氯沙坦-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中的作用及地位

氯沙坦-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中的作用及地位
北京大学人民医院作者：王鲁雁孙宁玲
2011-6-26 9:56:53
关键字：2011科素亚 ARB 高血压
1986年首个血管紧张素受体拮抗剂(ARB)氯沙坦问世，1994年作为降压药物进人临床，在短短的十余年间该类药物已成为临床广为应用的一线降压药物，且相关研究鳞次栉比、日益深入，不仅加深了我们对于ARB的认识，同时为高血压的治疗开拓了新的领域。

一、ARB与其他降压药具有相似的降压疗效且耐受性良好
临床上常用的5大类降压药物单药降低收缩压疗效相似，且呈剂量依赖性，随剂量增加，降压幅度升高。

Volpe教授牵头进行了一项多中心、双盲、前瞻、随机化平行研究。

该研究入选了800多例单纯收缩期高血压患者，以收缩压达标为基准，血压控制不佳者增加用药剂量或种类，研究对象被随机分为氯沙坦组和氮氯地平组，以氯沙坦为基础的治疗组初始为氯沙坦50 mg，后加用氢氯噻嗪12．5 mg，必要时，可再增至氯沙坦100 mg十氢氯噻嗪25 m g；以氨氯地平为基础的治疗组初始为氨氯地平5 mg，如控制不佳，则增至氨氯地平10 mg，必要时则加氢氯噻嗪25 mg。

结果显示，第6周时氯沙坦50 mg与氨氯地平5 mg降低收缩压幅度相似，提示对于收缩期高血压患者，以氯沙坦为代表ARB类药物的降压疗效与已被公认为参照药物的氨氯地平相似。

上述研究结果得到了Law等人研究的支持，Law等人对354项随机、安慰剂对照抗高血压治疗临床研究进行了荟萃分析，接受治疗的患者共40000例，安慰剂治疗的患者16000例。

结果显示，五大类降压药物均可将治疗前的血压降低，且在应用1/2标准剂量、标准剂量和2倍标准剂量时，在每个剂量范围内，不同种类药物的降压效果相似，治疗前血压高者血压降低幅度更大。

目前如何改善患者应用降压药物的依从性是提高高血压控制率的关键问题之一，药物不良反应是影响治疗依从性的主要原因之一。

通常认为降压药物不良反应的产生与用药剂量有关。

Law等人的荟萃分析对五大类降压药物的不良反应产生的剂量一效应关系进行了分析，结果显示：噻嚷类利尿剂、钙拮抗(CCB)、β受体阻滞剂的副作用发生存在明显的剂量-效应关系，ACEI类药物的咳嗽发生与用药剂量有关，．ARB副作用与剂量无关，提示在需增加用药剂量时A。

RB类药物的耐受性最好，依从性高。

2005中国高血压治疗指南推荐ARB可作为高血压患者初始治疗药物，在ACEI发生咳嗽及不咳嗽时均可使用，并确立了．ARB在高血压伴有某些特殊疾病如糖尿病、肾脏损害等时的治疗地位。

近年ARB类药物的开发研究迅速，就目前已应用于临床的ARB类药物而言，其降压疗效是否存在差异?conlin等人对43项共11281例患者应用ARB治疗的随机对照临床研究进行了荟萃分析，结果表明纳入分析的包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦在内的ARB 类药物降压疗效相当，各组间收缩压和舒张压的降幅均无显著性差异，提示不同ARB之间降压疗效无明显差别。

二、在ARB基础上联合用药，提高血压控制率
高血压是一种异质性疾病，多种机制参与了高血压状态的产生及维持，不同类型的降压
药物通过不同的机制达到降压目的，因而在多种因素导致的血压升高中使用一种药物治疗通常难以良好控制血压。

