抗艾滋病药物的研究进展
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•22
第二代NRTIS
❖ Tenofovir（替诺福韦）为单磷酸核苷类药物， 越过了体内单磷酸化 (体内活化最困难步骤)。
❖ 前药形式：将磷酸核苷做成某种前药形式，以 提高体内的吸收，是提高药物生物利用度的一 种有效形式。
•23
❖ 较成功例子：
•24
•25
前药代谢
❖ 前药
•① 细胞 单磷酸核苷 (NRTI-P)
•28
❖化合物（D）是 d4T 单磷酯化后的一种前药形 式，它的活性比母体化合物 d4T 强约 100 倍。
•29
❖ FTC是一个新的NRTI，已完成了抗HIVⅢ期临 床，2002年秋已向FDA申请新药，同时它作为 抗HBV药物处Ⅱ期临床试验。
•30
❖ FTC是3TC的一个衍生物，对HIV、HBV有很 强的抑制作用，它与许多抗HIV药物有很好的 协同作用，可与另一个核苷类药物、蛋白酶抑 制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用。
•18
抗AIDS药物研究进展
❖重要靶点：HIV-RT，HIV-P ❖现有药物：7个NRTIS，3个NNRTIS，6个PIS ❖设计：基于酶的三维结构、生理功能和药物作
用的活性部位。
❖FDA对现有类型药物的评价指标： ①活性更高
、毒性更低； ②对耐药性的病毒有很强的抑制 作用； ③很好的药代性质，如较长的作用时间 ，服用方便等。
阿巴卡伟(Abacavir, ABC) 1998. 12 Glaxo Smith Kline
三协维(AZT + 3TC+ ABC) 2000. 11 Glaxo Smith Kline
替诺福韦(Tenofovir)
2001. 10 Glaxo Smith Kline
•11
NNRTIS 奈韦拉平(Nevirapine) 地拉韦啶(Delavirdine) 依非韦伦(Efavirenz)
6. 转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白 。
7. 组合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒RNA 、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒， 溢出细胞，进攻其他细胞。
•9
抗AIDS药物
❖ 基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断 病毒复制。
❖已有17种抗HIV的化学药 (20种剂型) 被FDA批准。 ❖ 按作用机制分为四类：
•45
❖ PNU142721有很好的生物利用度，并能透过 血脑屏障，有利于抑制储存在大脑细胞内的 病毒。
•46
❖(+) Calanolide A 是唯一来 源于植物的天然产物，已进 入 Ⅱ 期临床，它是四环香 豆素类化合物，分子中有3 个手性中心，在体内有很好 的生物利用度，体内半衰期 约为20h，有利于病人每天 服药的次数。
3. 逆转录（Reverse transcription）：进入细胞 的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链 病毒DNA。
•8
4. 整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶 作用下进入细胞核内。
5. 转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核 转录大量病毒RNA。
再生。
❖ HIV 在血液中的半衰期小于6h，但进入
细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年 大约可繁殖 140 代。
•7
❖ HIV复制过程大致可分为七个步骤：
1. 病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白 gp120、gp41与CD4受体结合
2. 融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化 后与细胞膜进行融合。
❖ 1984 年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的Dr. Montagnier
研究成果。
❖ HIV 是 RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。
2个单链 RNA
表面为双脂膜
酶（RT，pH，Ig）
结构蛋白（p24，p17，p7）
糖蛋白gp120，gp41
•5
•6
❖ HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制
❖ 国产化药物可使病人用药费用降至每年约 3000~5000 元。 ❖ 研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题
。
•4
HIV病毒的结构和复制
❖ 1983 年 Dr. Luc Montagnier 等人首先发现 AIDS 的病因—
HIV(Human immunodeficiency virus)。
发展中国家。死于 AIDS 的人数为 330 万。
❖每年新感染人数呈指数上升趋势。
•2
•中国AIDS的概况
❖1985 年中国发现首例 AIDS 病人。 ❖1995 年每年感染 HIV 急剧增加，现有 100 多万
人感染上 HIV。
