国际重组蛋白药物的市场和研发趋势分析

国际重组蛋白药物的市场和研发趋势分析
Market Analysis and the R&D Trend for Recombinant Prote in Therapeutics
WU Wei-xing1,ZHANG Yu2,W ANG Xiao-ning3ZHAN Qi-min1 1、State Key Laboratory of Molecular Oncology Beijing10073 0,China
2、Department of Immunology,Peking University Health Science Center Beijing100083
3、School of Bioscience and Bioengineering,South China Universi ty of
Technology Guangzhou510640
The first of its kind drug,recombinant human insulin(Humuli n)received
administrative approval in America in1982.A quarter of a ce ntury later,
recombinant protein drug represents a sector undergoing the faste st growth,
accounting for7-8%of today’s market of prescription drugs.A mong the82
recombinant proteins therapeutics licensed so far,18are block-bu sters with
the annual sale of27billion dollars in2005,which is6
6%of the total sale
of41billion for the whole sector.Year2006observed severa l landmark events
in this field,including the approval of the first inhalational ins ulin by US
and EU,and the marketing of the first recombinant drug prod uced in transgenic
animals and the first generic recombinant drug in EU.While i t is blooming,
how long will the blossom last?In this article,we dissecte
d th
e market of
the recombinant protein therapeutics launched in US and EU b y their group sale.
In addition,we reviewed the ongoing research and developmen
t efforts in this
field.Such information should be of help for better judgmen
t of the market
trend and for the strategic planning of innovation.
Key words:recombinant proteins therapeutic,market,R&D tren d
本文中的重组蛋白药物也称rDNA药物，不包括重组疫苗、单克隆抗体药物（抗体药物的市场和研发趋势另有文章详述[1]）、检测用重组蛋白和生化提取的天然蛋白，也不包括仿制药物。

重组蛋白药物尽管仅占全球处方药市场的7-8%左右，然而进展专门迅速，专门到了21世纪其进展更是进入黄金时节，1989年的销售额为47亿美元，2001年为285亿美元，2004年达到347亿美元[2]，2005年约410亿美元，是1989年的9倍。

相对小分子药物，重组蛋白药物生产条件苛刻、服用复杂和价格昂贵，但关于有些疾病的治疗是不可替代的。

绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体，以补偿某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为要紧作用机理，其安全性明显大于小分子药物，因而具有较高的批准率，同时，重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物，专利爱护相对延长，给制药公司更长的独家销售时刻[3]。

这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。

从重
组蛋白药物市场的地理分布角度，美国和欧洲占有全球市场的81%[4]。

重组蛋白药物研发公司6强（Amgen,Biogen IDEC,Johnson&Johnso n，Eli Lily，Novo Nordisk和Roche）全部来自美国或欧洲，占有75%市场份额[2]。

从新药上市的数量和速度看，美国居首位，这与美国拥有较自由的药物价格环境以及大夫同意新药的需求和高速度有明显关系。

欧洲近几年进展也较快，领先批准上市了转基因动物（羊）生产的重组人抗凝血酶（美国GTC生物治疗公司）[5]，以及第一个重组蛋白药物的仿制药物（Biosimilar，通用名生物药，下通称重组药物仿制药）[6，7]，后者终止了多年来重组蛋白药物是否能有仿制药的争辩。

鉴于美国和欧洲实际上主导着全球市场，分析其市场和研发趋势，也就能准确把握重组蛋白药物整体进展的脉搏。

专家们对“新”重组蛋白药物的定义不尽相同，因此，不同文献中的新重组蛋白药物统计数量可能存在较大的差别。

本文以在美国和/或欧洲新上市的重组蛋白药物注册品名为准（以下通称重组药物），计有8 2个，包括15个“重磅炸弹”，后者2005年销售额即达278亿美元（图1）[8-17]，占销售总额的66%。

