MM的诊断与疗效最新进展
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23% 30% 18个月
P
77% 61% 27.6 个月
0.02
0.05
Zamagni E, et al. Blood. 2011 Dec 1;118(23):5989-95.
MM各种检查方法的比较
检查
骨髓穿刺涂片 骨髓活检 SPE/UPE IFE sFLC 骨髓免疫组化 骨髓FCM MRI, PET 简便 反映侵犯程度 简便 敏感性: 0.12–0.25g/L 敏感性：10mg/L 识别克隆性浆细胞/形态学 识别克隆性浆细胞 检测全身状况及不分泌肿瘤
MM细胞免疫表型及 轻链限制性表达
• 正常浆细胞：CD138+, CD38++, CD79a+,CD27+,CIg+, SIg-, CD19(>75%+), CD45+ ,CD56–, CD20–, CD28–, CD33–, CD117–,胞浆/正常
• MM细胞: CD138+,CD38++, CD79a+, CD27(40-50%+), CIg+, SIg-, CD56(75%++), CD117(30%+), CD20(30%+), CD10-/+, CD19–, 胞浆/异常 • 联合CD38/CD56/CD19/CD45能鉴别出90％以上MM的瘤细胞和 正常浆细胞
MGUS[1,2] < 30g/L
SMM[1] ≥ 30g/L
和/或
症状性MM 血和/或尿阳性[2] ≥ 10[2] ≥ 1 CRAB* [3]
< 10 无
≥ 10 无
IMWG. Br J Haematol. 2003;121:749-757. Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569. Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:379-398.
Байду номын сангаас
免疫固定电泳（IFE）: IgG K M蛋白
SPE UPE
Alb α1 α2 β γ
IFE
SPE G
A
M
K
L
L
K
Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004
IgA型MM患者κ 及λ 型
λ 型IgA单克隆免疫球蛋白病
血清游离轻链检测（sFLC）
暴露表位 隐藏表位 重链 Kappa
暴露表位
检测表位
Lambda 轻链
Leukemia. 2009 Feb;23(2):215-24. Clin Chem. 2002 Sep;48(9):1437-44.
浆细胞病患者血、尿FLC浓度和 病程的关系
50,000 血清 FLC 5,000 尿 FLC 50,000
－IgG >3.5 g/dL（血清） －IgA >2 g/dL （血清） －轻链 (本周氏蛋白) ≥1 g/24 小时
次要标准 骨髓浆细胞增多 10–29% M蛋白存在，但未达到主要标准中的规定 溶骨性病变 血清中正常免疫球蛋白减少(低丙种球蛋白血症)
－IgM <50 mg/dL －IgA <100 mg/dL －IgG <600 mg/dL
多发性骨髓瘤的诊断步骤 3
多发性骨髓瘤的分期
血液生化检查
• • • • • • 血清钙水平 血清白蛋白、血尿M蛋白定量 血清肌酐、血尿素氮（BUN）——肾功能 乳酸脱氢酶（LDH）——肿瘤负荷 C反应蛋白（CRP）——与IL-6相关 β2微球蛋白（β2M）——细胞表面HLA-1分子
要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合： 1个主要标准+1个次要标准，或3个次要标准
Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50.
