2020年肿瘤免疫和免疫治疗(最新课件)

4. 重组cDNA文库的血清学分析技术（SEREX）
cDNA噬菌体表达文库 受体菌 转膜
二抗
阳性克隆
建库
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筛库
患者血清
测序和分析
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SEREX的特点（PNAS，1995）
➢ 克服了必须构建T细胞克隆的难题 ➢ 高效，迄今已经通过此方法发现了2000多种肿瘤抗原
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➢ 1980年的实验研究首次报道了抑制性T细胞 对抗肿瘤免疫功能的抑制作用（ J Exp Med. 1980;151:69-80）
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➢ 1990首次获得抑制性T细胞克隆并明确提 出体内存在抑制性T细胞对抗肿瘤免疫的 抑制作用（ J Immunol, 1990,145,2359-64）
➢ 2007-2008年针对Treg的肿瘤治疗思路的改变（Nat Rev Cancer，2007：8807，J Exp Med，2008，205：825-39）
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2009年Treg的作用得到进一步确认
➢ Liu Z, Kim JH, Falo LD Jr, You Z. Tumor regulatory T cells potently abrogate antitumor immunity.J Immunol. 2009 May 15;182(10):6160-7
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部分重要的肿瘤抗原及其产生机制
产生机制 致癌病毒产物
肿瘤抗原
人乳头瘤病毒E6和E7蛋白 EB病毒核抗原1（EBNA-1）蛋 白
猿猴空泡病毒40(SV40) T抗原
基因突变或 （抑）癌基因 产物
糖基化蛋白
正常组织中的 隐蔽抗原 2020-11-25
突变的P53蛋白 突变的Ras蛋白 过表达的Her-2/neu 神经节苷脂GM2和GD2 黑色素瘤抗原(MAGE)-1、 MAGE-3 等
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➢ 2004年证明人类肿瘤局部Treg数量与肿瘤的进展和预后相关 （Nat Med. 2004;10:942-9）
➢ 2004年明确提出Treg在肿瘤免疫的调节中 发挥着关键作用（J Exp Med，2004， 200： 771-82）
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➢ 2004年证明人类肿瘤局部Treg通过细胞间的直接接触对效应T细胞的抑制作用 （Immunity. 2004 ;20:107-18 ）
2020年肿瘤免疫和免疫治疗（最新课件）
Dr.Feng
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Tumor Antigen
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Tumor Immunity Tumor Immunotherap2 y
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一、肿瘤抗原
➢ 寻找和发现新型肿瘤抗原的技术得到了快速发展 ➢ 越来越多的肿瘤抗原在肿瘤的诊治中得到了应用
➢ 2005年报道了靶向清除Treg临床应用项目（J Clin Invest，2005：115：362333）
➢ 2006年后Treg在肿瘤免疫和免疫治疗中的作用及其机制得到了深入研究 （Nat Rev Immunol， 2006，6：295-307，J Immunol. 2007 ;178:2155-62 ）
➢ Beyer M, Schultze JL. Curr Pharm Des. Regulatory T cells: major players in the tumor microenvironment. 2009;15(16):1879-92
Treg对NK细胞的抑制 Treg对NKT细胞的抑制
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➢ 2005年证明Treg对肿瘤免疫的抑制作用发生在肿瘤局部且逆转这种抑制作用即 使对于晚期肿瘤也具有治疗作用（J Exp Med，2005， 201：779-91）
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➢ 2005年提出并证明存在肿瘤特异性Treg（ J Immunol. 2005 ;175:5058-66 ， Blood，2005，106：1008-11）
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1. 肿瘤调节性T细胞 tumor regulatory T cells,Treg
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（1）Treg在肿瘤免疫中的作用研究历史
➢ 1975年提出抑制性T细胞可能在肿瘤的发 生发展中发挥重要作用（ Immunol. Commun., 1975, 4, 201–217）
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寻找和发现新型肿瘤抗原的技术
1. Autologous Typing： ➢ 基本原理：患者血清通过补体介导杀伤肿瘤细胞 ➢ 最早采用的方法（PNAS，1978） ➢ 效率低，仅发现了数种肿瘤抗原
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2. 生化技术：
洗脱 纯化 （HPLC）
MHC I结合肽
杀伤
➢ 1999年动物实验发现去除Treg能增强抗肿 瘤免疫（ J Immunol. 1999;163:5211-8）
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➢ 2001年发现患者肿瘤局部Treg数量增多（Cancer Res. 2001 ;61:4766-72 ）
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➢ 2003年动物实验证明Treg在肿瘤局部占优势会促进肿瘤的生长（Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(19):10902-6）
肿瘤 宫颈癌
EBV相关淋巴瘤、鼻咽癌
SV40诱导的啮齿类动物肿 瘤 约50%人类肿瘤 约10%人类肿瘤 乳腺癌等 黑色素瘤
黑色素瘤等 10
二、肿瘤免疫和免疫逃逸机制
正相调控
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免疫平衡状 态
负相调控
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肿瘤局部微环境内的抑制性细胞亚群
➢ 调节性T细胞（regulatory T cells, Treg） ➢ 髓系来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs） ➢ 肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM） ➢ 调节性NK细胞（regulatory NK cells） ➢ 调节性树突状细胞（ regulatory DC）
致敏肿瘤细胞 ➢ 得益于蛋白纯化技术的发展（Nature，1990）
➢ 必须建CTL克隆，仅发现了数种肿瘤抗原
自体CTL克隆
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3. 以T细胞为基础的肿瘤抗原鉴定技术
➢ 得益于基因文库技术的发展 （Science ，1991）
➢ 需构建CTL克隆和肿瘤细胞株
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