目前的研发重点在于解决生产能力不足、更加合理的改变重组药物结构和给药途径多样化。

尽管重组药物进展面临着种种挑战，然而我们认为该市场会连续进展，并在2020年前后到达峰值，那时将可能有新的替代治疗大量获准上市。

剩下短短的十几年也许是我们进展重组药物的最后和最佳机会。

一、上市重组药物的销售情形分析
本文借用经济学“市场细分”的方法，从重组药物种类的销售入手，比分析习惯症的市场规模能更直观地反映市场进展趋势。

按照功能和性质，重组药物可分8类16种。

促红细胞生成素Procrit最为畅销，近5年销售额近180亿美元；融合蛋白Enbrel销售增长最快，2005年的销售额是2001年的4.3倍，达36.5亿美元。

（注：下文中括号：制药公司及与药物商品名对应的重组蛋白化学名称）
1、多肽类激素药：（1）人胰岛素，习惯症是糖尿病。

1982年第一个重组人胰岛素Humulin(Eli Lilly)上市，目前共有12种制剂（Novo Nordisk
的8个速效、中效和长效重组胰岛素突变体在此仅计为1个），包括3个“重
磅炸弹”，Humulin（野生型胰岛素）、Humalog(Eli Lilly，胰岛素突变体)、Lantus(Anvents，胰岛素突变体)，2005年重组人胰岛素的销售额至少达7 5亿美元[14,16,18]。

（2）人一辈子长激素，习惯症是生长激素缺陷、发育障碍和AIDS有关耗竭病。

1985年第一个重组人一辈子长激素Protropin(Ge netech)上市,现有8个品种。

重组人一辈子长激素的要紧产品Nutropin/Pr otropin等在2005年的销售总额约为13亿美元[10，18，23]。

（3）卵泡刺激激素（3个）和其他激素（7个），习惯症是是不育症、调剂排卵、更年期骨质酥松等，尚未形成专门大的市场。

2、人造血因子：（1）重组人促红细胞生成素，习惯症是贫血。

1989年上市第一个重组人促红细胞生成素Epogen(Amgen)，现有的5个产品中4个是“重磅炸弹”，Aranesp(Amgen，Epoetinα突变体)、Neorecormon(Roche，野生型Epoetinβ)、Procrit(Johnson&Johnson，野生型Epoetinα)和Epogen(野生型Epoetinα)，2005年销售合计为91.5亿美元。

（2）粒细胞/单核细胞集落刺激因子GM-CSF，习惯症是癌症或癌症化疗引发的感染预防和治疗。

仅有的3个产品2个是“重磅炸弹”，Neulasta(Amgen,PEG化的GM-CSF)和Neupogen(Amgen,GM-CSF突变体)，2005年销售总额为3 5亿美元。

（3）其他造血有关因子（5个），习惯症要紧是儿童发育不良以及恶性血液病或糖尿病的并发症。

3、人细胞因子：（1）α干扰素，习惯症为慢性病毒性肝炎和某些癌症。

1 986年第一个重组人α干扰素Roferon(Huffman-La Roche)上市,现有5个同类产品，其中2个（组）为“重磅炸弹”，一是Pegasys（Roche，PEG化的重组人α干扰素-2a）,另一组是Schering Plough的PEG-Intron A/Intr on A，2005年销售额合计约21.6亿美元。

（2）β干扰素，习惯症为多发性硬化症（MS）。

3个产品差不多上重磅炸弹，Rebif(Serono，野生型β干扰素1a)、Avonex(Biogen,野生型β干扰素1a)和Betaferon/Betaseron(S chering AG,β干扰素1a突变体)，销售额合计40亿美元[19]。

（3）其他细胞因子（4个），包括白细胞介素1、2和11的突变体，习惯症为肿瘤化疗引起的血小板减少症、肾细胞癌和慢性肉芽肿疾病等[20]。

4、人血浆蛋白因子：（1）重组人凝血因子VIII，习惯症是血友病A。

最早
上市的为Recombinate(Baxter和Genetics,野生型)，现有5个同类产品，最畅销的是Kogenate（Bayer，野生型）及Advate（Baxter，野生型），200 5年销售分别为8亿[21]和6亿美元[22]。

（2）重组人凝血因子VII，仅上市NovoSeven(Novo Nordisk)，习惯症是血友病和止血，2005年的销售额近1 0亿美元，2006年上半年销售增长19%。

