茚达特罗工艺杂质合成方法

茚达特罗原料药杂质合成工艺

一、基本信息 (3)

1.1药品名称 (3)

1.2结构 (3)

二、茚达特罗杂质列表 (4)

2.1杂质合成工艺 (6)

2.2杂质A合成 (6)

2.3杂质B的合成 (6)

2.4杂质C的合成 (7)

2.5杂质D合成 (8)

2.6杂质E合成 (8)

茚达特罗原料药杂质合成工艺

一、基本信息

1.1药品名称

中文通用名：茚达特罗

英文通用名：Indacaterol

汉语拼音：YINDATELUO

中文化学名：（R）-5-[2-（5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基）-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮

英文化学名：5-[2-(5,6-Diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylaMino)-(1R)-hydroxyethyl] -8-hydroxyquinolin-2(1H)-one

化学文摘登记（CAS）号：312753-06-3

外观与性状：白色固体

1.2结构

结构式：

分子式：C24H28N2O3

分子量：392.50

立体结构：含一个手性中心

作用机理：茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点。本品由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名昂润?（Onbrez?），是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。

头对头临床研究数据显示，与沙美特罗（LABA类早期药物）相比，茚达特罗可显著改善中、重度COPD患者的主要临床评价指标，同时其安全性和耐受性良好;与噻托溴胺（LAMA类药物）相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。

二、茚达特罗杂质列表

茚虫威(Indoxacarb)的合成

茚虫威（Indoxacarb ）的合成（1）选茚虫威（Indoxacarb ） Cl COOCH 3O OCF 3 NCOOCH 3 C O N N 茚虫威结构中仅S 异构体有活性，R 异构体没有活性。DPX-JW 062: S 异构体和R 异构体的比例为1：1；DPX-MP062: S 异构体和R 异构体的比例为3：1；DPX-KN128: S 异构体; DPX-KN127: R 异构体。茚虫威为钠通道抑制剂。可以防治几乎所有鳞翅目害虫如棉铃虫以及各种小菜蛾，夜蛾，卷叶蛾等。美国杜邦公司2009年销售额为1.8亿美元。专利即将到期:2011-12-21. 1.1 3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮的合成[1]： Cl C Cl O +CH 2CH 2 Cl C CH 2O CH 2Cl AlCl 3加压在高压釜中加入蒸馏过的二氯甲烷和三氯化铝。在25℃导入氮气。加入对氯苯甲酰氯。在50℃，10大气压下通入乙烯。反应3小时。后处理，得固体产品。m.p.47-49℃.含量98%（GC,归一化）。收率90%。

1.2 5-氯-2，3-二氢-1，H-茚-1-酮的合成[2]： Cl C CH 2O CH 2Cl 24 Cl O 在氮气保护下，将95% 3-氯-1-（4-氯苯基）-1-丙酮和正辛烷温热到40℃的混合物，过滤除去少量棕色不溶固体，滴加到97%浓硫酸和用硫酸洗过的正辛烷，慢慢加热到105℃的混合物中去。加热，搅拌，后处理，得84%的产品。mp.84-89℃.收率70%。 1.3 5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-1-H-茚-2-羧酸甲酯的合成[3] Cl O +CH 3O C OCH 3 O NaH Cl O 3OH 将5-氯-2，3-二氢-1，H-茚-1-酮的DMF 溶液，加入到氢化钠悬浮的DMF 中，搅拌。将碳酸二甲酯滴加进去，搅拌，后处理得棕色油状物。用50-60%间氯过苯乙酸处理上述油状物的二氯甲烷溶液。搅拌，后处理得黄色固体产品，收率71%。 1.4 5-氯-2，3-二氢-2-羟基-2-羧酸甲酯-1-亚肼基-1-H-茚的合成[3]： Cl O COOCH 3OH 222Cl NNH 2 COOCH 3OH 在0℃将5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-1-H-茚-2-羧酸甲酯的甲醇液，加到水合肼，冰乙酸的甲醇液中。搅拌，加热，后处理得产品。收率56%。 1.5 N-甲酸甲酯-对三氟甲氧基苯胺的合成[4]：

