真菌耐药性及新型抗真菌药物研究进展
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过 长 时 间 暴 露 于 一种 唑类 药 物 中 会 导 致 小 同 唑 类 药 物 之 间 的 交
叉耐药 。
日前 已经克隆得到编码 １ ４ Ｄ Ｍ 的基因 ， 并定为 Ｅ Ｒ ＧＩ １ 基闵 。 Ｅ Ｒ Ｇ１ １ 基 因的突变 与过度表达均可使 １ ４ Ｄ Ｍ结构发生改变 ， 从 而
菌 药物 和研 发 新 型 抗 真 菌 药物 提 供 用 药 策略 及 理 论 指 导 。 关键词 ： 抗 真 菌 药物 ； 真菌耐药； 进 展
中 图分 类 号 ： Ｒ ９ ７ ８ ． ５
文 献 标识 码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ６—４ ９ ３ １ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ６—ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ０ ９ ４—０ ２
真菌耐药性及新型抗真菌药物研 究进展
赵文艳 ， 严子禾
（ 江苏 省无锡 市 第二人 民 医院 ， 江 苏 无锡 ２ １ ４ ０ ０ ２ ）
摘要 ： 目的 概 述 真 菌 耐 药 的作 用机 制及 新 型 抗 真 菌 药 物 的研 究 现 状 和 发展 趋 势 方 法 对 国 内外 相 关 文 献 进 行 综 述 ， 着 重 介 绍 真 茼 耐 药 性 产 生 的 机 制 以及 新 型 抗 真 菌 药 物 的 研 究 进展 结果 和 结 论 了解 真 菌耐 药性 的 发 生 机 制 和 其 耐 药性 的现 状 ， 为 临 床 合 理 使 用抗 真
近年 来 关于 真菌 对 哗 类 药 物 的 耐 药 机制 研 究 比较 多 。 目前 多 数学 昔认 为其耐 药机制 主要有 ： 唑 类 药 物 的靶 酶 １ ４ Ｄ Ｍ 发 生 改
变， 包括基 因突变 导致 靶酶 与药物 的亲和力 降低 ， 以及靶酶 的过
度表达Ｉ Ｉ ； 耐 药 菌 细胞 膜 上 外 排 泵 基 因 的过 度 表 达 Ｉ 。 １ ） 唑 类 药物 的靶 酶 发 生 改 变
２ ０世 纪 ８ ０年代起 ， 由于广谱抗生 素的＿ 人量 使用 、 Ｈ Ｉ Ｖ感染 、
癌 症化 学 治 疗 和 器 官 移 植 引 起 的 免 疫 抑 制 患 者增 加 等 闪素 ， 真菌 感 染逐年 Ｉ 升 Ｉ 。 同时 随着 抗 真 菌 药 物 的 大 量 使 用 ， 真 菌 的耐 药 率 持续 卜升 ， 影 响 了药 物 的 治 疗 效 果 Ｉ 。 因此 ， 了 解 真 菌 耐 药性 的 发 牛机 制 及 其 耐 药 性 的现 状 ， 对 进 行 新 型 抗 真 菌 药 物 的研 究 和 开 发 具 有 ｝ 重要 的意 义 。 抗 真菌 药 物 按 结 构 类 型 大 致 分 为 唑 类 、 多烯类 、 丙烯胺类 、 氟胞嘧啶类等 ， 其 中唑 类 药 物应 用 最 广 泛 。 在 此 以 哗类 药 物 为 重 点 ， 对 抗 真 菌 药 物 的 耐药 机制 进 行 综 述 。
・
综述报告 ・
Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ Ｒ ｅ Ｄ ｏ ｒ ｝ Ｓ
Ｃｈｉ ｎ ａ Ｐｈａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｎｔ ｓ