骨髓瘤的诊断标准(IMWG)
标 准 M 蛋白 BM克隆性浆细胞, % 终末器官损害
*C: 钙水平升高(> 11.5 mg/L 或 ULN) R: 肾功能不全(血清肌酐 > 2 mg/dL) A: 贫血女(Hb < 10 g/dL 或 2 g < 正常) B: 骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症)
血常规 生化检查：血清肌肝和血钙 骨骼检查
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
多发性骨髓瘤的诊断步骤 2
特殊检查
• 腹壁脂肪或直肠粘膜活检
• 孤立性溶骨病灶活检
• 血粘度测定 • 免疫固定电泳（针对IgD或IgE） • 寡分泌型患者的MRI、PET检查
血清 FLC (mg/L)
500 2,000 250 100 10 0 6 12 18
正常范围： 血清
尿
1,000
10
24
30
月
Donna E. Reece, 21st May 2008.A Clinical Perspective of Serum Free Light Chain Analysis
TT3：三组sFLC 基线
100 100
TT3：三组sFLC 基线
无事件生存率（%）
80 60 40 20 0 0 1
总生存率（%）
80 60 40 20 0
1/2 vs 3，P＜0.001 1 vs 2，P=0.08
四分位（mg/L） 1(0.6-107) 2(108-746) 3(762-71210) N 预估24个月生存率 99 85% 102 94% 100 73% 2 3
尿 FLC (mg/L)
5,000
免疫学方法检测轻链的 敏感性
10000 1000
轻链浓度 （mg/L）
100
SPE
Total к&ג CZE IFE
10
血清中的正常范围
UPE
1
FLC
0.1
Adapted from Bradwell et al. Serum Free Light Chain Analysis. 3rd ed. 2005. The Binding Site, Ltd.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
血清和尿蛋白电泳
血清蛋白电泳（SPE）及尿蛋白电泳（UPE）是MM的标准检测方法。
80%的MM患者可发现M蛋白。
M spike
Mayo Clin Proc. 2001 May;76(5):476-87. 陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.5,115
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
骨髓活检
活检
• • • 对非分泌型诊断意义较大 骨损害部位活检(浆细胞瘤) 免疫组化：CD56、CD38、CD138、胞浆/
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
多发性骨髓瘤的诊断
多发性骨髓瘤的诊断步骤 1
蛋白水平
单克隆免疫球蛋白的鉴定 血清蛋白电泳 血清和尿免疫固定电泳 24小时尿轻链定量 血清游离轻链定量及比例 骨髓穿刺和活检 组织活检 免疫表型、证实克隆性浆细胞 IgH/L基因重排
浆细胞 单克隆属性
细胞及基因 水平
骨髓瘤相关 器官损害
骨髓瘤相关器官损害评估
10000 100000
血清 Kappa FLC (mg/L)
Katzmann, Clin Chem 2002; 48: 1437 – 1444 Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-491
LCMM中的sFLCs
100000
血清 Lambda (mg/L)
10000 1000 100 10 1 IFE敏感度 SPE 敏感度
研判蛋白电泳结果时 需注意的问题
• M蛋白浓度太高时可能不准确
• 不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开
• 非分泌、寡克隆、 IgD或IgE型MM • 轻链型: 24h尿轻链总量意义更大 • 其他浆细胞病：AL淀粉样变性、LCDD
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
优点
疼痛
局限
瘤细胞不均一性
敏感性: 0.2-0.6 g/L 非定量 费用较IFE贵 实验室要求高 实验室要求高 价格贵
Harousseau, J.L. et al. Blood 2009;114:3139-3146
多发性骨髓瘤诊断的SWOG （西南肿瘤工作组）标准
主要标准 组织学活检证实浆细胞瘤 骨髓浆细胞增多 ≥30% 过量M蛋白存在
κ 型IgA单克隆免疫球蛋白病 出现多条带是由于IgA的二聚体和三聚体
陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.彩图5:6
IgM型MM患者κ 及λ 型
κ型IgM单克隆免疫球蛋白病
λ型IgM单克隆免疫球蛋白病 双条带可能是19S五聚体和7S单体
陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.彩图5:6
PET/CT与预后
•
18
F-FDG PET/CT：
– 探测活动性骨骼病灶和/或骨髓受累具有较高的敏感性与特异性 – 新诊断的MM患者在接受ASCT治疗后 (n=192)
• 结果
PET（-） （65%）
4年PFS 4年 OS 47% 79%
PET（+） （35%）
32% 66%
P
0.02 0.02
– ASCT后PET-CR (PET/CT 阴性)患者的PFS与OS更长 – 95%的PET-CT（-）者获得VGPR以上疗效(P= 0.003)
骨髓穿刺及活检
骨髓穿刺
• • • • • 需要多部位穿刺 骨髓浆细胞比例与M蛋白不成比例 浆细胞形态及数量 流式细胞术：异常免疫表型，轻链限制性表达，MRD IgH/L重排
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
1/2 vs 3，P＜0.001 1 vs 2，P=0.14
四分位（mg/L） 1(0.6-107) 2(108-746) 3(762-71210) 0 1 N 预估24个月生存率 99 85% 102 94% 100 73% 2 3
年
年
van Rhee F, et al. Blood 2007;110:827-832.