❖10% 的感染人群进入发病期。 ❖中国 HIV 感染人数排在世界第十四位，每年增
服药一次。
•32
❖DAPP 和 F-ddA 正处在Ⅱ期临床，它可抑制由 AZT 和 3TC 引起的变异 HIV 菌株的复制。
❖ DAPP 单独或联合使用 都表现出很好疗效，强 于d4T、ddI、Adefovir 。单独使用，每天2次， 每次300 mg，可使病人 体内病毒快速降低 90% 以上。
•33
•19
NRTIS的研究进展
❖ NRTIS的作用机理
•20
•21
NRTIS的结构特点
❖分子中含有碱基和类似五元环糖的结构 ❖五元糖环没有3’ - 位羟基 ❖在糖环单元有不同的杂原子被引入 ❖也有开环的糖的类似物 ❖构型与天然核苷相同，只有3TC与天然核苷构
型相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活 性更强，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV。
❖ F-ddA 很有效，但不良反应严重，甚至有病 人死亡，已终止了临床试验。
•34
NNRTI的研究进展
❖NNRTIS的作用机理
•35
作用部位：HIV-1RT疏水腔 (亲脂性强)与其底物 作用部位1nm处。
作用方式：NNRTI进入“疏水腔”后与其表面的活 性AA形成稳定的复合物。
作用机理：改变HIV-1RT的构象而影响到底物作 用部位构象的变化，而使酶丧失逆转 录病毒DNA的正常功能。
•代谢
NRTI-3P
•② 代谢
❖化合物（A）(Tenofovir disproxil) 已完成Ⅲ期 临床试验，2002年在欧美已完成了新药和销售 申请。
•26
❖化合物（B）正在抗HBV Ⅲ期临床后期试验。
❖（A）和（B）均为口服前药。
•27
❖化合物（C）是 ddA 前药，它对 HIV 的活性 要比母体 ddA 强 1000 倍。
加人数排世界第一位。
•3
AIDS的治疗
❖ 1995 年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为8万元。 ❖ 2002 年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。 ❖ 2002 年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗 HIV 药物，即
齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他 夫定（Stavudine）和奈韦拉平（Nevirapine）。
1995. 12 Roche 1996. 3 Merck 1996. 3 Abbott 1997. 7 Roche 1993. 3 Rfizer, Roche 1999. 4 Glaxo Smith Kline 2000. 9 Abbot
2003. 3 Trimeris
•12
NRTIS结构
•13
NNRTIS结构
❖ FTC的安全性和有效性比同类药物更好。 ❖ FTC对3TC产生的变异病毒没有抑制作用。
•31
❖SPD754 已进入Ⅰ期临床试验，是 3TC 的同分
异构体。
❖对变异病毒wenku.baidu.com株 ( 如
AZT，3TC 和 PIS 等引 起的）均有很强的抑制 作用，而它并不产生抗 药性。
❖FTC 和 SPD754 在体内作用时间长，每天只需
•41
❖ UC781可使AZT恢复对由其自身导致的抗药性 病毒产生抑制活性。UC781还有杀菌作用。
•42
❖AG1549可与 RT 酶在 p66 区域形成广泛的氢键 (如 101、103、236等) ， 对多种变异的HIV病毒 有很强的抑制作用，对 狗的长期毒性试验中都 出现了血管炎副作用。 研制该药的Agouron公司正与 FDA合作进行更多 的毒性试验。
❖ NNRTIS有非常强的抑制活性，IC50可达nM。
•36
目前临床上使用的药物有 3 个 (Nevirapine、 Delavirdine、Efavirenz） 缺点：容易产生抗药性，原因是酶活性部位AA
易发生变异。 克服缺点：与NRTI合用，初期使用足够大的量。
•37
新NNRTIS的结构特点
❖结构多样性，已有 30 多种各类化合物作用于 HIV-1RT的“疏水腔”。
❖ 进入临床的候选药物
•38
•39
NNRTIS的临床试验
❖Emivirine (MKC-442) 作为第二代NNRTI进入 Ⅲ期临床，它在联合用药（三种）显示出了良 好抑制活性，但不幸的是，与现在使用的同类 药物相比优势不明显。
扎西他宾(Zaicitabine, ddC) 1992. 6 Roche
司他夫定(Stavudine, d4T) 1994. 6 Bristol Myers Squibb
拉米夫定(Lamivudine, 3TC) 1995. 11 Glaxo Smith Kline
双汰芝(AZT + 3TC)
1997. 9 Glaxo Smith Kline
•14
PIS 结构
•15
•16
Combination Therapy
❖ 主要问题：抗药性 ❖ 组合疗法 (鸡尾酒疗法) —三种药物，占总处方的
76.8%。
1 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 37%
0 PI + 2 NRTI + 1 NNRTI 32.4%
0 PI + 3 NRTI + 0 NNRTI 7.4%
•40
❖ DPC083已进入Ⅱ期临床，它对单变异或双变异病 毒菌株的抑制活性可达nM。
