翻译1417Aggressive Lymphomas

新英格兰杂志综述

侵袭性淋巴瘤

基因组的分子分析揭示出淋巴瘤的新亚型起源于不同发育阶段的淋巴细胞，并且有不同的致癌机理。目前还不能通过显微镜进行辨识。在这篇综述中我们主要讨论的是侵袭性淋巴瘤在分子基因学上的新进展。我们主要关注的是其中最常见的亚型，弥漫性大B细胞淋巴瘤，在新诊断的淋巴瘤患者中占30%到40%。

B细胞的发育与淋巴瘤起源

非霍奇金B细胞淋巴瘤吸收正常生物特性的B细胞成为恶心细胞。这意味着肿瘤功能很大程度取决于B细胞发源之后的不同阶段。当B细胞在骨髓中时，将V,D以及J基因片段重组组成免疫球蛋白重链（IgH）和轻链（IgL）基因。在此过程中，重组激活基因导致（RAG1和RAG2）双链DNA中断两种酶编码，但是DNA修复过程（非同源末端链接）加以解决，然而这种中断会导致淋巴瘤染色体易位。

生发中心是多种淋巴瘤的可能来源，当T细胞发出信号并结合时，抗原激活成熟B细胞使生发中心反应开始，抗原特异性T细胞和滤泡树突状细胞环绕抗原于生发中心B细胞周围。母细胞（快速分化的无裂核B细胞）在生发中心暗区快速扩张。这些细胞周期性进入生发中心亮区，在这里成为中心细胞（拥有裂核的未分化B细胞）。这些中心细胞使抗原脱离滤泡树突状细胞并且使之显示给附近的T细胞，中心细胞可以恢复成母细胞重新开始增殖或分化成为记忆B细胞或浆细胞。

在生发中心反应时，B细胞DNA通过两种不同的变动变为B细胞受体，体细胞突变和分类开关重组，两者都需要激活诱导胞嘧啶核苷脱氧酶（AID），分类开关重组使免疫球蛋白重链IgM变为IgG，IgA或者IgE。而体细胞突变需要免疫球蛋白可变区域突变。这会创造出一群对特殊抗原有亲和力的B细胞增加或减少。这些遗传装饰是通常免疫反应的重要基础，但也是DNA损坏的源头，可能会成为淋巴瘤的病理。

一类转录因子表现出生发中心B细胞的表型，这些细胞选择性的表达B细胞淋巴瘤-6因子（BCL6），它是一种转录因子。弥漫性大B细胞淋巴瘤与其他淋巴瘤易位到BCL6的转录因子以及分裂的基因破坏了小鼠的生发中心反应。BCL6蛋白抑制许多基因。包括许多不同的浆细胞，细胞周期发展，反应使DNA损坏，使细胞死亡。值得注意的是，这些基因中有一种称为Blimp1的基因。作为浆细胞分化的主要调节因子，可以使成熟B细胞的表达过程停止。当生发中心B细胞开始分化成为浆细胞，他们上调节干扰素调节因子4(IRF4)，这是一种转化成浆细胞所需要的转录因子。反过来IRF4因子增加表达Blimp1，并且增加BCL6的表达，从而倾向于浆细胞的分化。

生发中心细胞导致多种亚型的淋巴瘤，包括DLBCL,FL和Burkitt’s淋巴瘤。这些类型的淋巴瘤从产生后进行正常B细胞的分化过程。但淋巴瘤致癌的异常情况会颠覆正常的过程。例如，正常母细胞缺乏B细胞淋巴瘤抗凋亡活动因子（BCL2）和核因子κB（NF-κB）通道。因此会导致死亡。但是，恶心母细胞可以通过获得激活的BCL2易位或结合激活的NF-κB以避免细胞死亡。同样的，BCL6在大多正常母细胞中抑制MYC致癌基因，但是恶性母细胞通过易位或增强MYC从而逃避这个控制。从而允许细胞代谢与生长调节的有力表达。

淋巴瘤中B细胞DNA的改变

RAG重组

V(D)J重组，体细胞突变和分类开关重组的通常机理可改变淋巴瘤的基因组。在前B细胞中RAG介导的染色体断裂可以使许多细胞分裂，从而产生与其他基因DNA断裂免疫球蛋白基因位点融合而易位的可能性。成熟B细胞在RAG重组活动中免疫球蛋白受体的编辑也可以促成易位。通常发生在大多数滤泡淋巴瘤和一些DLBCL中的t（14,18）染色体易位会使IgH