合成工艺的优化

合成工艺的优化有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。转化率×选择性= 收率反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，少量原料依然存在于反应体系中。反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。

而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。（1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。（2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓

瑞替加滨的合成工艺改进

收稿日期：2013－04－28 作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生， E-mail ：qpalzm0523@https://www.360docs.net/doc/e73174773.html, ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03 瑞替加滨的合成工艺改进朱磊1，王佳乐1，王浦海 2* （1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7）， 7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13 C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对硝基苯胺计）。关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A 瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯，是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效，可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］。本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。 1合成路线文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下 4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］。2）以2-硝基-5-氟苯胺为原料，与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］。3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加滨［5－6］。4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］。本文作者参考相关文献［3，7－8］，在文献［3］报道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2）为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1 。 Figure 1The improved synthetic route to retigabine 第24卷第1期2014年2月总117期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol.24No.1p．31Feb.2014 Sum 117

奥拉西坦研究及临床应用

奥拉西坦研究及临床应用郭瑞臣山东大学齐鲁医院临床药理研究所济南250012 奥拉西坦（Oxiracetam）化学名为：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状GABOB衍生物。1974年由意大利首先合成，为意大利ISF S.P.A 公司开发，1987年12月在意大利首次上市，商品名为Neupan,有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市（商品名欧来宁），随后该公司又开发出其注射剂。一药理作用 1■作用机制奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路；可改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力损伤；拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢；可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量储存，提高ATP转化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。 2.药理学研究 100、300或1000mg/kg灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、电击刺激导致的痉挛，对兔子活体回肠运动、大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜无明显影响。100、300或1000mg/kg，静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图。奥拉西坦毒性较低。急性毒性试验表明，灌胃给药LD50大于10g/kg，静脉给药LD50大于2g/kg。亚急性毒性试验表明，大鼠和狗灌胃给药连续4周每日50、500、3000mg/kg 无死亡，13周每日3000mg/kg组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生；狗连续静脉注射13周每日25、300、1000mg/kg对体重和饮食无影响，大鼠连续腹腔注射13 周，每日1000mg/kg组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和Y球蛋白，可增加类脂类和高密度胆固醇。长期毒性试验显示，大鼠灌胃给药连续1年每日120、600和3000mg/kg，

奥拉西坦注射液研究工艺8

制剂处方及工艺的研究资料及文献资料一、处方按1000支注射剂计算，规格分别为5ml, 10ml: 奥拉西坦1000g 2000g 依地酸钙钠1g 2g 注射用水加至5000ml 10000ml 二、处方依据国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml，成人一次2-8g，一日一次, 一日1?2次靜脉注射，处方为50mg/ml。据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g (5ml)以及2g (10ml)。三、生产工艺 1)水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。 (2)安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。 (3)注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%勺通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0?7.0，加通氮注射用水至全量。加入0.2%活性炭至药液中，50E 下搅拌30分钟，过滤。用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌圭寸，最后用115°C流通蒸汽30min灭菌。 (4)灯检，质量检查。 (5)印字，包装入库。四、原辅料来源及质量标准奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。 1 五、工艺流程图. 安自来加至全过活性炭调pH 原水处搅拌溶灌装封干燥灭检奥拉西冷印字包依地酸钙注射用入处方工艺研究六、1、奥拉西坦理化性质溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易

有机合成工艺优化

有机合成工艺优化 1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。（1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。（2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再确定其他组分浓度的影响。（3）溶剂的影响：（4）酸碱强度的影响：（5）催化剂的影响： 3．定性反应产物动力学研究方法要求副反应最小，而其他方法要求主反应最大。因此研究反应的选择性，搞清副反应的产物结构是必要地前提。在条件允许的情况下，应尽量分析反应混合物的全部组分，包括主产物，各种副产物，分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位置和相对大小。从而可以看出各组分的相对大小及各组分随温度和浓度条件不同的变化。对不同的副反应采取不同的抑制方法。（1）首先搞清反应过程中那些副产物生成；（2）重点找出含量较多的副产物的结构，因为只有抑制了主要副反应，才能显著提高主反应的选择性；（3）根据主要副产物的结构，研究