中目茜
２ ０ １ ４年 ３月 ２ ０¨ 第 ２ ３卷第 ６期
Ｖｏ １ ． ２ ３ ， Ｎｏ ． ６ ， Ｍａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ ， ２ ０１ ４
１ 抗 真 菌 药 物 的 耐 药 机 制 １ ． １ 唑 类 抗 真 菌 药 物
研究证实 ， Ｃ Ｄ Ｒ １ 基 凶与唑类的耐药性之 间确实仔在密切天 系。 耐药念珠 菌株 中， Ｃ ＤＲ Ｉ 基 因的 ｍ Ｒ Ｎ Ａ水平 可增 高 ５到 ８倍 ， 说
明Ｃ Ｄ ＲＩ 基 闵在 念珠 菌 产 生 对 唑 类 药 物 获得 性 耐 药 中 的 要作 用。 Ｃ Ｄ Ｒ ２ ｐ其 氨基 酸 序 列 有 ８ ４ ％ 与Ｃ Ｄ Ｒ １ Ｐ的 氨 基 酸 序 列 十 Ｈ Ｈ Ｃ Ｄ Ｒ ２基 冈 的 高 表 达 也 ￡ ｊ ＿ 对 抗真菌药物 的耐药性 有父 ， ｆ ｌ Ｉ Ｃ Ｄ Ｒ ２ 基 因介 导 的耐 药 水 平 低 于 Ｃ Ｄ Ｒ １ 基 因 在 白色 念 珠 菌 中 ， Ｃ ａ ＭＤ Ｒ ｌ 基 因 可 编 码 ＭＦ Ｓ转 运 子 ， 【 ！ ｆ Ｊ Ｊ 生跨膜转运 蛋 白 Ｍ Ｄ Ｒ １ Ｐ ， 该 蛋 白 的 功 能 为 利 用 氧 离 ｆ的跨 膜 浓 度差 ， 逆 向转 运 底 物 ， 使 菌 株 表 现 出对 药 物 的 耐 药 性 ・ 些 ¨色 念珠菌 耐药菌 中 ， Ｃ ａ Ｍ Ｄ Ｒ１ 基 因过 度 表 达 ， 而Ｃ Ｄ Ｒ１ 基 的 表 达 水 平 维 持 正常 ， 这提示 Ｃ ａ Ｍ Ｄ Ｒ１ 表 达 增 高 与哗 类 而 ｊ 药密切 梢关 ， 并且 Ｃ ａ ＭＤ Ｒ１ 对 唑类 药 物 具有 选择 性 ， Ｃ ａ ＭＤ Ｒ １ 基 的过 度 表 达
与氟康唑有关 ， 而与酮康唑 、 伊 曲康唑无关ｌ １ ｏ Ｉ
真 菌 对 唑类 药 物 高度 耐药 是 逐 渐 发 展 的 ， 由 儿种 耐药 机 制共 同作 用 ， 最 终 导 致 真 菌 出现 耐 药 表 型 。 Ｃ ａ ｌ ａ ｂ ｒ ｅ ｓ ｅ等 Ｉ …对 耐 药 白 色 念珠菌 的流行病学调奄 发现 ， ８ ５ ％ 的 耐药 株 为 外 排 泵 过 度 表 达 ； ３ ５ ％ 的耐 药 株 为 药 物 靶 酶 的 改 变 ； ７ ５ ％ 的耐 药 株 为 多 素 联 合 耐 药。 耐 药 表 型 的 现 通 常 是 多种 因 素 共 同 作 用 的结 果 ， 且菌 株
使 药 物 的作 用 靶 点 改 变 。 对 唑 类 耐 药 的 白色 念珠 菌 菌 株 与 敏感 菌 株进 行 Ｅ Ｒ Ｇ１ １ 基 冈的 Ｉ ） Ｎ Ａ测 序 ， 经 比较可看 出 ， 在 耐 药 菌 巾存 在 突变点 （ Ｒ ４ ６ ７ Ｋ） ， 是４ ６ ７位 的 精 氨 酸 置 换 成 赖 氨 酸 Ｉ 。 进 一 步 研究提示 ， Ｒ ４ ６ ７ Ｋ突 变 可 降低 靶 酶 对 氟 康 唑 的 亲 和 力 而 产 生耐 药 性。 在Ｅ Ｒ Ｇ１ １ 基 上 存 在 另一 个 突 变点 Ｔ ３ １ ５ Ａ， 将 ３ １ ５位 的 苏 氨 酸 置换 成 丙 氯 酸 这 种 特 殊 的 突 变 直 接 发 牛 在 酶 的活 性 部 位 ， 即 在 血 红 素 的 辅 助 因 ｆ上 。 Ｒ ｅ ｖ ａ ｎ ｋ ａ ｒ 有 研 究 证 实 ， 突 变 体 的 Ｅ Ｒ Ｇ１ １ Ｐ酶 的 催化 活性 没 有 改 变 ， 但 对 唑 类 药 物 的 亲 和 力下 降 ， 显
