医学免疫学概论 细胞因子

Interleukin，IL
最初是指白细胞产生，又在白细胞之间发挥 调节作用的细胞因子，因此而命名。
后来研究发现：其他细胞也可产生白细胞介 素，如基质细胞和内皮细胞，而且白细胞介 素也作用于其他的靶细胞，如内皮细胞、成 纤维细胞、神经细胞等。
目前已发现数目。Table 6-1 P104
IL-1包含11个CK
与IL-1有关的疾病
IL-2
1.发现与命名
1976年Morgan等，发现小鼠脾细胞培养上清 中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由 于这种因子能促进和维持T细胞长期培养， 称为T细胞生长因子（t cell growth factor,TCGF）； 1979年统一命名为白细胞介素2
（interleukin 2,IL-2)。
CXC: 如IL-8趋化中性粒细胞
CC: 如单核细胞趋化蛋白，趋化单核细胞
C: 如淋巴细胞趋化蛋白，趋化淋巴细胞
CXXXC:如Fractalkine,趋化单核细胞和T淋巴 细胞
Growth factor，GF
是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。根据 其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为：
1、巨噬细胞-粒细胞集落刺激因子GM-CSF 2、巨噬细胞集落刺激因子M-CSF 3、粒细胞集落刺激因子G-CSF
另外，红细胞生成素EPO，干细胞生长因子 SCF （stem cell factor）和血小板生成素也视 为CSF家族成员。
Chemokine
是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族。 主要功能是招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋 巴细胞等进入感染发生的部位。 该家族成员依据其分 子氨基端半胱氨酸的数目及其间隔，可分为不同的亚 家族：
1、转化生长因子ß(transforming growth factor-ß; TGF- ß) ； 2、神经生长因子(nerve growth factor, NGF) ; 3、表皮生长因子(epithelial growth factor, EGF); 4、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF); 5、血小板生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF） 6、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth
美国Immunex应用抗IL-2Rα链McAb，预防 骨髓移植后GVHR进入Ⅱ期临床试验。
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Interferon，IFN
是最早发现的细胞因子， 由微生物或其他干 扰素诱生剂刺激细胞产生，能干扰病毒感染 和复制。
分类：分为I、II型。I型为IFNа、ß，主要由 白细胞、成纤维细胞和病毒感染的细胞产生。 II型为IFNγ，主要由活化的T细胞、NK细胞 产生。具有抗病毒、抑制细胞增殖、激活巨 噬细胞、抗肿瘤等生物学作用。
IL-2
IL-2Rα
IL-2Rγ
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3.与IL-2产生和表达异常有关的疾病
SLE(系统红斑狼疮) RA（类风湿关节炎） 何杰金病 Ⅰ型糖尿病 AIDS 活动性内脏利什曼病 尖锐湿疣 成年人T细胞白血病
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IL-2
IL-2Rα
成年人T细胞白血病发生机制
激活IL-2启动子及IL-2Rα亚单位，刺激T细胞自主分 泌生长，甚至启动T细胞永生化的形成，IL-2和IL2Ra可导致T细胞的活化和增殖，获得自律性生长
factor, VEGF)
三、细胞因子的生物学活性
（一）抗细菌作用 (二) 抗病毒免疫 (三) 调节特异性免疫应答 （四）刺激造血 （五）促进血管的形成
（一）抗细菌作用
由单核-巨噬细胞和NK细胞执行细菌 感染
因子
激活功能
IL-1 血管内皮细胞，免疫细胞
增加血管透性，促免疫分子进入感染部 TNFα 位，IgG,补体等
CK的共同特性
1）分泌到细胞外的小分子蛋白质；2） 受抗原或丝裂原等刺激后合成释放；3） 半衰期和发挥作用时间短；4）多细胞 间发生短距离作用；5）很低水平就能 表现出生物活性 (pmol/L)；6）通过结 合受体发挥作用。
CK的分泌
自分泌 autocrine
