胰高血糖素样肽

胰高血糖素样肽
[摘要] 19世纪60年代发现了肠道对葡萄糖具有调节作用。

这种生理现象主要是由两个被称为“肠促胰素”的肠内因子：胰高糖素样肽-1（7-37）/（7-36）酰胺和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（1-42）介导的。

glp-1与glp-1受体的结合，刺激camp生成，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌。

研究还证明在体外人的胰岛制备中，glp-1介导β-细胞凋亡的减弱和胰岛素反应性增强。

很明显glp-1/glp-1
受体轴是葡萄糖代谢的关键性生理调节器，因此glp-1受体激动剂和dpp-4抑制剂成为治疗糖尿病药物研发的焦点。

[关键词] 肠促胰素效应；葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；胰高血糖素样肽-1；glp-1受体激动剂；二肽基肽酶-4抑制剂；糖尿病[中图分类号] r977.1???[文献标识码] a???[文章编号]
2095-0616（2012）21-58-02
botanical and pharmaceutical research on glucagon-like peptide-1
li?lei1??li?li’an2
1.outpatient department， art college of the pla， beijing 100081，china；
2.department of gynaecology and obstetrics，pla general hospital， beijing 100853，china
[abstract] the regulating effect of intestinal on glucose was found in 1960s.this physiologic phenomenon is primarily
mediated by two enteric factors going by the name of the incretins： glucagon-like peptide-1 （7-37）/（7-36）-amide （glp-1） and glucose dependent insulinotropic polypeptide （1-42）. the combination of glp-1 with glp-1 receptor stimulates the production of camp and enhances the secretion of glucose dependent insulin. it also demonstrates glp-1 mediateds the attenuation of β-cell apoptosis and enhances the responsiveness of insulin in an?ex vivo?human islet preparation. it is clear the glp-1/glp-1 receptor axis is a key physiologic regulator of glucose metabolism. therefore glp-1 agonists and dpp-4 inhibitor become the focus of reserch and development on diabetes drugs.
[key words] incretin effect；gastric inhibitory polypeptide；glucagon-like peptide-1；glp-1 receptor agonists； ddipeptidyl peptidase-4 inhibitors； diabetes mellitus
肠促胰素（incretin）的发现开启了糖尿病治疗的新篇章，早在上世纪60年代，mcintyre n等[1-2]发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，证明了肠道对葡萄糖的调节作用，提出了“肠促胰素效应”（incretin effect）。

而perley等证实，这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的
50%以上。

肠促胰素由两种多肽组成。

一种命名为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（gastric inhibitory polypeptide，gip）（1-42）。

另一种为胰高血糖素样多肽-1（glucagon-like peptide-1，glp-1）。

t2dm肠促胰岛素效应降低表现为对gip的治疗的抵抗[3]和进餐后glp-1浓度升高幅度较正常人减小。

而注射glp-1引起强大的胰岛素分泌反应并使血糖正常化[4]，因此glp-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。

本资料仅就glp-1的生物学及有关的药物研究做一下介绍。

1?glp-1的生理作用
释放进入血液循环的glp-1直接作用于胰岛，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素（insulin），主要通过以下几方面发挥降糖作用。

（1）glp-1通过g蛋白激活腺苷酸环化酶（ac），使camp水平升高，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量[5]。

作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素的释放，作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，而生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。

（2）glp-1作用于中枢神经系统，抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空，使人产生饱胀感和食欲下降，从而使体重减轻。

（3）glp-1对心血管的作用已吸引了极大注意力。

降低血压、改善脂质和内皮/心肌功能，而且有可能改善心血管疾病的预后。

最新动物模型的
数据表明，glp-1的心脏保护和血管舒张作用（7-36）是不依赖于已知的glp-1r，而是至少部分是由其代谢物glp-1（9-36）介导的[6]。

更令人兴奋的是它对中枢神经系统的影响。

最新的临床前数据显示了glp-1的神经保护/神经营养功能，或许有可能停止/或逆转中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病（alzheimer’s disease）的神经退行性疾病[7]。

