美沙酮维持治疗临床常见问题及其处理

死亡率/美沙酮/合并用药关系
低剂量美沙酮时合并用药情况多， 死亡率高
足剂量美沙酮时合并用药情况少， 死亡率低
加量增加
J Clin Pathol. 2000 April; 53(4): 277–281. doi: 10.1136/jcp.53.4.277.
加用海洛因和其它药物缓解戒断症状
意外中毒死亡的常见原因
美 沙 酮 维 持 治 疗
临床常见问题及其处理
张 锐 敏
acumenzrm@
云南省药物依赖防治研究所 国家级美沙酮维持治疗培训中心
2010.5.5 宁夏 银川
我国目前美沙酮维持治疗情况



已开诊686个,今年计划累计开诊达700个 开诊时间最长6年，最短数月 参加治疗人数累计约17万余 日服药病人数约12万，减少海洛因需求60kg（3千万元） 维持最长时间者6年 最大维持剂量550mg/d（HARRT），最小剂量<5mg/d 平均维持剂量50mg/d左右，地区差异不大，门诊间差异大 尚未出现过严重的不良反应 出现过美沙酮过量的病例（特别是用药第1周内），但没 有出现过单纯美沙酮过量中毒死亡的病例 合并使用非法物质（海洛因等）和其它药物（安定类）死 亡不少见 病人保留率与国外相似，平均60-70％左右

引入期稳态浓度形成时间－5天以上

无论每天1次或2次给药，美沙酮达稳态浓度时间均为5天，大剂量或操 之过急风险极大 向病人讲明道理，最多坚持5天非常重要 此期间病人偷吸海洛因可能性极大，应强调不能偷吸或“不能多吸”
美沙酮药动学参数与临床
疗效判断点 美沙酮过量中 毒死亡时间段 临床常见中毒死亡病例时间段 原因：M + H, M + BZ, 或M + H + BZ

足剂量（最适剂量）美沙酮时的标准：



可理想的控制阿片类戒断症状 可控制戒断症状24小时以上 可明显的抑制渴求感 可明显的减少或消除病人滥用海洛因行为 可明显的减少或消除病人滥用镇静催眠药 没有欣快感或极弱，同时还能阻断海洛因的欣快作用 没有出现明显的不良反应 尿吗啡检测阴性
快代谢病人一次与分次给药
50ng/ml 无症状
5h
300ng/ml
3h
症状较重
7h
同一剂量三次给药的血药浓度问题


致死量

36mg可使自愿者（女性、大学生、 无耐受性）昏睡5天——川大华西 50－60mg可使正常成年人（未使用 过阿片类物质、无耐受性）致死 40mg连续使用3天可使正常成年人 （未使用过阿片类物质、无耐受性） 致死 10mg 连 续 使 用 3 天 可 使 正 常 儿 童 （未使用过阿片类物质、无耐受性） 致死 首剂量15－30mg，酌情每2日逐递 增剂量5－10mg，虽但不能完全消 除戒断症状，但却是安全的

美沙酮停药或递减与戒断症状问题

病人反映美沙酮的戒断症状重和“难断”是因为：

突然中断维持剂量（足剂量）的美沙酮，没有递减过程 在特定场合下的特定表达方式（说法）

递减治疗时美沙酮的戒断症状强度仅为海洛因的1/8-1/4， 但时间延长
戒断症状程度均数比较
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 9.63 8.44 8.1
病人感觉正常，剂量稳定——大多数病人 病人感觉良好，低剂量维持——少数病人 病人感觉良好，抱有彻底戒断幻想，要求递减停药—— 少数病人 病人因职业方面的原因出现中断服药情况——部分病人 因同时治疗其他疾病而合并用药——部分病人 美沙酮与艾滋病治疗——HARRT，美沙酮剂量增大 美沙酮与TB治疗——抗结核治疗，美沙酮剂量增大 病人性功能恢复问题——多数人可恢复 美沙酮与生殖健康、围产期保健问题—育龄期男女病人 平均维持剂量偏小（较国外），平均为50mg/d左右
便秘、食欲不振、体重下降、性欲改变等
部分病人可能因此而退出治疗
目前美沙酮维持临床用药特点