新--奥拉西坦合成工艺研究资料

申明本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！情节严重者交公安部门处理！往有关人员自觉遵守！ 2012年12月1日研发部目录

一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作 4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成 4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成 4.3 奥拉西坦的合成 4.4产品质量控制过程 4.5多批次小试试验结果 4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案 6.1 处理原则 6.2 处理原则图 6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料

一、奥拉西坦基本资料【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10【分子量】【CAS 号】酮-1-基）乙酸乙酯经1坦[1][2]。 2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。 NH(CH 2CO 2C 2H 52225 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 H 5O 2C H 2O CH 3CN N O O CH 2CO 2C 2H 5 NaBH 4 (CH 3OCH 2)2 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 N O OH CH 2CONH 2

有机合成工艺优化.doc

有机合成工艺优化方法学---心得 1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。（1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主副产物的相对含量来判断主副反应活化能的相对大小，由此判断是低温还是高温有利于主反应，从而缩小了温度选择的范围。实际经验中，一般采取极限温度的方式，低温和高温，再加上二者的中间温度，可判断出反应温度对反应选择性的影响趋势。（2）某一组分浓度的选择：在同一温度下（第一步已经选择好的温度下），将某一组分滴加（此组分为低浓度，其他组分就是高浓度）或一次性加入（此组分为高浓度，其他组分就是低浓度）进行反应，就可根据监测主副产物的相对含量来判断该组分是低浓度还是高浓度有利于主反应。确定了某一组分的浓度影响，接下来就是研究该组分的最佳配比问题。相同的条件下，再确定其他组分浓度的影响。（3）溶剂的影响：（4）酸碱强度的影响：（5）催化剂的影响： 3．定性反应产物动力学研究方法要求副反应最小，而其他方法要求主反应最大。因此研究反应的选择性，搞清副反应的产物结构是必要地前提。在条件允许的情况下，应尽量分析反应混合物的全部组分，包括主产物，各种副产物，分析他们在气相色谱、液相色谱或薄层色谱上的相对位

奥拉西坦

奥拉西坦【中文品名】奥拉西坦【药效类别】脑代谢改善药>吡拉西坦类【通用药名】OXIRACETAM 【别名】脑复智，奥拉酰胺，4-羟基脑复康, Hydroxypiracetam，Neuromet，Neuracitym，ISF-2522，CT-848 【化学名称】l-Pyrrolidineacetamide, 4-hydroxy-2-oxo- 【CA登记号】[62613-82-5] 【结构式】【分子式】C6H10N2O3 【分子量】158.16 【收录药典】【开发单位】ISF(意大利) 【首次上市】1984，意大利【性状】白色结晶性粉末。mp165~168℃。【用途】智能促进药。可促进磷酰胆碱、磷酰乙醇胺合成和脑代谢，老龄者长期使用，可明显改善组织机能，还可提高有脑血管损伤的老年人的学习效率。用于治疗老年性脑机能不全性精神综合征及精神行为紊乱和老年性痴呆症。【推荐合成路线】[1]

一、2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10~15℃)，滴毕，于室温搅拌2h。反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(2)。在反应瓶中，加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L，加热搅拌6h。反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。用浓酸调至pH1，过滤，干燥，得粗品(3)。乙醇重结晶，得(3)。mp175~179℃。二、2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的制备在反应瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加热搅拌回流20min。反应毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得(4)，mp87~91℃。三、2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的制备在反应瓶中，加入(4)22.25g(0.12mol)，无水二甲氧基乙烷445ml，冷却至0℃后，加人硼氢化钠 1.52g(0.04mol)，于0~5℃中搅拌10min，室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化，过滤。滤液减压回收溶剂，将剩余物溶于适量二氯甲烷中，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经色谱柱纯化，得(5)，mp180℃(dec)。四、奥拉西坦(1)的合成在反应瓶中，加入(5)8.9g(0.048mol)，甲醇300ml，于0℃下通氨至饱和，放置过夜。反应毕，减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中，加入活性炭脱色后，过滤，冷却，将其缓慢加入异丙醚200ml中，析出固体，过滤，干燥，得(l)，mp161~163℃。【其它合成路线】详见参考文献[2~16] 【参考文献】 [1] US 1978, 4118396(DE, l977, 2635853, CA, 1977, 86:171253q)