叉耐药 。
日前 已经克隆得到编码 １ ４ Ｄ Ｍ 的基因 ， 并定为 Ｅ Ｒ ＧＩ １ 基闵 。 Ｅ Ｒ Ｇ１ １ 基 因的突变 与过度表达均可使 １ ４ Ｄ Ｍ结构发生改变 ， 从 而
菌 药物 和研 发 新 型 抗 真 菌 药物 提 供 用 药 策略 及 理 论 指 导 。 关键词 ： 抗 真 菌 药物 ； 真菌耐药； 进 展
中 图分 类 号 ： Ｒ ９ ７ ８ ． ５
文 献 标识 码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ６—４ ９ ３ １ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ６—ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ０ ９ ４—０ ２
真菌耐药性及新型抗真菌药物研 究进展
赵文艳 ， 严子禾
（ 江苏 省无锡 市 第二人 民 医院 ， 江 苏 无锡 ２ １ ４ ０ ０ ２ ）
摘要 ： 目的 概 述 真 菌 耐 药 的作 用机 制及 新 型 抗 真 菌 药 物 的研 究 现 状 和 发展 趋 势 方 法 对 国 内外 相 关 文 献 进 行 综 述 ， 着 重 介 绍 真 茼 耐 药 性 产 生 的 机 制 以及 新 型 抗 真 菌 药 物 的 研 究 进展 结果 和 结 论 了解 真 菌耐 药性 的 发 生 机 制 和 其 耐 药性 的现 状 ， 为 临 床 合 理 使 用抗 真
近年 来 关于 真菌 对 哗 类 药 物 的 耐 药 机制 研 究 比较 多 。 目前 多 数学 昔认 为其耐 药机制 主要有 ： 唑 类 药 物 的靶 酶 １ ４ Ｄ Ｍ 发 生 改
变， 包括基 因突变 导致 靶酶 与药物 的亲和力 降低 ， 以及靶酶 的过
度表达Ｉ Ｉ ； 耐 药 菌 细胞 膜 上 外 排 泵 基 因 的过 度 表 达 Ｉ 。 １ ） 唑 类 药物 的靶 酶 发 生 改 变
２ ０世 纪 ８ ０年代起 ， 由于广谱抗生 素的＿ 人量 使用 、 Ｈ Ｉ Ｖ感染 、
癌 症化 学 治 疗 和 器 官 移 植 引 起 的 免 疫 抑 制 患 者增 加 等 闪素 ， 真菌 感 染逐年 Ｉ 升 Ｉ 。 同时 随着 抗 真 菌 药 物 的 大 量 使 用 ， 真 菌 的耐 药 率 持续 卜升 ， 影 响 了药 物 的 治 疗 效 果 Ｉ 。 因此 ， 了 解 真 菌 耐 药性 的 发 牛机 制 及 其 耐 药 性 的现 状 ， 对 进 行 新 型 抗 真 菌 药 物 的研 究 和 开 发 具 有 ｝ 重要 的意 义 。 抗 真菌 药 物 按 结 构 类 型 大 致 分 为 唑 类 、 多烯类 、 丙烯胺类 、 氟胞嘧啶类等 ， 其 中唑 类 药 物应 用 最 广 泛 。 在 此 以 哗类 药 物 为 重 点 ， 对 抗 真 菌 药 物 的 耐药 机制 进 行 综 述 。
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综述报告 ・
Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ Ｒ ｅ Ｄ ｏ ｒ ｝ Ｓ
Ｃｈｉ ｎ ａ Ｐｈａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｎｔ ｓ
中目茜