❖ DPC083是Efavirenz的衍生 物，但它比Efavirenz的抑制 活性要强 10~20 倍，其原因 是它与血液中蛋白的结合力 较弱，药物在血液中有较高 的浓度。
❖ DPC083的副作用主要在神经系统，如头昏、眼花 、皮疹。
2 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 6.8%
0 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 3.3%
其他
13.3%
•17
组合疗法的优缺点
优点：★ 疗效明显优于单方药 ★ 延缓药物抗药性的产生
缺点：★ 剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受
★ 服药次数频繁，病人难以坚持 ★ 药品价格昂贵，病人难以承受
A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） C：蛋白水解抑制剂（PIS） D：融合抑制剂（FIS）
•10
临床治疗AIDS的药物
名称
批准日期
公司
NRTIS
齐多夫定(Zidovudine, AZT) 1987. 3 Glaxo Smith Kline
去羟肌苷(Didanosine, ddI) 1991. 10 Bristol Myers Squibb
PIS 沙奎那韦(硬胶囊) 茚地那韦(Indinavir) 利托那韦(Ritonavir) 沙奎那韦(软胶囊) 奈非那韦(Nelfinavir) 安普那韦(Amprenavir) 洛匹那韦
FIS T20
1996. 6 Boehring Roxane 1997. 4 Pharmacia 1998. 9 Bristol Meyers Squibb/Dupont
•47
蛋白水解酶抑制剂研究进展
❖ HIV-PR图，P145
•48
❖ 作用机制：HIV-PR作用于HIV复制过程的后期 环节，它的功能是在病毒 RNA转译的长链蛋白 质的特定位置 (pro-phe) 进行水解，以产生新病 毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白。
抗艾滋病药物的研究进 展
2020年7月15日星期三
AIDS的蔓延
❖1981 年报道首例AIDS 以来，全世界累积 HIV
感染者 7000 万人，2000 多万人死于 AIDS。
❖2002 年 WHO统计，全世界 HIV携带者和患者
的总人数为4200万。
❖2003 年新感染 HIV 的人数 500 万，95% 来自
•43
❖SJ3366是 MKC-442 的一个衍生物，对 HIV-1抑制 活性 EC50＜1nM 。毒性与活性比要大于 4百万。
❖SJ3366还可抑制 HIV-2进入细胞。
•44
❖ TMC125它可以非常有效 地抑制变异病毒的复制。 单独使用7天可使血液内 病毒量降低约2个数量级 ，其效果类似于正在试验 中的5药处方。
第二代NRTIS
❖ Tenofovir（替诺福韦）为单磷酸核苷类药物， 越过了体内单磷酸化 (体内活化最困难步骤)。
❖ 前药形式：将磷酸核苷做成某种前药形式，以 提高体内的吸收，是提高药物生物利用度的一 种有效形式。
•23
❖ 较成功例子：
•24
•25
前药代谢
❖ 前药
•① 细胞 单磷酸核苷 (NRTI-P)
•28
❖化合物（D）是 d4T 单磷酯化后的一种前药形 式，它的活性比母体化合物 d4T 强约 100 倍。
•29
❖ FTC是一个新的NRTI，已完成了抗HIVⅢ期临 床，2002年秋已向FDA申请新药，同时它作为 抗HBV药物处Ⅱ期临床试验。
•30
❖ FTC是3TC的一个衍生物，对HIV、HBV有很 强的抑制作用，它与许多抗HIV药物有很好的 协同作用，可与另一个核苷类药物、蛋白酶抑 制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用。
•18
抗AIDS药物研究进展
❖重要靶点：HIV-RT，HIV-P ❖现有药物：7个NRTIS，3个NNRTIS，6个PIS ❖设计：基于酶的三维结构、生理功能和药物作
用的活性部位。
❖FDA对现有类型药物的评价指标： ①活性更高
、毒性更低； ②对耐药性的病毒有很强的抑制 作用； ③很好的药代性质，如较长的作用时间 ，服用方便等。
阿巴卡伟(Abacavir, ABC) 1998. 12 Glaxo Smith Kline
三协维(AZT + 3TC+ ABC) 2000. 11 Glaxo Smith Kline
替诺福韦(Tenofovir)
2001. 10 Glaxo Smith Kline
•11
NNRTIS 奈韦拉平(Nevirapine) 地拉韦啶(Delavirdine) 依非韦伦(Efavirenz)
6. 转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白 。
7. 组合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒RNA 、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒， 溢出细胞，进攻其他细胞。
•9
抗AIDS药物
❖ 基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断 病毒复制。
❖已有17种抗HIV的化学药 (20种剂型) 被FDA批准。 ❖ 按作用机制分为四类：
•45
❖ PNU142721有很好的生物利用度，并能透过 血脑屏障，有利于抑制储存在大脑细胞内的 病毒。
•46