关于工艺流程优化的分析

关于化工工艺流程优化的分析摘要：工艺流程的优化属于化工系统工程学研究的范围，它主要是研究在一定的条件下，如何用最合适的生产路线和生产设备，以及最节省的投资和操作费用，合成最佳的工艺流程。工艺流程也是实现产品生产的技术路线，通过对工艺流程的研究及优化，能够尽可能的挖掘出设备的潜能，找到生产瓶颈，寻求解决的途径，以达到产量高、功耗低和效益高的生产目标。关键字：工艺流程，优化一、化学工艺、化工工艺流程基本概念化学工艺，即化工技术或化学生产技术，指将原料物主要经过化学反应转变为产品的方法和过程，包括实现这一转变的全部措施。化学工艺在高等学校的课程设置中，有工业化学和化学工艺学，两种课程仅在名称上不同，其内容均与上述化学生产技术的一般内容大体相似。化学生产过程一般地可概括为三个主要步骤：①原料处理。为了使原料符合进行化学反应所要求的状态和规格，根据具体情况，不同的原料需要经过进化、提浓、混合、乳化或粉碎（对固体原料）等多种不同的预处理。②化学反应。这是生产的关键步骤。经过预处理的原料，在一定的温度、压力等条件下进行反应，以达到所要求的反应转化率和收率。反应类型是多样的，可以是氧化、还原、复分解、磺化、异构化、聚合、焙烧等。通过化学反应，获得目的产物或其混合物。③产品精制。将由化学反应得到的混合物进行分离，除去副产物或杂质，以获得符合组成规格的产品。以上每一步都需在特定的设备中，在一定的操作条件下完成所要求的化学的和物理的转变。化工工艺流程是由若干个具有独立的化工过程的工序所组成的，其结构一般都比较复杂，如果对整个工艺流程寻优，则涉及的影响因素及变量的数目太多，而不容易做出优化结论，如果把流程分解成一若干化工过程表示的工序，先对每个单一的化工过程寻优，则可运用有关的化学工程理论进行优化分析。在生产过程控制中，工艺优化是以原有生产工艺为基础，通过对生产流程、工艺条件、原辅料的深入研究，针对生产关键、工艺薄弱环节,组织技术人员改进工艺，使生产成本降低，生产过程、工艺条件达到最优化。对生产工艺流程的优化，除了技术上的参数优化调整、设备优化改造外，要想获得更大的突破、尤其是解决瓶颈

奥拉西坦原料生产工艺研究版本样本

目录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作 4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成 4.2中间体2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酸乙酯合成 4.3 奥拉西坦的合成 4.4产品质量控制过程 4.5多批次小试试验结果 4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案 6.1 处理原则 6.2 处理原则图 6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料

【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10N 2O 3 【分子量】158.16 【CAS 号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道, 奥拉西坦基本上都由2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下: 1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应, 经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。 2、 4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4], 收率70%。 NH(CH 2CO 2C 2H 5) C 2H 5O 2CCH 2COCl,(C 2H 5)3N CH 2Cl 2 N CH 2CO 2C 2H 5 O C 2H 5O 2CCH 2 CO 2C 2H 5 C 2H 5ONa 25N OH O CH 2CO 2C 2H 5C 2H 5O 2C H 2O CH 3CN N O O CH 2CO 2C 2H 5 NaBH 4(CH 3OCH 2)2 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 N O OH CH 2CONH 2 ClCH 2CHCH 2CO 2R OH N OH O Na 2CO 3