２ ０ １ ４年 ３月 ２ ０¨ 第 ２ ３卷第 ６期
Ｖｏ １ ． ２ ３ ， Ｎｏ ． ６ ， Ｍａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ ， ２ ０１ ４
１ 抗 真 菌 药 物 的 耐 药 机 制 １ ． １ 唑 类 抗 真 菌 药 物
研究证实 ， Ｃ Ｄ Ｒ １ 基 凶与唑类的耐药性之 间确实仔在密切天 系。 耐药念珠 菌株 中， Ｃ ＤＲ Ｉ 基 因的 ｍ Ｒ Ｎ Ａ水平 可增 高 ５到 ８倍 ， 说
明Ｃ Ｄ ＲＩ 基 闵在 念珠 菌 产 生 对 唑 类 药 物 获得 性 耐 药 中 的 要作 用。 Ｃ Ｄ Ｒ ２ ｐ其 氨基 酸 序 列 有 ８ ４ ％ 与Ｃ Ｄ Ｒ １ Ｐ的 氨 基 酸 序 列 十 Ｈ Ｈ Ｃ Ｄ Ｒ ２基 冈 的 高 表 达 也 ￡ ｊ ＿ 对 抗真菌药物 的耐药性 有父 ， ｆ ｌ Ｉ Ｃ Ｄ Ｒ ２ 基 因介 导 的耐 药 水 平 低 于 Ｃ Ｄ Ｒ １ 基 因 在 白色 念 珠 菌 中 ， Ｃ ａ ＭＤ Ｒ ｌ 基 因 可 编 码 ＭＦ Ｓ转 运 子 ， 【 ！ ｆ Ｊ Ｊ 生跨膜转运 蛋 白 Ｍ Ｄ Ｒ １ Ｐ ， 该 蛋 白 的 功 能 为 利 用 氧 离 ｆ的跨 膜 浓 度差 ， 逆 向转 运 底 物 ， 使 菌 株 表 现 出对 药 物 的 耐 药 性 ・ 些 ¨色 念珠菌 耐药菌 中 ， Ｃ ａ Ｍ Ｄ Ｒ１ 基 因过 度 表 达 ， 而Ｃ Ｄ Ｒ１ 基 的 表 达 水 平 维 持 正常 ， 这提示 Ｃ ａ Ｍ Ｄ Ｒ１ 表 达 增 高 与哗 类 而 ｊ 药密切 梢关 ， 并且 Ｃ ａ ＭＤ Ｒ１ 对 唑类 药 物 具有 选择 性 ， Ｃ ａ ＭＤ Ｒ １ 基 的过 度 表 达
与氟康唑有关 ， 而与酮康唑 、 伊 曲康唑无关ｌ １ ｏ Ｉ
真 菌 对 唑类 药 物 高度 耐药 是 逐 渐 发 展 的 ， 由 儿种 耐药 机 制共 同作 用 ， 最 终 导 致 真 菌 出现 耐 药 表 型 。 Ｃ ａ ｌ ａ ｂ ｒ ｅ ｓ ｅ等 Ｉ …对 耐 药 白 色 念珠菌 的流行病学调奄 发现 ， ８ ５ ％ 的 耐药 株 为 外 排 泵 过 度 表 达 ； ３ ５ ％ 的耐 药 株 为 药 物 靶 酶 的 改 变 ； ７ ５ ％ 的耐 药 株 为 多 素 联 合 耐 药。 耐 药 表 型 的 现 通 常 是 多种 因 素 共 同 作 用 的结 果 ， 且菌 株
使 药 物 的作 用 靶 点 改 变 。 对 唑 类 耐 药 的 白色 念珠 菌 菌 株 与 敏感 菌 株进 行 Ｅ Ｒ Ｇ１ １ 基 冈的 Ｉ ） Ｎ Ａ测 序 ， 经 比较可看 出 ， 在 耐 药 菌 巾存 在 突变点 （ Ｒ ４ ６ ７ Ｋ） ， 是４ ６ ７位 的 精 氨 酸 置 换 成 赖 氨 酸 Ｉ 。 进 一 步 研究提示 ， Ｒ ４ ６ ７ Ｋ突 变 可 降低 靶 酶 对 氟 康 唑 的 亲 和 力 而 产 生耐 药 性。 在Ｅ Ｒ Ｇ１ １ 基 上 存 在 另一 个 突 变点 Ｔ ３ １ ５ Ａ， 将 ３ １ ５位 的 苏 氨 酸 置换 成 丙 氯 酸 这 种 特 殊 的 突 变 直 接 发 牛 在 酶 的活 性 部 位 ， 即 在 血 红 素 的 辅 助 因 ｆ上 。 Ｒ ｅ ｖ ａ ｎ ｋ ａ ｒ 有 研 究 证 实 ， 突 变 体 的 Ｅ Ｒ Ｇ１ １ Ｐ酶 的 催化 活性 没 有 改 变 ， 但 对 唑 类 药 物 的 亲 和 力下 降 ， 显