大量随机临床研究已证实，单药治疗血压控制率低，超过2／3的高血压患者须用2种或2种以上降压药物控制血压。

适当联合使用降压药物不仅可协同降压达标，还可以减少或抵消药物不良反应。

因此，美国、欧洲、日本和我国等国家的高血压治疗指南均建议在适合人群中尽早应用2种或更多药物的低剂量联合应用，以达到理想控制血压的目的。

降压药物组合的原则应是不同类药物主要作用机制不同产生相加的降压效果，同时又最大程度地减少或抵消了药物不良反应和因降压机制而产生的机体代偿反应。

ARB与利尿剂联合应用不仅表现出更强效的降压作用，更短的起效时间，而且安全性好耐受性高。

意大利一项针对35万社区人群进行的分析显示，ARB加小量利尿剂的持续用药比例最高，放弃治疗或转药比例最低，提示ARB与利尿剂是非常好的联合方案。

LIFE研究中，多数患者在氯沙坦基础上长期持续使用氢氯噻嗪，取得了良好的降压疗效和安全性数据，说明氯沙坦与氢氯噻嗪是一种较佳的联合治疗方案。

高血压的控制带来的获益是一个长期的过程，因此药物服用是否方便将影响患者长期治疗的依从性。

一项回顾性分析显示，患者对固定复方制剂的依从性更好，与普通联合治疗相比，依从性可提高20％以上，提示固定复方制剂与单独处方不同药物相比，服用更方便。

因而2005年中国高血压防治指南也提到“近来多类新型降压药问世，新复方制剂涌现如海捷亚(氯沙坦50 mg／氢氯噻嗪12．5 mg)……既有不同作用机制药物对降压协同作用，同时也使剂量依赖性不良反应最小化。

”
在约50％患者需联合用药的高血压治疗中，固定复方制剂更为重要。

以最早出现的AR B固定复方制剂海捷亚为例，海捷亚是氯沙坦50 mg与氢氯噻嗪12．5 mg组成的固定复方制剂，该药具有其独特的优势。

1、强效并快速控制血压，有效提高血压控制率ARB和利尿剂的配伍极大地提高了药物的降压疗效，研究显示，1片海捷亚的疗效与2片CCB的疗效相似。

同时两药的联合使患者血压能在更短的时间内得以良好的控制，研究显示使用海捷亚第1周，即可使收缩压降低1 6 mm Hg，降压疗效前移，有助于提高患者的治疗依从性。

“氯沙坦／氢氯噻嗪联合治疗对亚洲高血压患者的疗效研究”是一项多国多中心、开放性临床斌验，研究目的是观察原发性高血压患者连续4周应用缬沙坦80 mg／d后，若血压不能达标，换用海捷业(氯沙坦50 mg /氢氯噻嗪12．5 mg)治疗4周的血压控制情况。

结果显示，患者从缬沙坦改服海捷亚后，坐位舒张压平均谷值(SiDBP)在缬沙坦降压的基础上又下降了8．3mm Hg，坐位收缩压平均谷值(SiSBP)进一步降低8．1mmHg(图1)。

缬沙坦单药治疗时血压控制率仅为26．8％，高达73．2％的患者未达标。

这部分缬沙坦治疗失败者改用海捷亚后，血压控制率(SiDBP≤90 mm Hg)达到了72％(图2)。

图1 应用缬沙坦80 mg／d后，着血压不能达标，换用海捷亚治疗4周的血压控制情况
图2 对缬沙坦单药治疗失败者，海捷亚血压控制率高达72％
2、安全性良好
海捷亚在氯沙坦基础上联合使用氢氯噻嗪，在降压疗效提高的同时不良反应无明显增加，与安慰剂相似。

在药物剂量倍增后，不良反应也未见明显的剂量依赖，提示海捷亚具有良好的安全性。

ARB类药物与噻嗪类利尿剂的联合是指南所推荐的药物组合之一。

首先氯沙坦与利尿剂在作用机制上具有互补性。

利尿剂在降低血压同时可激活肾素血管紧张素系统，对心血管预后产生不良影响。

利尿剂与氯沙坦联合可减少利尿剂导致的肾素血管紧张素系统的激活。

其次，氯沙坦具有独特的降尿酸作用，能够平衡小剂量利尿剂对血尿酸的影响，利尿剂可抑制尿酸排泄，引起血清尿酸升高，而海捷亚不仅不升高血清尿酸浓度，还具有降低尿酸的作用。