2?glp-1受体（glp-1r）
glp-1的生理功能主要是通过激活细胞表面的glp-1受体
（glp-1r）而引发的。

glp-1是α-螺旋肽，通过与glp-1r的细胞外多个接触点结合并相互作用引起受体信号[8]。

glp-1r是b族g 蛋白偶联受体（gpcrs），包括n端区域和中心区域两部分。

glp-1r 的n端区域保存了α-β-βα蛋白质组成的3层折叠的b1级gpcrs，这种结构，简称为“胞外域”（ecd）。

glp-1r利用n-末端的胞外域（ecd）作为“亲和力陷阱（affinity trap）”以识别并结合肽类配体[8]。

glp-1与受体结合过程可归为两步走：第1步是glp-1的c端与受体n端结合，第2步则是n端与受体中心区域结合而激活受体。

glp-1的his7等残基为其与受体结合的关键位点[9]，而
glp-1r的n端的trp残基对配体的亲和力有重要影响。

3?作用于glp-1r的药物研究
随着肠促胰岛素激素领域取得的重要进展及对glp-1葡萄糖依赖性促胰岛素的分泌和在2型糖尿病病理学中的作用的认识，以及
天然的glp-1被无处不在的蛋白酶dpp-4迅速降解的发现，导致了对dpp-4降解抵抗的glp-1r激动剂和dpp-4活性的选择性抑制剂作为治疗药物的研发。

3.1?glp-1受体肽类激动剂
改善glp-1类似物代谢特性的常见方法是在n-末端引入取代基团进行修饰以减少对dpp-4的灵敏度[10]。

到目前为止，通过置换天然的glp-1肽链中的氨基酸，以研发作用时间长的分子已取得了成功。

艾塞那肽（exenatide）和利拉鲁肽（liraglutide）已获得多个政府监管机构批准上市用于治疗t2dm。

艾塞那肽是一个39个氨基酸肽的glp-1r激动剂，在细胞分析和与天然glp-1受体竞争性结合研究中证明是充分有效的[11]。

它较glp-1有更长的作用时间，生物半衰期约为4 h。

2005年4月，艾塞那肽以商品名byetta成为第1个由美国食品和药物管理局（fda）批准用于治疗t2dm的glp-1类似物。

利拉鲁肽这种分子，“脂肪酸衍生”策略被用来延长glp-1在体内的作用。

利拉鲁肽的血浆消除半衰期为11～15 h[12]。

利拉鲁肽商品名victoza，在2010年1月由fda批准上市用于治疗t2dm。

3.2?二肽基肽酶-4（dpp-4）抑制剂
现在已研发的dpp-4抑制剂有西他列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）和利格列汀（linagliptin）。

与glp-1受体激动剂必须按时皮下注射不同，它
们的共同特点是口服有效，因而倍受糖尿病患者的欢迎。

dpp-4抑制剂没有glp-1受体激动剂减缓胃排空、增加果腹感、促进适度减肥的作用[13]。

可能是由于dpp-4抑制剂阻断了多肽如gip和神经肽y的降解，以及对胃蠕动和中枢神经系统（cns）对食欲的控制发挥相反的影响[14]，故dpp-4抑制剂vildagliptin能显著降低低血糖的发病率，老年患者（年龄>65岁）此作用更为明显。

从目前的临床数据看，glp-1类似物升高glp-1水平、降低hba1c 和餐后血糖的效果很可能优于dpp-4抑制剂，并可较dpp-4抑制剂更有效地发挥延迟胃排空、减少热量摄入和改善胰岛功能等作用。

随着肠促胰素，特别是胰高血糖素样肽-1的生物学的进一步阐明，以及新的以胰高血糖素样肽-1为靶点的药物的不断涌现，为糖尿病的治疗产生了新的理念。

血糖达标率低是全球面临的共同难题，我国糖尿病患者中仅有不到1/3的人达标。

世界范围内大约80%的2型糖尿病患者糖化血红蛋白无法控制在7%以内。

原因是传统降糖药物不能有效地保护β-细胞，使得β-细胞分泌胰岛素的功能逐渐减退。

而以glp-1为靶点的药物能够刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量，促进胰岛素的合成和分泌，因而可长期稳定的控制血糖水平，为糖尿病患者带来了新的希望。

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（收稿日期：2012-09-14）。