（3）重组人凝血因子IX，仅Ren efix(Genetics)1个，习惯症是血友病B。

（4）组织血浆酶原激活物tPA，最早上市的为Activase(Genetech),现有4个品种，习惯症是急性心肌梗死，2005年市场规模为6-8亿美元[23]。

（5）C反应蛋白，习惯症是严峻败血症，仅Xigris(Eli Lilly)1个。

（6）重组人抗凝血酶（ATryn）是2006年批准的、第一个由转基因动物（羊）生产的重组药物。

5、人骨形成蛋白（2个）：是最年轻的一组，第一个产品2001年批准上市。

Wyeth的成骨蛋白2005年销售额达2.4亿美元[17]，习惯症为急性胫骨骨折、脊椎愈合和促进骨愈合等。

6、重组酶：习惯症为先天性酶缺陷的替代治疗。

1993年第一个重组酶Pul mozyme(Genetech)上市，习惯症是肺纤维化，2005年的销售6亿美元[23]，共有8个不同重组酶产品。

7、融合蛋白：是为数专门少的以抑制为作用机理的重组药物，仅有3个。

1998年批准的Enbrel(Amgen)是TNF受体和IgG的Fc片段的融合蛋白，含934个氨基酸，习惯症为风湿性关节炎，为“重磅炸弹”，近5年的销售额约100亿美元。

1999年上市的免疫毒素Ontak（Ligand）[24]，习惯症是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），是缺失细胞结合域的白喉毒素与IL-2的N端1 33个氨基酸的融合蛋白。

2003年上市的Amevive（Biogen Idec）[25]是L EF-3的CD2与IgG的Fc片段的融合蛋白，习惯症是牛皮癣。

8、外源重组蛋白：外源蛋白能够用于人的疾病治疗，这在单克隆抗体药物进展过程中差不多得到了验证。

然而，至今批准上市的只有1个重组水蛭素（hirudin）[20]，习惯症为血栓性疾病。

图1：15个“重磅炸弹”重组药物2001-2005销售情形。

注1：美元汇率按2005年12月31日运算；
注2：Amgen年报只列出Neulasta和Neupogen联合销售额，但均为“重磅炸弹”；
注3：PEG-Intron A、Intron A和利巴韦林组合销售，因此其销售额是通过减去利巴韦林的销售额后的结果，PEG-Intron A/Intron A可算1组“重磅炸弹”。

重组药物最大的一类是重组人促红细胞生成素，近5年销售总额近430亿美元；以后依次是重组胰岛素（除“重磅炸弹”外，总销售额用Novo No rdisk的相应产品销售额进行调整，因为该公司占有胰岛素市场的近50%份额）、β干扰素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干扰素（图2）。

由于重组血浆蛋白中没有单一“重磅炸弹”，因此没有列入“重磅炸弹”中进行比较，但其在2005年的总销售额已达到30亿美元[18，21-23]。

图2：2001-2005年“重磅炸弹”重组药物按类的销售情形。

时隔5年，占市场前3位的重组药物名次没有发生变化，只是由于Enbrel 的快速增长导致各自的份额有所下降，Enbrel在2005年已上升至与GM-C SF并列第四名，α干扰素降至第六位。

重组人促红细胞生成素的习惯症差不多从肾衰性贫血扩大至癌症或癌症化疗引起的贫血，并已有大量临床证据讲明重组人促红细胞生成素能够促进癌症病人的生活质量[26]，其领头羊位置在以后5年将更加稳固。

重组胰岛素占市场份额下降，但今年上市的肺吸入型胰岛素以及长效胰岛素和基础胰岛素等会支持市场可不能下滑。

β干扰素治疗MS将受到抗体药物和小分子药物的挑战，进展可能会受到抑制。

GM-CSF在临床使用中能够有效降低癌症化疗导致的中性粒细胞下降引发的感染，长效GM-CSF Neulasta一个化疗疗程使用一次，大夫和患者同意程度专门高，市场份额增长将一步加快。