维持中期：第4－6月

病人感觉良好，要求递减停药——少数病人

找不到感觉，副作用明显
病人感觉良好，要三分毒”、“小毒代大毒”等 为将来“彻底戒断”停药做准备
目前美沙酮维持临床用药特点
维持早期：第2－3月

病人感觉良好，追求大剂量——多数病人
找感觉；不吃白不吃（吃了也白吃）


病人感觉良好，要求递减停药——部分病人
从未有过的状态，错误的相信自己可以彻底戒断了
病人感觉正常，剂量稳定——部分病人
反复戒毒的经历促使自己继续维持
副作用较多——高峰期——多为高剂量所致
目前美沙酮维持临床用药特点

引入期：第15—30天，特别是前7天


剂量从小到大，戒断症状控制不够理想

耐受性不明，剂量不可能准确——客观存在
病人抱怨，医生担心，病人依从性不好

处理不当，医患关系紧张，病人可能脱失—耐心细致，同伴辅导
为缓解戒断症状，不计后果——反复充分告知风险 多发生于美沙酮作用的高峰期之后数小时——合并使用海洛因 多发生在家中、宾馆和朋友处——合并使用海洛因

病人并不追求大剂量美沙酮，因为：


美沙酮的药理学特性——没有期望的欣快感 偏见、误解、习惯等——“小毒代大毒”、“更难戒断”等
美沙酮的药理学特性与临床观察

海洛因透过血－脑屏障的速度是吗啡的100倍，欣快感强烈；海洛因作用时间短， 4－5小时，波动较大，反复用药可多次获得不同程度的欣快感 美沙酮则相反，故欣快感不强烈，反复用药和大剂量使用也无明显的欣快感 足剂量的美沙酮可以阻断海洛因的欣快感
欣快感程度均数比较
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7.52 8.13 6.24 4.05 4.39 3.45
海洛因 美沙酮
欣快感程度
混合
男 分组
女
三种物质强化特性比较
丁丙诺啡 海洛因 美沙酮
剂量增加
N. K. Mello, M. P. Bree, and J. H. Mendelson, Buprenorphine, Heroin, and Methadone: Comparison of Relative’ Reinforcing Properties / NIDA Research Monograph 49, March 1984
美沙酮维持治疗剂量：
美沙酮剂量不够（戒断症状）：
主观症状：渴求感，焦虑，抑郁，烦躁不安，急惹，乏力，失眠， 寒热交替 客观体征：使用毒品，瞳孔扩大，竖毛（鸡皮征），出汗，肌肉震 颤，腹泻，呕吐，焦虑表现，发热，心动过速，血压增高
美沙酮足剂量的判断方法

病人主诉：

我的剂量压不住我的瘾——不够 我半夜会发瘾醒来——不够 我早上起来感到不舒服——不足 我工作时老打瞌睡——过量 戒断症状评分——0分 渴求感评分——小于3分 饱度评分——10－11分 功能状态评估——正常 尿吗啡检测——绝大多数为阴性 血药浓度测定——正在研究
剂量加大
美沙酮平均剂量变化趋势（美国）
呈现逐年增高趋势
平均剂量分段变化特点（美国）
小剂量美沙酮维持病人
小剂量MMT病人比例
（N = 1734, 昆明11个门诊）
漏服美沙酮引起的血药浓度波动

漏服1次，3天难恢复， 合并用药可能性大 处理方法：


漏服
稳态血药浓度

弄清海洛因和其它药物 （丁丙诺啡、曲马多、 地芬诺酯等）使用情况 分析原因，评定戒断症 状 停止使用 适当调整剂量，尽快恢 复稳定血药浓度
二、药效学部分
美沙酮的作用 / 特点 / 现象
如果发现病人存在有过量的危险，应该对其进行尿检和体检，以寻 找相关的依据。在建立治疗关系前，允许足够的咨询时间，治疗的第3－ 4天避免增加剂量，第3天应访谈病人。美沙酮的血药浓度高峰出现在用 药后的4小时左右，这是评估美沙酮或其它相关药物中毒的恰当时机。
与美沙酮相关的死亡，90％是因为合并使用其它药物
病人合并使用海洛因或其它药物行为明显