茚虫威的合成路线

茚虫威的合成路线一、概述茚虫威是美国杜邦公司2001年上市的手性富集的噁二嗪类钠通道阻断剂，对几乎所有鳞翅目害虫都有效，对人类、环境、作物和非靶标生物安全；其特点是结构新，在作物收获前用药限制时间短，作用机理独特，用量低，是替代有机磷杀虫剂的理想品种之一。化学名称为：(S)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-( 三氟甲氧基)- 苯基] 氨基] 羰基] 茚并[1,2-e][1,3,4] 口恶二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯。商品名称为全垒打 (30%水分散粒剂) 和安打 (15%悬浮剂)。茚虫威原药为白色粉状固体，分子式C22H17CIF3N307，相对分子质量527.8，熔点140.0℃，密度1.44 g/mL。茚虫威结构中含有一个手性中心，存在R和S两个异构体，仅S 异构体有活性，R 异构体没有活性。茚虫威有3 个系列品种 DPX-JW062、DPXMP062和DPX-KN128，其中DPX-JW062 中S 异构体与R 异构体的比例为1∶1，DPX-MP062 中S 异构体与R 异构体的比例为3∶1，DPX-KN128 为S异构体，市售品种为DPX-MP062，有效成分以DPXKN128计。二、合成方法茚虫威的合成主要是合成其重要中间体 (+)-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧-2H- 茚-2-羧酸甲酯 (A) 和氯羰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯 (B)，再在此基础上合成最终产品。 1、(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-2H-茚-2-羧酸甲酯 (A) 的合成此化合物的合成是茚虫威合成过程中的关键步骤，该步反应产生手性分子，其不

树脂工艺流程

1、醇酸树脂（1）工艺流程简述建设项目醇酸树脂合成主要采用溶剂法生产。溶剂法中常用二甲苯的蒸发带出酯化水，经过分水器的油水分离后重新流回反应釜，如此反复，推动聚酯化反应的进行，生成醇酸树脂。先将油酸、甘油、苯酐等和回流二甲苯（单体总量的8％）全部加入反应釜，加入少量抗氧剂，开慢速搅拌（搅拌应遵从先慢后快的原则，使聚合平稳、顺利进行），用2h升温至180℃；保温1h；二甲苯得加入量影响脱水速率，二甲苯用量提高，虽然可加大回流量，但同时也降低了反应温度，因此回流二甲苯用量一般不超过8％，而且随着反应进行，当出水速率降低时，要逐步放出一些二甲苯，以提高温度，进一步促进反应进行。然后用2h升温至200～220℃，保温2h，抽样测酸值达10mgKOH/g、黏度（加氏管）达到10s为反应终点。如果达不到，继续保温，每30min抽样复测；聚酯化易采取逐步升温工艺，保持正常出水速率，应避免反应过于剧烈造成物料夹带，影响单体配比和树脂结构。保温温度及时间随配方而定，而且与油品和油度有关。达到终点后，停止加热，冷却后将兑稀溶剂缓慢加入反应釜中。聚酯化反应要关注出水速率和出水量，并按规定时间取样，测定酸值和黏度，达到规定后降温、稀释，经过过滤，制得漆料。最后搅拌均匀（30min），60～70℃过滤，收于贮罐。（2）工艺流程方框图醇酸树脂的生产工艺流程方框图如下：

图2-3 醇酸树脂生产工艺流程图（3）化学反应方程式醇酸树脂生产化学反应式如下: 2、丙烯酸树脂（1）工艺流程简述本项目采用溶剂法生产丙稀酸树脂，自由基由引发剂还原而来；溶剂采用二甲苯。具体工艺流程如下： ①根据配方计算量,称量出底料溶剂,用真空泵抽入反应釜中,打开搅拌开关