Enbrel近5年增长幅度较大，但会受到抗体药物的有力挑战。

α干扰素与利巴韦林联合治疗慢性病毒性肝炎疗效明显[10，12]，在获得肝炎大国日本批准后，其必会有更大的增长空间。

明年，NovoSeven可望成为“重磅炸弹”，会带领重组血浆蛋白
使整体市场份额格局有较大调整。

其他类重组药物近5年内可不能形成专门大市场。

图3：2001和2005年重组药物分布比例的变化（左图为2001年）。

二、研发趋势
重组药物的迅速进展有着必定性，但要连续进展，有几个咨询题必须解决或优化，包括生产载体与产量、基因工程改造和翻译后修饰以及用药途径。

1、生产载体与产量
生产能力不足差不多成为重组药物进展的瓶颈。

以Enbrel为例，在1998年上市6个月内仅美国销售就超过对全球整年需求的估量[27]，生产规模缺口专门大。

又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用能够防止HIV传播，但至今未进入临床研究，缘故也是生产量不够[28]。

还有专门多药物不仅进展中国家用不上，即便是发达国家也难以使用，估量有80%的血友病患者无药可用，要紧是生产能力不足。

生产能力不足也导致其价格不菲。

哺乳动物细胞和大肠杆菌（E.coli）是上市重组药物最要紧的生产载体（见图4）。

E.coli用于表达不需要翻译后修饰的重组药物，如胰岛素、生长激素、β干扰素和白细胞介素等。

糖蛋白重组药物除刚批准上市的ATryn以外，全部在哺乳动物细胞中表达。

Activase是第一个由哺乳动物细胞表达的上市重组药物，Epogen是第一个由哺乳动物细胞表达的“重磅炸弹”药。

CHO 细胞是最为常用的生产载体之一，其糖基化最近似人的糖基化结构，但糖基化产物是不均一的混合物。

BHK细胞是第二常用的，另外，NSO、HEK -293和人视网膜细胞表达的蛋白也获得过批准。

目前，哺乳动物细胞的产
量亟待提升。

上个世纪80年代，培养细胞密度最大达到2X106/ml，生产期7天，特异产物量为50mg/L。

2004年的数据显示，细胞密度最大可达到1 0X106/ml，有效表达时刻达到3周，表达量接近5g/L，是1980s的100倍[2 9]，现在世界上最大的细胞发酵罐达到2万升。

哺乳动物细胞生产体系还需要解决的其他咨询题包括无血清培养基、延迟细胞凋亡和糖基化改进等[3 0]。

酵母细胞尽管能够糖基化，然而与人的糖基化有专门大差别，为高度木糖醇型，表达的重组药物在体内半衰期专门短并有潜在的免疫反应。

因此，该领域最可能取得的突破是“人源化”P.pastoris酵母[31]，能生产均一、与人糖基化相同的糖蛋白，靶蛋白的产量可达到15g/L，是哺乳细胞的3倍，对哺乳动物细胞表达体系形成有力挑战。

图4：上市重组药物生产载体的比例。

另一个正在取得突破的是植物表达体系（molecular farming），植物糖基化免疫原性低，不易诱发过敏，但有可能改变一些糖蛋白的功能。

目前已用于10多个重组药物候选者的表达，其中1个已进入II期临床[28]。

该体系尚需解决的咨询题有，进一步提升表达产量、通过“人源化”改造糖基化结构以及评判生产体系对环境的阻碍。

差不多有了突破的转基因动物生产方式至少在近期可不能成为主流，其咨询题在于转基因高等哺乳动物乳液蛋白糖基化仍有别于人，可能导致抗原性的变化。

欧盟人用医学制品委员会（CHMP）曾对A Tryn上市提出过反对意见，理由是临床例数太少。

另外，美国Genzyme公司重组人酸性α-葡萄糖酶（商品名Myozyme），原本在转基因兔奶中生产，最终换为CHO细胞生产并获得FDA批准上市[20]。

转基
因鸡的蛋青也可高水平表达重组药物，但目前尚无任何一个转基因鸡制备的药物被批准，要紧咨询题仍是糖基化咨询题。

所以，如果药物是口服和局部使用，抗原性咨询题将可能被忽视。

2、重组药物的基因工程改造和翻译后修饰
高度纯化的重组蛋白与人内源蛋白相同或高度相似，能幸免显现免疫反应。

但有30%左右重组药物是通过基因工程改变或通过其他手段进行翻译后修饰的（图5），也有文献指显现有上市重组蛋白药物种基因改造率达38%。

改变蛋白的结构的目的是为了优化其药代动力学，但又不能弱化其生物功能及产生新的抗原性。