90％死亡病例发生在用药头3天

美沙酮中毒的高危险因素
某些病人可能存在美沙酮中毒的高危险因素，特别是 在引入期，常见的高危险因素有：



病人第一次用美沙酮，且病人的医疗和药物滥用情况不明 病人为多药滥用者——特别是合并镇静催眠药 病人的耐受性不明——完成脱毒治疗者 病人有美沙酮或其它药物过量史——人格及行为特征 病人有呼吸系统疾病——哮喘史 病人有肝脏疾病——各型急慢性肝炎 病人使用肝药酶抑制剂
海洛因 美沙酮
戒断症状程度
2.18
2.49 1.13
混合
男 分组
女
美沙酮的最适（足）剂量问题
美沙酮过量：

过量的症状与体征 过度镇静（打瞌睡、昏昏欲睡），瞳孔缩小（针尖样），皮肤瘙痒/ 挠痒，血压过低，呼吸抑制（重度过量），精神压抑，面赤，痉挛， 中度欣快/兴奋（暂时性） 治疗范围：没有戒断症状和过量表现，基本上没有渴求感，不使用 毒品和其它药品，尿吗啡检测阴性
起效时间
治疗范围
2
4
8 时间（h）
耐受性不同美沙酮用法用量不同
脱毒者
吸毒者

原有耐受性者（吸毒者）——正在使用海洛因的病人——耐受50mg需 10天，耐受100mg需40天——加量过快风险大 无耐受性病者（脱毒者）——刚从医院、戒毒所或监狱回来的病人— —耐受50mg需20天，耐受100mg需60天——首量及加量过大风险大
反复戒毒的经历促使自己继续维持 欲“鱼和熊掌兼得”

病人感觉正常，剂量稳定——多数病人



病人行为异常，剂量不稳定——少数病人

尿吗啡检测阳性率高——相当一部分病人

仍处在易获得海洛因的环境 心理/行为等尚未发生明显转变
目前美沙酮维持临床用药特点

维持后期和维持稳定期：第6－12月及以后


（大树营门诊 N＝198）
80 70 60
美沙酮剂量（mg）
50 40
各方面开始恢复正常
30
寻求高剂量：
20
• 尽快控制戒断症状 • 欣快感，两者兼得 • 不吃白不吃 • 仍处于原生活模式
错误认知：
• 完全好了 • 可以停药了 • 美沙酮也是 毒品 • 家人影响
事实证明：
• 减量症状 • 停药失败 • 认知转变 • 家人支持
美沙酮维持治疗的疗程问题
特点：
一个月控制症状——调整到最佳剂量 三个月开始改变——开始出现正常人的需求 六个月初见效果——行为/心理/家庭功能改善 一年大见成效——个人/职业/家庭/社会功能基 本恢复正常

结论：美沙酮维持治疗的疗程最少一年。 预后：
一年后大部分病人会稳定的保留在治疗程序中 仅有不到10%的病人有可能停药并保持操守
一、药动学部分

引入期给药的药动学规律

主观臆断不可取，充分告知和同伴辅导非常重要

明显起效时间2h，达峰时间4h，峰浓度持续约4左右

判断治疗剂量时间：4小时后 第二次用药间隔问题：4小时以上 美沙酮过量中毒判断：服药后第4－8小时之间（死亡原因分析）

个体差异

正常代谢型：一日一次服药，大多数 快代谢型（峰/谷浓度比值大于2）：日剂量分2次服用（每天给药2次）， 少数 慢代谢型：隔1－3日服药，少数
10 0 1
男女平均剂量 男性平均剂量 女性平均剂量
7 13 19 25 31 37 43 49 55 61 67 73 79 85 91 97 103 109 115 121 127 133 139 145 151 157 163 169 175 181 187 193 199 205 211 217 223 229 235 241 247 253 时间（天）

医生评定：



实验室检查：

美沙酮剂量与非法物质使用关系


40-50mg/d时偷 吸现象较高 80-100mg/d时 偷吸现象较低


40-50mg/d时尿 检阳性率较高 80-100mg/d时 尿检阳性率较低
美沙酮剂量与海洛因使用的关系
偷 吸 减 少 阿片受体阻断不全 加用海洛因有快感 经常用用找找感觉 充分阻断阿片受体 加用海洛因无感觉 偶尔用用了了心愿

病人加用遗留的海洛因 病人加用“以防万一”的海洛 因 病人加用朋友给的海洛因 病人加用平时备用的各种戒毒 药（多含阿片类或大剂量镇静 催眠药） 病人加用平时合并滥用的镇静 催眠药


主要为静脉途径用药 告诫病人——合并用药非常危险！！！

目前美沙酮维持临床用药特点
美沙酮平均服药剂量逐日变化图