血清游离轻链正常值范围
100000 10000
血清 Lambda FLC (mg/L)
正常人群 单纯肾功能损害者
正常血清 游离λ 游离κ
95％可信区间 3.30～19.40(mg/L) 5.71～26.30(mg/L)
1000 100 10 1 0.1 0.1 1 10 100 1000
κ/λ
0.26～1.65
伴过多游离轻链的 MM: 早期预测疗效
化疗 血清 Lambda FLC (mg/L)
200
160 120 50 80 40 0 0 40 80 120 160 200 240 40 30 320
Lambda FLC IgG
70 60
Lambda NR
280
时间(天)
IgG (g/L)
低rFLC患者5年生存率更高
Zamagni E, et al. Blood. 2011 Dec 1;118(23):5989-95.
PET/CT与预后
传统CR与PET-CT CR的关系
PET（-）
传统CR患者 传统CR患者 PFS@4年 疾病复发/进展的平均时间
PET CR是独立的预后因素 PET/CT比传统CR更严格
PET(+)
100
80
总生存率（%）
60
P=0.0001
40 20 0 0 1
rFLC
低 高
2
N
46 47
3
5年生存率（%）
82±9 30±11
4 5 6 7 8 9
年
Kyrtsonis MC, et al. Br J Haematol 2007;137:240–243.
TT3：sFLC超过750mg/L 患者预后最差
正常范围 Kappa LCMM Lambda LCMM 肾功能不全
0.1
0.1
1
10
100
1000
10000 100000
血清 Kappa(mg/L)
Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-491
浆细胞疾病sFLC比值异常的 发生率
疾病 有症状的多发性骨髓瘤 不分泌型多发性骨髓瘤 轻链型多发性骨髓瘤 冒烟型多发性骨髓瘤 MGUS 淀粉样变性 病人数 456 28 224 273 148 262 异常sFLC比值的 发生率% 96 68 100 90 33 98
P
77% 61% 27.6 个月
0.02
0.05
Zamagni E, et al. Blood. 2011 Dec 1;118(23):5989-95.
MM各种检查方法的比较
检查
骨髓穿刺涂片 骨髓活检 SPE/UPE IFE sFLC 骨髓免疫组化 骨髓FCM MRI, PET 简便 反映侵犯程度 简便 敏感性: 0.12–0.25g/L 敏感性：10mg/L 识别克隆性浆细胞/形态学 识别克隆性浆细胞 检测全身状况及不分泌肿瘤
MM细胞免疫表型及 轻链限制性表达
• 正常浆细胞：CD138+, CD38++, CD79a+,CD27+,CIg+, SIg-, CD19(>75%+), CD45+ ,CD56–, CD20–, CD28–, CD33–, CD117–,胞浆/正常
• MM细胞: CD138+,CD38++, CD79a+, CD27(40-50%+), CIg+, SIg-, CD56(75%++), CD117(30%+), CD20(30%+), CD10-/+, CD19–, 胞浆/异常 • 联合CD38/CD56/CD19/CD45能鉴别出90％以上MM的瘤细胞和 正常浆细胞
MGUS[1,2] < 30g/L
SMM[1] ≥ 30g/L
和/或
症状性MM 血和/或尿阳性[2] ≥ 10[2] ≥ 1 CRAB* [3]
< 10 无
≥ 10 无
IMWG. Br J Haematol. 2003;121:749-757. Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346:564-569. Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:379-398.
Байду номын сангаас
免疫固定电泳（IFE）: IgG K M蛋白
SPE UPE
Alb α1 α2 β γ
IFE
SPE G
A
M
K
L
L
K
Kyle RA and Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine, 22nd Edition, 2004
IgA型MM患者κ 及λ 型
λ 型IgA单克隆免疫球蛋白病
血清游离轻链检测（sFLC）
暴露表位 隐藏表位 重链 Kappa
暴露表位
检测表位
Lambda 轻链
Leukemia. 2009 Feb;23(2):215-24. Clin Chem. 2002 Sep;48(9):1437-44.