奥拉西坦研究及临床应用_0

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 奥拉西坦研究及临床应用奥拉西坦研究及临床应用郭瑞臣山东大学齐鲁医院临床药理研究所济南 250012 奥拉西坦（Oxiracetam）化学名为： 2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状 GABOB 衍生物。 1974 年由意大利首先合成，为意大利 ISF S.P.A公司开发，1987 年 12 月在意大利首次上市，商品名为 Neupan，有口服剂型和注射剂型。国内于 1997 年 2 月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市（商品名欧来宁），随后该公司又开发出其注射剂。一药理作用 1. 作用机制奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路；可改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力损伤；拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢；可促进缺氧后 EEG 恢复，激活腺苷酸激活酶，增加 ATP 合成和能量储存，提高 ATP 转化和 RNA 合成，并有抗血小板凝聚作用。 2. 药理学研究 100、 300 或 1000mg/kg 灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、电击刺激导致的痉挛， 1/ 9

对兔子活体回肠运动、大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜无明显影响。 100、 300 或 1000mg/kg，静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图。奥拉西坦毒性较低。急性毒性试验表明，灌胃给药 LD50大于 10g/kg，静脉给药LD50大于 2g/kg。亚急性毒性试验表明，大鼠和狗灌胃给药连续 4 周每日 50、500、 3000mg/kg无死亡， 13 周每日 3000mg/kg 组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生；狗连续静脉注射 13 周每日 25、 300、 1000mg/kg 对体重和饮食无影响，大鼠连续腹腔注射 13周，每日 1000mg/kg 组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和 -球蛋白，可增加类脂类和高密度胆固醇。长期毒性试验显示，大鼠灌胃给药连续 1 年每日 120、 600 和 3000mg/kg，出现软便和饮水量增加。中高剂量组在给药开始时出现一过性饮食减少，高剂量组出现尿 pH 值降低、尿量增加、盲肠、肝、肾重量增加等，上述变化停药后即恢复正常。奥拉西坦无致突变作用。 Ames 试验显示，奥拉西坦不增加沙门氏菌自发回复突变，即不引起基因突变； rec 试验显示，奥拉西坦不引起枯草杆菌重组缺陷性突变反应，即不破坏 DNA。二药动学研究奥拉西坦口服吸收迅速，并分布于全身体液，

工艺优化方法

1．合成工艺的优化主要就是反应选择性研究有机合成工艺优化是物理化学与有机化学相结合的产物，是用化学动力学的方法解决有机合成的实际问题，是将化学动力学的基本概念转化为有机合成的实用技术。首先分清三个基本概念转化率、选择性、收率。转化率是消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。选择性为生成目标产物所消耗的原料摩尔数除于消耗的原料的摩尔数。收率为反应生成目标产物所消耗的原料的摩尔数除于原料的初始摩尔数。可见，收率为转化率与选择性的乘积。可以这样理解这三个概念，反应中消耗的原料一部分生成了目标产物，一部分生成了杂质，为有效好的原料依然存在于反应体系中。生成目标产物的那部分原料与消耗的原料之比为选择性，与初始原料之比为收率，消耗的原料与初始原料之比为转化率。反应的目标是提高收率，但是影响收率的因素较多，使问题复杂化。化学动力学的研究目标是提高选择性，即尽量使消耗的原料转化为主产物。只有温度和浓度是影响选择性的主要因素。在一定转化率下，主副产物之和是一个常数，副产物减少必然带来主产物增加。提高转化率可以采取延长反应时间，升高温度，增加反应物的浓度，从反应体系中移出产物等措施。而选择性虽只是温度和浓度的函数，看似简单，却远比转化率关系复杂。因此将研究复杂的收率问题转化为研究选择性和转化率的问题，可简化研究过程。 2．选择性研究的主要影响因素提高主反应的选择性就是抑制副反应，副反应不外平行副反应和连串副反应两种类型。平行副反应是指副反应与主反应同时进行，一般消耗一种或几种相同的原料，而连串副反应是指主产物继续与某一组分进行反应。主副反应的竞争是主副反应速度的竞争，反应速度取决于反应的活化能和各反应组分的反应级数，两个因素与温度和各组分的浓度有关。因此选择性取决于温度效应和浓度效应。可是，活化能与反应级数的绝对值很难确定。但是我们没有必要知道它们的绝对值，只需知道主副反应之间活化能的相对大小与主副反应对某一组分的反应级数的相对大小就行了。我们知道，升高温度有利于活化能高的反应，降低温度有利于活化能低的反应，因此选择反应温度条件的理论依据是主副反应活化能的相对大小，而不是绝对大小。（1）温度范围的选择：在两个反应温度下做同一合成实验时，可以根据监测主

