中国及当今世界抗肿瘤药物的发展

目前，抗癌药物占全球药品市场总销售额的 4.5%，所占份额虽小于其他大类药，据国外信息刊物公布的数字，世界抗肿瘤药物市场的年均增长率达12%以上。目前，世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（目前销售额为10亿关元左右）外，还有吉西他宾（Gemcitarbin）、拓朴替康（Tapotecan）和多西紫杉醇（Tax otere）。后三种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过4亿美元，三年后可望超过10亿美元。这三种药治疗发病率较高的肺癌、乳癌、卵巢癌、结肠直肠癌和前列腺癌均有出色表现，目前尚无更好的其他药物可替代，是很有发展前途的产品。

据国外报道，目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等生物工程药品（合抗癌疫苗）外，西方国家正在开发研制中的抗肿瘤药物有以下8大类：①抗代谢药如二氢叶酸还原酶抑制剂、TS抑制剂、多位点抗叶酸代谢药、 GART和AVCART抑制剂等。②作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇（可抑制微管蛋白的合成）和作用于微丝合成的新型抗癌药（主要来自海洋生物体内，可利用生物工程技术来生产）。③法尼基转移酶抑制剂。④拓朴异构酶抑制剂如喜树碱及其系列衍生物依托泊甙、柔红霉素等。⑤还原型谷胱甘肽（GSH）调节剂。⑥肿瘤细胞表面要体功能抑制剂。⑦核苷逆转录酶抑制剂，如来自绿茶的"茶多酚"。⑧基质金属蛋白酶抑制剂。

在2000～2005年期间，化合物上市的最大机会是在胰腺癌和肺癌的适应症上。据决策资源公司估计，在2004年和2010年血管生成抑制剂市场将分别达到5.3亿和64 亿美元。2004年，基质金属酶抑制剂和信号转导抑制剂市场将达27亿美元。2010年整个抗癌药物市场将超过120亿美元。用于癌症治疗的单克隆抗体治疗药在今后几年将在世界七个主要市场具有惊人的增长。报告指出，这些市场的销售额将从1998年的 4.99亿美元增至2008年的44亿美元。这些产品现在的主要靶向为乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、急性白血病和非何杰金氏淋巴癌。另外，DR公司也提出了一份对这些市场的急性白血病治疗药物前景的研究报告，预计到2008年，全球急性白血病治疗药物总销售额将接近15亿美元，年增长率为16%。而以化学合成药及激素类药为主的抗癌药市场规模2007年将增至 1 53亿美元。Ininotecan在今后5年内可能被用作对结肠直肠癌、肺癌和子宫颈癌的第二次选择药使用。

乳腺癌是目前最流行的癌症，其后分别为前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌和卵巢癌，故乳腺癌治疗剂将保持强劲的增长。销售额的年增长率达到10%。许多乳癌治疗新药正在开发的后期阶段，2009年，这个市场的规模将达到43亿美元。2010年，结肠直肠癌治疗药市场达17亿美元。到 2008年，全球急性白血病治疗药销售额将达到15亿美元，年均增长率为16%。2009 年，抗非小细胞肺癌药物市场超过20亿美元，每年上升8%；血管生成抑制剂抗癌治疗药市场达64亿美元。

（医药经济报） }

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全球抗肿瘤药研究新进展(20110120）

进入2l世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入，全球抗肿瘤药研发硕果累累。自2005年至今，美国食品与药品管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMEA)正式批准上市的抗肿瘤药有24个(孤儿药除外)。据不完全统计，2010年全球正处于临床研究阶段的抗肿瘤新药达470多个，共涉及2 760余项临床研究，其中Ⅲ期临床试验达231项，涉及新药50多个。本文拟就其相关研究进展作一综述，供医、药、护及药物研究人员参考。郑州大学一附院介入治疗科李明省

1 细胞毒药物

细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性药物缺乏，一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类：

1．1 烷化剂

曲贝替定(Trabectedin，强生制药公司)是首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1／G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及VEGF受体(VEGFR)-1的表达。2004年，其在欧、美已被指

定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年，EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。

盐酸苯达莫司汀是携带1个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。2003年，盐酸苄达莫司汀在德国上市，2008年在美国上市。用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。

1．2 抗代谢药

奈拉滨(Nelarabine，葛兰素史克公司)为脱氧鸟苷类似物9-β-阿糖鸟嘌呤(ara—G)的前体药，在体内活化为5-三磷酸ara-GTP，选择性地在T细胞中积累从而抑制脱氧核糖核酸（DNA）合成，导致癌细胞死亡。2005年，美国FDA批准其用于至少2种化疗方案治疗无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤。该药单用抗T细胞淋巴瘤效果较强，治疗复发或抵抗患者总有效率为41％，完全缓解率可达31％，无进展生存期(PFS)为20周，1年生存率为28％。

抗叶酸制剂Pralatrexate(Allos制药公司)由甲氨蝶呤改进而成，抑制二氢叶酸还原酶。2009年，美国FDA批准其单用于复发／难治性T细胞淋巴瘤治疗，给药时定期肌肉注射维生素B12，每日口服叶酸可减轻与治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。

1．3 铂类抗肿瘤药

赛特铂(Satraplatin，百时美施贵宝公司)系具环己基氨结构的第3代铂络合物抗肿瘤药。口服给药吸收良好，疗效与顺铂、卡铂相近，与顺铂无交叉耐药性，不良反应为呕吐，未发现肾、肝及神经毒性。目前，正对前列腺癌、小细胞肺癌(SCLC)和非SCLC(NSCLC)、卵巢癌进行Ⅲ期临床试验。

1．4 蒽环类抗肿瘤药

匹杉琼(Pixantrone，Cell Therapeutics公司)为米托蒽醌衍生物，其作用机制与米托蒽醌相似，可嵌入细胞DNA，抑制拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)。该药单用治疗NHL的完全缓解率约为20％，联合治疗时可达59％。目前，美国FDA正在审核其治疗复发性、侵袭性NHL的上市申请。EMEA已授予其弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药资格。另外，匹杉琼在体内、外均表现出免疫活性，故将来极有可能也作为免疫抑制剂应用。

氨柔比星(Amrubicin，住友制药)是第3代合成蒽环类拟似物，与多柔比星的作用机制略有不同，主要通过抑制TopoⅡ的活性，最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。已于2002

年在日本获得批准上市，用于NSCLC及SCLC的治疗。2008年，美国FDA授予其SCLC

的孤儿药资格。

1．5 微管稳定剂

目前，临床应用的主要有紫杉烷类和长春碱类化合物，新开发的微管稳定剂分为4类：萜类(紫杉烷类)、大环内酯类(如埃坡霉素、伊沙匹隆)、多羟基四烯内酯类和甾类化合物。紫杉烷