❖(+) Calanolide A 是唯一来 源于植物的天然产物，已进 入 Ⅱ 期临床，它是四环香 豆素类化合物，分子中有3 个手性中心，在体内有很好 的生物利用度，体内半衰期 约为20h，有利于病人每天 服药的次数。
3. 逆转录（Reverse transcription）：进入细胞 的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链 病毒DNA。
•8
4. 整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶 作用下进入细胞核内。
5. 转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核 转录大量病毒RNA。
再生。
❖ HIV 在血液中的半衰期小于6h，但进入
细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年 大约可繁殖 140 代。
•7
❖ HIV复制过程大致可分为七个步骤：
1. 病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白 gp120、gp41与CD4受体结合
2. 融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化 后与细胞膜进行融合。
❖ 1984 年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的Dr. Montagnier
研究成果。
❖ HIV 是 RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。
2个单链 RNA
表面为双脂膜
酶（RT，pH，Ig）
结构蛋白（p24，p17，p7）
糖蛋白gp120，gp41
•5
•6
❖ HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制
❖ 国产化药物可使病人用药费用降至每年约 3000~5000 元。 ❖ 研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题
。
•4
HIV病毒的结构和复制
❖ 1983 年 Dr. Luc Montagnier 等人首先发现 AIDS 的病因—
HIV(Human immunodeficiency virus)。
发展中国家。死于 AIDS 的人数为 330 万。
❖每年新感染人数呈指数上升趋势。
•2
•中国AIDS的概况
❖1985 年中国发现首例 AIDS 病人。 ❖1995 年每年感染 HIV 急剧增加，现有 100 多万
人感染上 HIV。
❖10% 的感染人群进入发病期。 ❖中国 HIV 感染人数排在世界第十四位，每年增
服药一次。
•32
❖DAPP 和 F-ddA 正处在Ⅱ期临床，它可抑制由 AZT 和 3TC 引起的变异 HIV 菌株的复制。
❖ DAPP 单独或联合使用 都表现出很好疗效，强 于d4T、ddI、Adefovir 。单独使用，每天2次， 每次300 mg，可使病人 体内病毒快速降低 90% 以上。
•33
•19
NRTIS的研究进展
❖ NRTIS的作用机理
•20
•21
NRTIS的结构特点
❖分子中含有碱基和类似五元环糖的结构 ❖五元糖环没有3’ - 位羟基 ❖在糖环单元有不同的杂原子被引入 ❖也有开环的糖的类似物 ❖构型与天然核苷相同，只有3TC与天然核苷构
型相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活 性更强，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV。
❖ F-ddA 很有效，但不良反应严重，甚至有病 人死亡，已终止了临床试验。
•34
NNRTI的研究进展
❖NNRTIS的作用机理
•35
作用部位：HIV-1RT疏水腔 (亲脂性强)与其底物 作用部位1nm处。
作用方式：NNRTI进入“疏水腔”后与其表面的活 性AA形成稳定的复合物。
作用机理：改变HIV-1RT的构象而影响到底物作 用部位构象的变化，而使酶丧失逆转 录病毒DNA的正常功能。
•代谢
NRTI-3P
•② 代谢
❖化合物（A）(Tenofovir disproxil) 已完成Ⅲ期 临床试验，2002年在欧美已完成了新药和销售 申请。
•26
❖化合物（B）正在抗HBV Ⅲ期临床后期试验。
❖（A）和（B）均为口服前药。
•27
❖化合物（C）是 ddA 前药，它对 HIV 的活性 要比母体 ddA 强 1000 倍。
加人数排世界第一位。
•3
AIDS的治疗
❖ 1995 年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为8万元。 ❖ 2002 年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。 ❖ 2002 年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗 HIV 药物，即
齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他 夫定（Stavudine）和奈韦拉平（Nevirapine）。
1995. 12 Roche 1996. 3 Merck 1996. 3 Abbott 1997. 7 Roche 1993. 3 Rfizer, Roche 1999. 4 Glaxo Smith Kline 2000. 9 Abbot