位点与BCL2的能力提高。这种易位需要RAG重组，将DNA分开为IgH位点与BCL2中的异常DNA结构。在套细胞中，RAG重组允许t(11,14)易位，使CCND1基因与IgH位点结合，引起细胞周期蛋白D1的过度表达导致细胞周期的异常。在t（14,18）与t（11,14）的易位断裂点表明AID与RAG重组协同使BCL2与CCND1的DNA双链断裂。

AID

突变酶AID在恶性淋巴瘤中扮演多种角色，在老师模型中，DLBCL的发展需要AID，并且AID的转基因过度表达会导致B细胞淋巴瘤。AID能使能使小鼠生发中心B细胞总的非免疫球蛋白基因突变频率远高于背景突变频率。DLBCL积累许多AID依赖突变基因，包括MYC和Pim1致癌基因。这些突变可能由于细胞的优势突变中一些DNA的错配修复或选择的缺乏而产生，发生AID介导突变并伴有染色体易位断裂的区域表明AID导致双链断裂可促进易位。由AID介导的分类开关重组引起DNA双链在IgH开关区域断裂，可能导致MYC-IgH易位以及MYC基因断裂。DLBCL中被激活的B细胞样亚型不仅有非常高水平的AID而且经历了异常的分类开关重组，这些开关在IgH开关区域保持缺失，插入和突变而不参与生理开关事件，也行这种淋巴瘤亚型积累染色体易位最终影响到IgH开关区域。DLBCL的发病机制

DLBCL是淋巴瘤最常见的形式，占新诊断淋巴瘤患者的30%到40%。美罗华联合化疗可以治愈近50%的病例。基因表达分析可降淋巴瘤分为三种较难分辨的分子组织学亚型，ABC 亚型，生发中心B细胞样亚型（GCB）以及原发纵膈B细胞淋巴瘤（PMBL），这些不同亚型由成千上万基因表达造成，并产生于不同的B细胞分化阶段。另外，由于不同的独特的基因可以证实，各种亚型的恶化过程是不同的，因而这三种亚型在临床化疗治愈率以及靶向治疗的反应能力是不同的。基于这个原因，我们将各亚型视为不同的肿瘤。

GCB淋巴瘤表达数百个生发中心的B细胞。恶心克隆继续发生体细胞突变，并且细胞通常切换为lgH类型。相反，ABC淋巴瘤进行浆细胞表达过程，包括作为免疫球蛋白分泌主要控制器的转录因子XBP1。NF-κB通道的激活导致ABC淋巴瘤表达转录因子IRF4，并且使它们分化为浆细胞。但是，ABC淋巴瘤由于Blimp-1干扰而引起基因损坏，从而完全阻断分化为浆细胞。

这种分化的阻断被视为ABC亚型发病机制最初的重要阶段，但是前细胞的性质还不明确。这些淋巴瘤含有大量的AID，使得他们的IgH基因严重变异。然而，许多ABC淋巴瘤并不经历类型开关重组，而他们表达的是IgM,不像普通的生发中心B细胞与GCB淋巴瘤。他们可能来自IgM阳性的生发中心后记忆细胞或者表达AID的生发中心前细胞，这些是某些另外的滤泡B细胞的特性。

第三种亚型PMBL的典型表现为年轻女性有纵膈肿瘤（中位年龄为30到35岁）。该肿瘤包块通常包含胸腺残损，被认为是来源于罕见的性腺B细胞。虽然ABC亚型和GCB亚型可来源于胃肠道和骨髓，但是PMBL沿着相邻的胸部结构直接蔓延。临床特征不能可靠的分辨PMBL，但是基因表达分析可以很容易的分辨他们。PMBL的基因表达信号包含了一个霍奇金淋巴瘤的分子链，可能也是产生于胸腺B细胞。但是这两种淋巴瘤也是不同的，PMBL的典型基因表达为成熟的B细胞，而霍奇金淋巴瘤则不是。

基因变异

淋巴瘤亚型的致癌途径

一些致癌基因异常会发生在许多亚型的DLBCL上，但是许多致癌途径是主要或完全由使用的只有一个亚型。GCB淋巴瘤的特有遗传损害包括了T（14，,18）易位，肿瘤抑制因子PTEN缺失，微RNA中miR-17-92（即下调PTEN基因）扩增以及p53基因突变。

ABC亚型中的许多基因异常在其他亚型中是少有的。许多ABC淋巴瘤过度表达BCL2