作用于分泌细胞 自身； IL-2刺激 T 细胞的生长
如：rIL-2明显延长结核杆菌H37RV株感染小鼠和豚鼠的 半数死亡时间，降低死亡率，减少感染动物脾、肺组织内的 结核杆菌数。
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（3）免疫佐剂作用（adjuvanticity): IL-2作为佐剂与免疫原性弱的亚单位疫苗联合
应用，可提高机体保护性免疫应答水平。 最近发现IL-2具有降低血压作用，IL-2治疗
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2 .IL-2：
与受体的亲和力不同，效应也不同； 三种亲和力IL-2R的组成
组成
亲和力（Kd) 细胞分布举例
α链（p55,CD25) 低，10-8M
抗原刺激T细胞
β链 （p70,CD122)+γ 中，10-9M 链
静止T，NK细胞
α链+β链+γ链
高，10-11M
PHA刺激母细胞
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IL-2Rβ
IL-6 IL-8 IL-12
促抗体产生 趋化中性／T细胞 激活NK,TH1分化
(二) 抗病毒免疫
由IFN行使：Ⅰ和Ⅱ型 (1)IFN-α/β、IL-15、 IL-12 (2)干扰病毒复制 (3)增强NK和CTL的杀伤活性
１.抗病毒蛋白
２.促感染细胞表达MHCI类分子，增加向CTL提 呈抗原，增强其杀伤功能。 ３.增强NK细胞的杀伤。
高血压已进入Ⅰ期临床验证。 （4）IL-2-白喉毒素融合蛋白的应用：
治疗类风湿性关节炎，进入Ⅰ/Ⅱ期临床验证， 74%患者病情得到改善。
IL-2融合毒素主要作用于CD4阳性淋巴细胞，有 较好的选择性。
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(5)rIL-2体内大剂量使用毒性作用较大，可引起 毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）。IL-2半衰期短，有时还可 在体内诱导产生一定抗体。
根据细胞因子的来源： 1、淋巴因子（lymphokine)-淋巴细胞产生。 IL-2~6，9~14，IFN-γ，TNF-β 2、单核因子（monokine)-单核-吞噬细胞产生 IL-1，6，8，TNF-α 3、其他细胞产生的CK：EPO，SCF
根据主要生物学功能：
根据主要生物学功能：
1、白细胞介素 Interleukin，IL 2、干扰素 Interferon，IFN 3、肿瘤坏死因子 Tumor necrosis factor，TNF 4、集落刺激因子 Colony stimulating factor，CSF 5、趋化性因子 Chemokine 6、生长因子 Growth factor，GF
旁分泌 paracrine
作用于比邻细胞；如 DC产生的IL-12刺激T 的分化
血液循环
内分泌 endocrine
远距离作用， TNF， IL-1
CK的效应的复杂性
* 多效性 一种CK—多种靶细胞—多种生物学作用 * 重叠性不同CK—同一靶细胞—相同或相似效应 * 拮抗性一种CK —抑制—另一种CK的某种生物 学效应 * 协同性一种CK —增强—另一种CK的某种生物 学 * 网络性细胞因子间相互诱生,生物活性间相互影 响
名 称 产生细胞
TNF-α LTα CD40L FasL
单核巨噬细胞，T／NK细胞 T／B细胞 活化T,NK,B和肥大细胞 活化T细胞
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Colony stimulating factor，CSF
是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞 增殖、分化并在半固体培养基上形成细胞集 落的细胞因子。包括：
Tumor necrosis factor，TNF
由于其在体内外均可直接杀死肿瘤细胞而得名。 根据其来源和结构不同分为两种类型TNFа和 TNFß。前者主要由单核-巨噬细胞产生，抗原 刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也 分泌。TNFß主要由活化的T细胞产生，又称 淋巴毒素Lymphotoxin，LT。 近些年，CD40L， FasL，Trail
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4.IL-2的生物学作用
（2）诱导CTL、NK和LAK等多种杀伤细胞的分化 和效应功能，并诱导杀伤细胞产生IFN-γ、 TNF-α和增强CTL细胞穿孔素。（perforin)基 因的表达。
（3）直接作用于B细胞，促进其增殖、分化和 Ig分泌。
（4）活化巨噬细胞。