2003. 3 Trimeris
•12
NRTIS结构
•13
NNRTIS结构
❖ FTC的安全性和有效性比同类药物更好。 ❖ FTC对3TC产生的变异病毒没有抑制作用。
•31
❖SPD754 已进入Ⅰ期临床试验，是 3TC 的同分
异构体。
❖对变异病毒wenku.baidu.com株 ( 如
AZT，3TC 和 PIS 等引 起的）均有很强的抑制 作用，而它并不产生抗 药性。
❖FTC 和 SPD754 在体内作用时间长，每天只需
•41
❖ UC781可使AZT恢复对由其自身导致的抗药性 病毒产生抑制活性。UC781还有杀菌作用。
•42
❖AG1549可与 RT 酶在 p66 区域形成广泛的氢键 (如 101、103、236等) ， 对多种变异的HIV病毒 有很强的抑制作用，对 狗的长期毒性试验中都 出现了血管炎副作用。 研制该药的Agouron公司正与 FDA合作进行更多 的毒性试验。
❖ NNRTIS有非常强的抑制活性，IC50可达nM。
•36
目前临床上使用的药物有 3 个 (Nevirapine、 Delavirdine、Efavirenz） 缺点：容易产生抗药性，原因是酶活性部位AA
易发生变异。 克服缺点：与NRTI合用，初期使用足够大的量。
•37
新NNRTIS的结构特点
❖结构多样性，已有 30 多种各类化合物作用于 HIV-1RT的“疏水腔”。
❖ 进入临床的候选药物
•38
•39
NNRTIS的临床试验
❖Emivirine (MKC-442) 作为第二代NNRTI进入 Ⅲ期临床，它在联合用药（三种）显示出了良 好抑制活性，但不幸的是，与现在使用的同类 药物相比优势不明显。
扎西他宾(Zaicitabine, ddC) 1992. 6 Roche
司他夫定(Stavudine, d4T) 1994. 6 Bristol Myers Squibb
拉米夫定(Lamivudine, 3TC) 1995. 11 Glaxo Smith Kline
双汰芝(AZT + 3TC)
1997. 9 Glaxo Smith Kline
•14
PIS 结构
•15
•16
Combination Therapy
❖ 主要问题：抗药性 ❖ 组合疗法 (鸡尾酒疗法) —三种药物，占总处方的
76.8%。
1 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 37%
0 PI + 2 NRTI + 1 NNRTI 32.4%
0 PI + 3 NRTI + 0 NNRTI 7.4%
•40
❖ DPC083已进入Ⅱ期临床，它对单变异或双变异病 毒菌株的抑制活性可达nM。
❖ DPC083是Efavirenz的衍生 物，但它比Efavirenz的抑制 活性要强 10~20 倍，其原因 是它与血液中蛋白的结合力 较弱，药物在血液中有较高 的浓度。
❖ DPC083的副作用主要在神经系统，如头昏、眼花 、皮疹。
2 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 6.8%
0 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 3.3%
其他
13.3%
•17
组合疗法的优缺点
优点：★ 疗效明显优于单方药 ★ 延缓药物抗药性的产生
缺点：★ 剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受
★ 服药次数频繁，病人难以坚持 ★ 药品价格昂贵，病人难以承受
A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） C：蛋白水解抑制剂（PIS） D：融合抑制剂（FIS）
•10
临床治疗AIDS的药物
名称
批准日期
公司
NRTIS
齐多夫定(Zidovudine, AZT) 1987. 3 Glaxo Smith Kline
去羟肌苷(Didanosine, ddI) 1991. 10 Bristol Myers Squibb
PIS 沙奎那韦(硬胶囊) 茚地那韦(Indinavir) 利托那韦(Ritonavir) 沙奎那韦(软胶囊) 奈非那韦(Nelfinavir) 安普那韦(Amprenavir) 洛匹那韦
FIS T20
1996. 6 Boehring Roxane 1997. 4 Pharmacia 1998. 9 Bristol Meyers Squibb/Dupont
•47
蛋白水解酶抑制剂研究进展
❖ HIV-PR图，P145
•48
❖ 作用机制：HIV-PR作用于HIV复制过程的后期 环节，它的功能是在病毒 RNA转译的长链蛋白 质的特定位置 (pro-phe) 进行水解，以产生新病 毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白。
抗艾滋病药物的研究进 展
2020年7月15日星期三
AIDS的蔓延
❖1981 年报道首例AIDS 以来，全世界累积 HIV
感染者 7000 万人，2000 多万人死于 AIDS。
❖2002 年 WHO统计，全世界 HIV携带者和患者
的总人数为4200万。
❖2003 年新感染 HIV 的人数 500 万，95% 来自
•43
❖SJ3366是 MKC-442 的一个衍生物，对 HIV-1抑制 活性 EC50＜1nM 。毒性与活性比要大于 4百万。
❖SJ3366还可抑制 HIV-2进入细胞。
•44
❖ TMC125它可以非常有效 地抑制变异病毒的复制。 单独使用7天可使血液内 病毒量降低约2个数量级 ，其效果类似于正在试验 中的5药处方。