病毒感染药物治疗的机理

病毒感染药物治疗的机理（一）

一、病毒感染药物治疗的机理

理想的抗病毒药物，应该既能作用于病毒增殖周期的某个或某几个环节，予以干扰或阻断，而又不影响宿主细胞的正常代谢。为达到这一目的，必须首先熟悉和掌握病毒粒子的结构及其分子生物学特性，包括病毒的复制、基因调控以及病毒在感染细胞内导致的细胞代谢改变等，以便针对其中的某一特定环节，干扰、抑制或杀灭病毒。但是必须指出，在已知的抗病毒制剂中，能够选择性地抑制病毒的药物并不太多，例如环己亚胺或嘌呤霉素，既能抑制病毒蛋白的合成，同时也抑制宿主细胞蛋白的合成，又如放线菌素D也只能无选择性地同时抑制病毒和宿主细胞RNA的生物合成。因此这类药物只能用于研究病毒复制，还不能实际应用于人畜病毒病的防治。病毒生物合成的某些环节不同于宿主细胞，例如病毒的mRNA结构与动物细胞的mRNA不同，又如某些病毒转录mRNA时需要一种依赖DNA的RNA聚合酶，这种酶是病毒特异的，细胞代谢过程中没有也不需要这种酶。了解病毒增殖的特性，为病毒感染的药物治疗研究提供了有力的依据。这些研究已在实践中取得进展，某些病毒治疗剂开始应用于临床。一些病毒基因能够整合进入

宿主细胞的DNA序列中，或者作为细胞基因组成的结构参与细胞代谢周期(反转录病毒)，甚至使正常细胞转化为肿瘤细胞(疱疹病毒，乳多空病毒等)。在整合过程中，某些病毒利用宿主细胞的酶系统，但也有一些病毒可自行编码和表达整合过程所需要的酶，对于后一类病毒，可用抗病毒制剂抑制病毒特异性的整合酶。许多病毒的mRNA是由病毒编码的RNA聚合酶催化合成的，病毒mRNA 合成后也往往需要病毒编码的末端修饰酶为其加上5'末端的帽结构。尽管这些病毒编码的酶类与某些细胞酶为同类物，但两者的蛋白组成成份却存在着差异。病毒合成mRNA的这些特性，为抗病毒治疗提供了有利的靶目标。非结构性的病毒蛋白，如某些激酶、核酸聚合酶，控制着病毒核酸的生物合成，某些特异的抗病毒制剂，如以适量的浓度使用，可选择性地抑制病毒核酸合成中所需要的酶，而不抑制宿主细胞的相似酶。目前应用的许多选择性抗病毒制剂，直接针对病毒的特异性酶，如胸苷激酶(TK)或DNA合成酶等，已经有效地应用于疱疹病毒等感染的治疗。以下按不同的作用环节介绍几种抗病毒化学制剂：

[BT4] 1．吸附、侵入及脱壳

如前述(见本书第四章)，在病毒感染的初始阶段，吸附、穿入和脱衣壳对于各种病毒侵入细胞都是必要的。病毒接触和侵入细胞时，需要病毒特异的结构与细胞膜上的受体结合，这一环节可作为抗病毒化学药物的靶目标：抑制病毒与细胞膜上的受体结合，达到抗病毒的目的。有囊膜病毒接触到细胞表面的特异受体时，首先凭借病毒囊膜与细胞膜的融合作用进入细胞，再在细胞内脱衣壳，释放病毒核酸。虽然病毒脱衣壳是由细胞酶介导的，但仍受到病毒特异蛋白的影响，所以也可以选用化学制剂，在脱衣壳的环节上抑

制病毒的增殖。当病毒粒子侵入(被吞饮入)宿主细胞时，细胞受到刺激，随即动员相应的结构，借以分解侵入的病毒粒子，客观上却常帮助病毒粒子脱壳。因此，破坏病毒的结合部位或细胞的受体以及抑制病毒粒子的脱壳，都有可能阻止病毒感染的发生。对于某些病毒感染来说，即使动物已经发病，抗病毒物质进入感染组织，也将有利于阻止病毒粒子扩散到其他细胞或组织，从而限制病毒感染的发展，使病变局限化。[ZZ(]脱氧葡萄糖[ZZ)]是葡萄糖的异构体类似物。因直接掺入病毒的糖蛋白和糖脂，抑制病毒这两种成分的正常合成和功能，使其不能形成囊膜，并抑制病毒的血凝、血细胞吸附和细胞融合作用。因此，脱氧葡萄糖只对有囊膜的病毒呈现抑制作用。[ZZ(]海藻硫酸多糖[ZZ)](marine

polysaccharide sulfate)是由海洋植物中提取的硫酸化多糖，对疱疹病毒和水泡性口炎病毒等有囊膜病毒具有一定的抑制作用，主要是干扰病毒对宿主靶细胞的吸附。最近发现其对艾滋病毒(HIV l)还有抑制抗原表达和反转录酶活性等作用。[ZZ(]金刚烷胺[ZZ)](adamantanamine,amantadine)是三环立体对称的胺基化合物。尽管已经确定金刚烷胺及其衍生物，如金刚乙胺(rimantadine)，具有抑制病毒脱壳的作用，但其确切的机理还不清楚，推测可能是作用于病毒受体，对病毒与受体的结合起阻断、灭活或负调节作用。金刚烷胺及其衍生物首先用于甲型流感病毒的治疗，但对不同的病毒株可能具有不同的作用机理。一般认为这类药物主要作用于流感病毒的感染早期，即吸附之后的穿入，但在研究金刚烷胺盐酸盐于鸡胚成纤维细胞中抑制鸡瘟病毒复制的作用方式时，发现金刚烷胺并不抑制病毒的吸附和侵入，而是抑制病毒的脱衣壳。最近发现金刚烷胺的抑制作用还发生于病毒蛋白的装配期。金刚烷胺还能抑制RNA肿瘤病毒的生长，例如抑制劳斯肉瘤病毒在鸡胚成纤维细胞中形成细胞病变。金刚烷胺的衍生物——氨基乙基金刚烷胺能使感染流感病毒的小鼠的死亡率从80%降低到10%。在小鼠滴鼻感染流感病毒前半小时给以金刚烷胺或其衍生物，具有显著的保护作用，口服效果也好。这就为紧急预防人畜的流感提供了可能性。近来发现金刚烷胺还有提高机体抗体水平的作用。但是必须指出，病毒对金刚烷胺的耐药现象已有多次报道，实验室内也能较快培育出这类耐药株。例如给滴鼻感染A2株流感病毒的小鼠内服金刚烷胺，多次反复并传代以后，金刚烷胺抑制传代病毒所需的浓度常是其抑制对照未用药病毒的100倍以上。[KH4][JZ][HT5”SS] 图

9-1〓金刚烷胺(左)和金刚乙胺(右)[HT5SS] 金刚烷胺类药物的效能具有高度的浓度依赖性。体外

实验或体内应用较低的有效剂量时，能够特异性地抑制甲型流感病毒的复制。如果使用临床上不能采用的高剂量，则金刚烷胺能够非特异性地抑制其它病毒，如乙型流感病毒、风疹病毒和副粘病毒等。依据药物浓度不同而呈现的不同作用，是通过不同的抑制机制来实现的。高剂量时，金刚烷胺提高细胞浆内的pH值，抑制病毒的融合和脱衣壳。流感病毒感染细胞时，病毒血凝素(HA)通过构型改变介导病毒与细胞的融合，HA氨基末端的疏水区必须在pH5～6的酸性环境下才具有活性。因此改变细胞浆的pH值，就有抑制病毒的