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5.IL-2的临床应用（了解内容）
IL-1与临床
（4）抗肿瘤作用：由于IL-1能协同IL-2、IFN-γ诱 导CTL和NK细胞的杀伤活性，促进杀伤细胞IL-2受 体的表达以及成纤维细胞分泌IL-6，因此具有抗肿瘤 作用。临床已试用IL-1治疗肿瘤。 （5）抗放射作用（radioprotective)：小鼠注射IL1 100ng在950R照射条件下，可提高白细胞水平， 延长存活时间，能预防放疗造成的骨髓抑制。 临床上已试用IL-1治疗骨髓移植。最近在动物实验中 发现IL-1能降低血糖水平，有可能成为治疗糖尿病的 新药。
前4个和新命名规则
IL-1
生物活性
IL-1
晶体结构
青绿： PDB：1ITA IL-1a
紫： PDB：1T4Q IL-1b
白： PDB：1IRA IL-1R
IL-1与临床
（1）发热： IL-1是一种内源性热原质（endogenous pyrogen), 引起发热与内毒素不同，IL-1对 热敏感，反复注射不产生耐受。 IL-1引起发热的机理之一，可能是IL-1促进 单核-巨噬细胞释放PGE2，刺激下丘脑体温 调节中枢，引起发热和感染性休克。 阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2的合成，可作 为解热剂。
多效性 IL-4
活化、
B
增殖、
分化
胸腺细胞
增殖
增殖 肥大细胞
重叠性
IL-2、 IL-4、 IL-5
协同性
IL-4 + IL-5
拮抗性
IL-4 IFN-g
B
B B细胞
B
均有刺激B细胞 增殖的功能
更有效地诱导 IgE类别转换
IFN-g 阻断IL-4 诱导类别转化 的作用，IL-4抑 制IFN-g
二、细胞因子的分类
(1) IL-2的 抗肿瘤作用：
A.在体外诱导PBMC或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL） 成为淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）。
B.LAK/IL-2对肾细胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋 巴瘤、结肠直肠癌有较明显疗效，对肝癌、卵 巢癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、肺癌等有不同程 度的疗效。
C.近年来已开始采用IL-2基因治疗对黑素瘤、肾 细胞癌及神经母细胞瘤等肿瘤等进行临床验证
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百度文库
4.IL-2的生物学作用
IL-2的作用具有沿种系谱向上有约束性，向 下无约束性的特点，如人的IL-2能促进小鼠T 细胞的增殖，而小鼠的IL-2不能维持人T细胞 的生长。IL-2体内的半衰期只有6.9分钟。
（1）Th、Tc细胞都是IL-2的反应细胞： 胸腺细胞和T细胞经抗原、有丝分裂原或同种 异体抗原刺激活化后，有在IL-2存在的条件 下进入S期，维持细胞的增殖。
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（2）治疗感染性疾病
IL-2对某些因细胞免疫功能低下而受病毒感染，需增强细 胞免疫功能的病人有一定疗效。
IL-2本身无直接抗病毒活性，它是通过增强CTL、NK活 性以及诱导IFN-γ产生而介导抗病毒感染的。
目前用IL-2治疗活动性肝炎已显示出好的苗头。对单纯疱 疹病毒感染、AIDS病（已进入Ⅱ期临床验证）、结节性麻 风、结核杆菌感染等也有一定疗效。
6 cytokine
一、概述 二、细胞因子的分类 三、细胞因子的生物活性 四、细胞因子的受体 五、与细胞因子及其受体相 关的生物制品
注：这里用CK代表Cytokine (细胞因子）
一、概 述
- CK的概念 - CK的共同特性 - CK的分泌 - CK效应的复杂性
概念
细胞因子（cytokine):是由多种 细胞分泌、具有介导和调节免 疫、炎症和造血过程的广泛的 小分子蛋白质。
IL-1与临床
（2）促进肝细胞合成急性期蛋白 （APP，acute phase protein)： 如C-反应蛋白、α酸性糖蛋白（α-acid glycoprotein，αAGP）以及某些补体的组分，有 利于机体抵抗病原微生物，是非特异性防御因素之一。 （3）对间质细胞和其它细胞的作用： 类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺激和活化后 可分泌IL-1，刺激滑膜/软骨/成纤维细胞分泌大量 PGE2、胶原酶和中性蛋白酶等； 导致关节中的胶原组织降解，骨质吸收，局部血管通 透性增加，直接参与关节的病理损伤。