浆细胞病患者血、尿FLC浓度和 病程的关系
50,000 血清 FLC 5,000 尿 FLC 50,000
－IgG >3.5 g/dL（血清） －IgA >2 g/dL （血清） －轻链 (本周氏蛋白) ≥1 g/24 小时
次要标准 骨髓浆细胞增多 10–29% M蛋白存在，但未达到主要标准中的规定 溶骨性病变 血清中正常免疫球蛋白减少(低丙种球蛋白血症)
－IgM <50 mg/dL －IgA <100 mg/dL －IgG <600 mg/dL
多发性骨髓瘤的诊断步骤 3
多发性骨髓瘤的分期
血液生化检查
• • • • • • 血清钙水平 血清白蛋白、血尿M蛋白定量 血清肌酐、血尿素氮（BUN）——肾功能 乳酸脱氢酶（LDH）——肿瘤负荷 C反应蛋白（CRP）——与IL-6相关 β2微球蛋白（β2M）——细胞表面HLA-1分子
要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合： 1个主要标准+1个次要标准，或3个次要标准
Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50.
骨髓瘤的诊断标准(IMWG)
标 准 M 蛋白 BM克隆性浆细胞, % 终末器官损害
*C: 钙水平升高(> 11.5 mg/L 或 ULN) R: 肾功能不全(血清肌酐 > 2 mg/dL) A: 贫血女(Hb < 10 g/dL 或 2 g < 正常) B: 骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症)
血常规 生化检查：血清肌肝和血钙 骨骼检查
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
多发性骨髓瘤的诊断步骤 2
特殊检查
• 腹壁脂肪或直肠粘膜活检
• 孤立性溶骨病灶活检
• 血粘度测定 • 免疫固定电泳（针对IgD或IgE） • 寡分泌型患者的MRI、PET检查
血清 FLC (mg/L)
500 2,000 250 100 10 0 6 12 18
正常范围： 血清
尿
1,000
10
24
30
月
Donna E. Reece, 21st May 2008.A Clinical Perspective of Serum Free Light Chain Analysis
TT3：三组sFLC 基线
100 100
TT3：三组sFLC 基线
无事件生存率（%）
80 60 40 20 0 0 1
总生存率（%）
80 60 40 20 0
1/2 vs 3，P＜0.001 1 vs 2，P=0.08
四分位（mg/L） 1(0.6-107) 2(108-746) 3(762-71210) N 预估24个月生存率 99 85% 102 94% 100 73% 2 3
尿 FLC (mg/L)
5,000
免疫学方法检测轻链的 敏感性
10000 1000
轻链浓度 （mg/L）
100
SPE
Total к&ג CZE IFE
10
血清中的正常范围
UPE
1
FLC
0.1
Adapted from Bradwell et al. Serum Free Light Chain Analysis. 3rd ed. 2005. The Binding Site, Ltd.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
血清和尿蛋白电泳
血清蛋白电泳（SPE）及尿蛋白电泳（UPE）是MM的标准检测方法。
80%的MM患者可发现M蛋白。
M spike
Mayo Clin Proc. 2001 May;76(5):476-87. 陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.5,115
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
骨髓活检
活检
• • • 对非分泌型诊断意义较大 骨损害部位活检(浆细胞瘤) 免疫组化：CD56、CD38、CD138、胞浆/
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
多发性骨髓瘤的诊断
多发性骨髓瘤的诊断步骤 1
蛋白水平
单克隆免疫球蛋白的鉴定 血清蛋白电泳 血清和尿免疫固定电泳 24小时尿轻链定量 血清游离轻链定量及比例 骨髓穿刺和活检 组织活检 免疫表型、证实克隆性浆细胞 IgH/L基因重排
浆细胞 单克隆属性
细胞及基因 水平
骨髓瘤相关 器官损害
骨髓瘤相关器官损害评估
10000 100000
血清 Kappa FLC (mg/L)
Katzmann, Clin Chem 2002; 48: 1437 – 1444 Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-491
LCMM中的sFLCs