另外，利尿剂可造成低血钾，在加用氯沙坦后明显减少了血钾的丢失。

三、ARB改善心脏的病理结构及电重构，降低心血管危险
高血压是导致左室病变的重要原因，高血压患者心力衰竭发生的危险比血压正常者高6倍。

流行病学调查显示，高血压患者合并心肌肥厚的比例为18．1％，出现左房扩大的比例为51．8％。

左室病变将导致房性心律失常如心房纤颤发生率的增高，研究显示在高血压患者中左房扩大者房颤的发生率较左房正常者高1倍，且房颤的发生与左房的大小直接相关。

房颤将造成有效心房收缩的丧失，引起血流动力学损害和血栓栓塞事件，增加患者的致残率
和死亡率。

其中以脑栓塞危害最大，是房颤患者致死、致残的主要原因。

研究显示，约15％的脑卒中发生与房颤有关，ALLHAT研究结果显示，高血压伴房颤者中风危险和总死亡率均显著高于无房颤患者。

近期的一项研究针对合并房颤的高血压患者进行了观察，房颤患者在常规使用胺碘酮的基础上随机分为2组，分别使用氯沙坦和氨氯地平治疗。

在血压控制相当的前提下，1年后氯沙坦组房颤复发率为12％，氨氯地平组为35％；氯沙坦组房颤再发时间平均为140天，氨氯地平组为82天，提示ARB类药物氯沙坦在房颤预防方面优于钙通道阻滞剂。

同时研究显示，随着氯沙坦剂量的增加。

房颤复发率逐渐下降，氨氯地平组则无此现象，提示氯沙坦减少房颤复发的作用具有剂量一效应关系。

Nakashima等人的研究显示：血管紧张索Ⅱ(Ang Ⅱ)可能参与并促进心房电重构，AngⅡ可增加快速心房起搏诱导的心房有效不应期(AERP)的缩短，该作用可被ARB类药物减轻，因而ARB可能是通过阻断AngⅡ在体内的某些生物学效应达到干预心房肌电重构的目的，之后的动物研究发现，在连续右房起搏前诱发房颤前，分别应用ARB和安慰剂观察6周，结果显示ARB组心肌问质纤维化积分显著较安慰剂组低，提示ARB类药物房颤所致的心肌间质纤维化具有干预作用。

LIFE研究对9193例合并左室肥厚的高血压患者分别给予氯沙坦或阿替洛尔为主的治疗，在平均随诊4．8年后，发现氯沙坦可显著降低综合终点的心血管死亡、中风和心肌梗塞的发生，其中对脑卒中发生的降低更加明显，结果显示氯沙坦组致死和非致死性脑卒中发生危险较阿替洛尔组显著降低达25％，且差异在各个亚组患者中均存在，其中糖尿病亚组下降22％、无血管病亚组34％、单纯收缩期高血压亚组40％、基线伴有房颤患者下降45％。

由于在LIFE研究中75％患者使用氯沙坦联合小剂量氨氯噻嗪，因此海捷亚于2004年获得了预防脑卒中的适应证。

目前科素亚／海捷亚是唯一获得FAD批准具有预防高血压伴左心室肥厚患者脑卒中发生的适应证的降压药物，成为脑卒中高危患者降压药物的理想选择。

综上所述，ARB类降压药物及其与小剂量噻嗪类利尿剂联合使用的固定复方制剂以其确实的降压疗效、较少的不良反应、良好的依从性在高血压的控制中发挥着越来越大的作用，并以此为基础降低高血压患者心脑血管病和死亡风险。

其中氯沙坦和氯沙坦／氢氯噻嗪在合并左室病变的高血压患者中具有较强的脑卒中预防作用，同时对于心房纤颤具有良好的预防复发的作用，为上述患者提供了更为合理的用药选择。