塑料编织袋工艺流程

塑料编织袋工艺流程 1、塑料编织袋它的生产工艺流程是:编织布通过印刷，切割，缝制，成为编织袋。依据所用的设备不同，可先切割后印刷，也可先印刷后切割。自动切割缝纫可连续完成印刷，切割，缝纫等工序，也可制成阀口袋，放底袋等，对于平织布可进行中缝粘合后制袋。塑料编织袋制袋工艺指标主要是外型公差尺寸，缝底向和缝边向的拉断力，印刷油墨的清晰度和印刷后其他部位的清洁度，版面位置准确度，缝合线迹，针距，及缝合脱针，断线等缺欠的要求。 2、复合塑料编织袋二合一复合塑料编织袋的生产工艺流程是将编织布,涂复料和纸或膜，进行复合或涂复。得到的筒布或片布，筒布可以进行切割、印刷、缝合、制成普通的缝底袋，也可以打孔、折边、切割、印刷、缝合，制成水泥袋，得到的片布，可以中缝粘合，印刷，切割，糊底，制成糊底袋。也可以焊接，卷取，制成篷布、土工布复合制袋工艺关键是复合。涂复的原理是把树脂在熔融状态下涂于基材编织布上。仅把熔融树脂涂覆到编织布上并立即冷却，得到二合一编织布。如果复合时，熔融树脂膜夹在编织布和纸或是塑料膜中间时，然后冷却得到三合一编织布涂复可以对平织物单面涂复得到片布，也可以对筒布双面涂复，得到涂复筒布。涂复后的编织布可以印刷、切割、缝合制成各种袋型，宽幅涂复布也可卷取作为篷布出厂。

塑料扁丝一、扁丝拉伸流程简述原料进入挤出机后，经190-250℃的外部加热和螺杆与机筒的互相剪切下，物料在几乎全部塑化完毕后，被定量、定压挤出。经过膜头成型，成为熔融状的薄膜进入冷却水中。经冷却后，薄膜被刀片切割成胚丝。胚丝在温度较高的烘箱中被高倍拉伸直至形成扁丝。然后扁丝在热辊上热定型，在低牵引速度的情况下予收缩，并被冷辊在低温下进行处理，最后经磁盘差动式张力收卷系统收卷成型。生产的主要工艺指标 ●扁丝生产工艺技术指标主要分四类: ●1、是物化改性指标,主要有共混改性,混配比,功能助剂添加比,废旧再生料掺混比； 2、是物性流变指标,主要有牵伸比,吹胀比,牵伸比,回缩比； 3、是机械性能指标,主要有拉断力,相对拉断力,断裂伸长率,线速度,线密度偏差； 4、是公差尺寸指标,主要有扁丝厚度,扁丝宽度等。 3、圆织布基流程简述 ●首先从经纱架上的每排纱锭下引出经纱，经纱架瓷孔--第一长竖形板--压线棍--送径导棍 --导丝棍--第二长条竖形板--导丝棍--磁孔--张力杆--棕丝--圆钢扣--定经环--预留布基。把纬纱装入梭库中，开动机子后，在梭子推动装置的推动下使梭子作圆周运动，在经纱供应系统与梭子推动装置的紧密配合下， ●编织成圆筒型平织物。编织物被织机顶部的牵引装置向上牵引，经过导向辊以后，被经纱架后的收卷装置缠绕，当缠绕卷直径达1.2米左右时，进行卸卷，送下道工序。