抗菌肽的结构特点_作用机理及其应用前景_岳昌武

基金项目遵义医学院硕士科研启动基金资助项目（Ｆ－２７６）。

作者简介岳昌武（１９７５－），男，河南洛阳人，硕士，讲师，从事基因的分子生物学研究。

收稿日期

２００７!１０!１５

传统抗生素的大量使用造成耐药菌株不断产生，使得许多曾经高度有效的抗生素药物失效，因此寻求新的抗生素越来越重要。人们发现，生物受到微生物感染后，迅速、大量产生具有抗菌活性的小分子多肽（即抗菌肽）参与机体免疫，抗菌肽几乎是所有生命物种都有的重要免疫分子，具有广谱抗菌活性和抗病毒、抗真菌、抗寄生虫及抗肿瘤等生物活性。目前已从微生物、植物、昆虫、节肢动物、两栖动物、哺乳动物甚至人体内鉴定出上千种抗菌肽，这类抗菌肽在合成机制、氨基酸组成和作用机制等方面不同于传统的微生物（包括细菌、

真菌和链霉菌等）产生的多肽类抗生素［１－３］。抗菌肽的作用与其２级结构有密切的联系（表１）［２］，抗菌肽通过与膜相互作用改变了脂双层的构造，增加了膜的通透性，导致膜去极化，从而发挥抗菌作用。尽管多数抗菌肽表现出很低的１级结构同源性，但对某些抗菌肽氨基酸序列比对后发现，在某些特定的位点，不同来源的抗菌肽表现出高度的一致性。从２级结构水平上看，抗菌肽分子同时具有α!ｈｅｌｉｘ、β!ｓｈｅｅｔ和ｓ!ｓ!ｂｒｉｄｇｅ以及无规则结构等几种类型，这为设计新的抗菌肽提供了一定的依据。

抗菌肽的发现为发展新型肽类抗生素提供了丰富的资源，其独特的作用方式使其有望解决传统抗生素长期使用带来的细菌耐药性问题，在医药卫生、农业生产、食品工业等领域都有广泛的应用前景。随着对抗菌肽的作用机理和结构特点认识的深入，人们除了利用生物化学方法从生物体内分离出天然抗菌肽外，还可以通过化学合成法在短时间内获得大量的抗菌肽，基因工程的发展为人们提供了一个获得大量廉价抗菌肽的新途径。近年来，越来越多的研究倾向于用基因工程的办法获得重组抗菌肽。

１抗菌肽的生物活性与作用机制１．１

抗菌肽的生物活性

现有的绝大多数抗菌肽都具有

抗Ｇ＋、Ｇ!细菌的活性，有些抗菌肽还具有抗真菌、抗病毒、抗肿瘤活性，有些则偏好其中１种，如ａｎｄｒｏｐｉｎ和昆虫抗菌肽偏好于杀死Ｇ＋细菌；ａｐｏｄａｅｃｉｎ、ｄｒｏｓｏｃｉｎ和ｃｅｃｒｏｐｉｎＰ１偏好于杀死Ｇ!细菌；ｄｒｏｓｏｍｙｃｉｎ和植物抗菌肽偏好于杀死真菌。某些抗菌肽具有体外抗病毒活性，例如防御素能使单纯疱疹病毒（ＨＳＶ）、水泡性口膜炎病毒（ＶＳＶ）、流感病毒（ＩＶ）失活；鲎肽（ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓｉｎｓ）具有抗ＶＳＶ、ＩＶ!Ａ和人获得性免疫缺陷综合症病毒（ＨＩＶ）的活性；天蚕素具有抗ＨＩＶ活性。部分抗菌肽具有抑制或者杀灭肿瘤作用，如ｍａｇａｉｎｉｎｓ能溶解造血肿瘤细胞和实体瘤细胞，中国鲎肽能够抑制肿瘤细胞，从欧洲林蛙（Ｒａｎａｔｅｍｐｏｒａｉａ）体内分离的ｔｅｍｐｏｒｉｎＬ（含有１３个氨基酸残基）能诱导肿瘤细胞坏死，其他的抗菌肽如防御素、天蚕素、乳铁蛋白素和乳铁蛋白也具有抗肿瘤活性。也有一些抗菌肽如蜜蜂的蜂毒素（ｍｅｌｉｔｔｉｎ）、黄蜂毒素（ｓｃｏｒ－ｐｉｏｎｓ）、蝎子的蝎毒素（ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ）等对正常人体细胞具有溶血毒性［３－７］。

１．２抗菌肽的作用机制［２］人们对抗菌肽的作用机理有多

种不同的看法。很多学者认为，抗菌肽通过与细胞膜作用，使膜蛋白凝聚、失活，形成离子通道，引起膜通透性改变，最后导致细菌死亡，即细胞膜损伤机理。也有人认为，抗菌肽是通过与细胞膜上存在的特异性受体及其他因子协同作用而导致细菌死亡的，即胞内损伤机理。图１描述了抗菌肽的