100000
血清 Lambda (mg/L)
10000 1000 100 10 1 IFE敏感度 SPE 敏感度
研判蛋白电泳结果时 需注意的问题
• M蛋白浓度太高时可能不准确
• 不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开
• 非分泌、寡克隆、 IgD或IgE型MM • 轻链型: 24h尿轻链总量意义更大 • 其他浆细胞病：AL淀粉样变性、LCDD
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
优点
疼痛
局限
瘤细胞不均一性
敏感性: 0.2-0.6 g/L 非定量 费用较IFE贵 实验室要求高 实验室要求高 价格贵
Harousseau, J.L. et al. Blood 2009;114:3139-3146
多发性骨髓瘤诊断的SWOG （西南肿瘤工作组）标准
主要标准 组织学活检证实浆细胞瘤 骨髓浆细胞增多 ≥30% 过量M蛋白存在
κ 型IgA单克隆免疫球蛋白病 出现多条带是由于IgA的二聚体和三聚体
陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.彩图5:6
IgM型MM患者κ 及λ 型
κ型IgM单克隆免疫球蛋白病
λ型IgM单克隆免疫球蛋白病 双条带可能是19S五聚体和7S单体
陈世伦,武永吉.多发性骨髓瘤.第2版人民卫生出版社,2010.彩图5:6
PET/CT与预后
•
18
F-FDG PET/CT：
– 探测活动性骨骼病灶和/或骨髓受累具有较高的敏感性与特异性 – 新诊断的MM患者在接受ASCT治疗后 (n=192)
• 结果
PET（-） （65%）
4年PFS 4年 OS 47% 79%
PET（+） （35%）
32% 66%
P
0.02 0.02
– ASCT后PET-CR (PET/CT 阴性)患者的PFS与OS更长 – 95%的PET-CT（-）者获得VGPR以上疗效(P= 0.003)
骨髓穿刺及活检
骨髓穿刺
• • • • • 需要多部位穿刺 骨髓浆细胞比例与M蛋白不成比例 浆细胞形态及数量 流式细胞术：异常免疫表型，轻链限制性表达，MRD IgH/L重排
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2014.
1/2 vs 3，P＜0.001 1 vs 2，P=0.14
四分位（mg/L） 1(0.6-107) 2(108-746) 3(762-71210) 0 1 N 预估24个月生存率 99 85% 102 94% 100 73% 2 3
年
年
van Rhee F, et al. Blood 2007;110:827-832.
血清游离轻链正常值范围
100000 10000
血清 Lambda FLC (mg/L)
正常人群 单纯肾功能损害者
正常血清 游离λ 游离κ
95％可信区间 3.30～19.40(mg/L) 5.71～26.30(mg/L)
1000 100 10 1 0.1 0.1 1 10 100 1000
κ/λ
0.26～1.65
伴过多游离轻链的 MM: 早期预测疗效
化疗 血清 Lambda FLC (mg/L)
200
160 120 50 80 40 0 0 40 80 120 160 200 240 40 30 320
Lambda FLC IgG
70 60
Lambda NR
280
时间(天)
IgG (g/L)
低rFLC患者5年生存率更高
Zamagni E, et al. Blood. 2011 Dec 1;118(23):5989-95.
PET/CT与预后
传统CR与PET-CT CR的关系
PET（-）
传统CR患者 传统CR患者 PFS@4年 疾病复发/进展的平均时间
PET CR是独立的预后因素 PET/CT比传统CR更严格
PET(+)
100
80
总生存率（%）
60
P=0.0001
40 20 0 0 1
rFLC
低 高
2
N
46 47
3
5年生存率（%）
82±9 30±11
4 5 6 7 8 9
年
Kyrtsonis MC, et al. Br J Haematol 2007;137:240–243.
TT3：sFLC超过750mg/L 患者预后最差
正常范围 Kappa LCMM Lambda LCMM 肾功能不全
0.1
0.1
1
10
100
1000
10000 100000
血清 Kappa(mg/L)
Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-491
浆细胞疾病sFLC比值异常的 发生率
疾病 有症状的多发性骨髓瘤 不分泌型多发性骨髓瘤 轻链型多发性骨髓瘤 冒烟型多发性骨髓瘤 MGUS 淀粉样变性 病人数 456 28 224 273 148 262 异常sFLC比值的 发生率% 96 68 100 90 33 98