抗菌肽的结构特点・

作用机理及其应用前景岳昌武，莫宁萍，刘坤祥，凌锌，曾霓

（遵义医学院中心实验室，贵州遵义５６３０００）

摘要抗菌肽是一种广泛存在于生物界的抵抗病原微生物入侵的重要防御分子，是生物先天免疫的重要防御物质，不仅具有广谱抗菌活性和抗病毒、抗真菌、抗寄生虫及抗肿瘤等生物活性，还具有随物种适应环境而产生的结构多样性以及区别于传统抗生素杀菌机理的独特性，且不易产生耐药性，是一类极具潜力的肽类抗生素。抗菌肽对靶细胞表现出选择性，有助于设计出活性更高的新型肽类抗生素。从抗菌肽的作用机制、结构特点、新型抗菌肽分子设计、抗菌肽基因工程等方面阐述了抗菌肽研究的新进展。关键词抗菌肽；作用机制；基因工程；分子设计；研究进展中图分类号Ｑ５１６文献标识码Ａ文章编号０５１７－６６１１（２００８）０５－０１７３６－０４

ＳｔｒｕｃｔｕｒｅＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ，ＥｆｆｅｃｔＭｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＰｒｏｓｐｅｃｔｏｆＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＰｅｐｔｉｄｅｓＹＵＥＣｈａｎｇ!ｗｕｅｔａｌ（ＣｅｎｔｒａｌＬａｂｏｆＺｕｎｙｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｚｕｎｙｉ，Ｇｕｉｚｈｏｕ５６３０００）

ＡｂｓｔｒａｃｔＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓ（ＡＭＰｓ）ａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｅｆｅｎｓｅｍｏｌｅｃｕｌｅｗｈｉｃｈｅｘｉｓｔｓｗｉｄｅｌｙｉｎｌｉｖｉｎｇｎａｔｕｒｅａｎｄｃａｎｋｅｅｐｆｒｏｍｐａｔｈｏｇｅｎｙｍｉｃｒｏｂｅ．ＡＭＰｓａｒｅｋｅｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｏｆｍｏｓｔｍｕｌｔｉｃｅｌｌｕｌａｒｏｒｇａｎｉｓｍｓ．ＡＭＰｓｈａｖｅｔｈｅｂｒｏａｄｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄａｒｅｔｈｅｐｏｔｅｎｔａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｇａｉｎｓｔｖｉｒｕｓｅｓ，ｃａｎｃｅｒ，ｂａｃｔｅｒｉａ，ｆｕｎｇｉａｎｄｐｒｏｔｏｚｏａｗｉｔｈｏｕｔｄｒｕｇｔｏｌｅｒａｎｃｅ．ＡＭＰｓｈａｖｅｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｔｏｔａｒｇｅｔｃｅｌｌ，ｗｈｉｃｈｃａｎｈｅｌｐｔｏｄｅｓｉｇｎｎｅｗｐｅｐｔｉｄｅａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｗｉｔｈｈｉｇｈｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ．ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＡＭＰｓｉｓｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｆｒｏｍｔｈｅｅｆｆｅｃｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｏｆＡＭＰｓａｎｄｓｏｏｎ．

ＫｅｙｗｏｒｄｓＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓ；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；Ｇｅｎｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｓｉｇｎ；Ｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ

名称

Ｎａｍｅ结构特征

Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓ－

ｔｉｃｓ来源Ｏｒｉｇｉｎ作用机制

Ａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ

Ｍａｇａｉｎｉｎ

α!螺旋蛙穿透细菌细胞壁ＣｅｃｒｏｐｉｎＡα!螺旋丝蛾破坏细胞膜稳定性Ｍｅｌｌｉｔｉｎα!螺旋蜜蜂破坏细胞膜稳定性

ＬＬ!３７α!螺旋人类破坏细胞膜稳定性，离子外流ＢｕｆｏｒｉｎＩＩα!螺旋／松散蟾蜍结合核酸防御素

β!折叠哺乳类

离子外流、破坏细胞膜，抑制大分子合成

Ｐｒｏｔｅｇｒｉｎβ!折叠人类，猪穿透细胞膜Ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓｉｎβ!折叠马蹄蟹穿透细胞膜Ｉｎｄｏｌｉｃｉｄｉｎ松散结构牛抑制大分子合成，钙离子相互作用ＰＲ!３９松散结构

猪抑制ＤＮＡ／ＲＮＡ／蛋白质合成

表１部分天然抗菌肽来源、结构及作用机制

Ｔａｂｌｅ１Ｏｒｉｇｉｎ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｓｏｍｅｎａｔｕｒａｌ

ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｐｅｐｔｉｄｅｓ

安徽农业科学，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｈｕｉＡｇｒｉ．Ｓｃｉ．２００８，３６（５）：１７３６－１７３９责任编辑金琼琼责任校对王淼