微流控芯片研究进展与应用

“Lab‐on‐a‐Chip” 二十一世纪的分析测试平台 分析测试无疑是人类最频繁的科学技术活动之一。

在人类发展的历史上，分析测试技术对科学技术的进步和经济的发展起到了至关重要的作用。

在以生命科学为主导的21世纪，分析测试技术集中体现了当今世界各项高新技术的综合水平，总的发展方向是更加微型化、自动化、快速化与便携化。

20世纪90年代出现的微全分析系统（Miniaturized Total Analysis Systems, µ-TAS）完全符合这一战略目标。

µ-TAS又称为芯片实验室（Lab-on-a-chip），是指通过微电子领域已经发展成熟的微型机电技术（Micro-electromechanical Systems, MEMS）在一块几平方厘米（甚至更小）的芯片上构建微型实验室分析平台，该平台集成了生物和化学分析领域中所涉及各种基本操作单位，如样品制备、反应、分离、检测及细胞培养、分选、裂解等，可取代常规生物或化学实验室的各种功能。

芯片实验室的优势在于分析化学、微机电加工（MEMS）、计算机、电子学、材料科学与生物学、医学和工程学的交叉，有利于实现分析检测从试样处理到检测的整体微型化、自动化、集成化与便携化这一目标。

计算机芯片使计算微型化，而芯片实验室使实验室微型化，因此，在生物医学领域它可以使珍贵的生物样品和试剂消耗降低到微升甚至纳升级，而分析速度成倍提高，成本成倍下降；在化学领域它可以使以前需要在一个大实验室花大量样品、试剂和很多时间才能完成的分析和合成，将在一块小的芯片上花很少量样品和试剂，以很短的时间同时完成；在分析化学领域，它可以使以前大的分析仪
器变成平方厘米尺寸规模的分析仪，将大大节约资源和能源。

”Lab-on-a-Chip”由于排污很少，所以也是一种“绿色”技术。

当前µTAS的发展最前沿的是微流控分析芯片（Microfluidics Chip）。

由于微流控技术是一个很新的发展前沿领域，我国学术界对英文“Microfluidcs”一词尚无统一的译法。

一些主要的英汉科技词典中尚无相应条目收入。

新世纪汉英科技大词典中虽有“Microfluid”一词收入，并译为“微流体”，但它与“Microfluidcs”并非同一概念。

我国微流控技术专家方肇伦院士建议，可将词头“micro”译为“微”，词尾“fluidcs”译为“流控技术”，结合译为“微流控技术”， “Microfluidc Chip”译为“微流控芯片”。

从“Microfluidcs”一词所涵盖的学科与技术特点看，既包含对微流体特性的认识与研究，也包括在微米结构中操控流体的技术。

从结构上看，一个完整的微流控芯片分析系统大体包括三个部分：微流控芯
片，芯片分析检测系统，包含有实现芯片功能化方法和试剂盒。

1.芯片无疑是微流控芯片实验室的核心部件。

微流控芯片在装置上的主要特征是其容纳流体的有效结构（包括通道、反应室和其他某些功能部件）至少在一个维度上为微米级尺度。

与宏观尺度的实验装置相比，微流控芯片的微米级结构显著增大了流体环境的面积/体积比例。

这一变化在微流控系统中导致一系列与物体表面有关的、决定其特殊性能的特有效应。

这些效应大多数使微流控芯片的分析性能显著超过宏观条件下的分析体系。

目前可用于制造芯片的常见材料有玻璃、石英和各种塑料。

玻璃和石英有很好的电渗性质和优良的光学性质，可采用标准的刻蚀工艺加工，用比较熟悉的化学方法进行表面改性，但加工成本较高，封接难度较大。

常用的有机聚合物包括刚性的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），弹性的聚二甲基硅氧烷（PDMS）和聚碳酯（PC）等，这些材料成本低，可用物理或化学方法进行表面改性，制作技术和玻璃芯片有较大的区别。

2.芯片分离检测系统，主要包括驱动源和信号检测装置。

样品和试剂的充分接触、反应或分离必须有外力的作用，这种外力一般为电场力、正压力、负压力或微管虹吸原理产生的力。

人们常采用高压电源产生电场力或泵产生正、负压力作为驱动源。

由于芯片内产生的信号需要被检测，目前最常用的检测手段是激光
诱导荧光，此外还有电化学、质谱、紫外、化学发光和传感器等。

激光诱导荧光检测器由于检测灵敏度高而被广泛采用，已经商品化的微流控分析仪器大多采用激光诱导荧光检测。

近年来，半导体激光器体积的缩小、短波长二极管激光器的出现、发光二极管的发光强度不断增强及光电放大器件体积的缩小都为荧光检测器的微型化提供了有利条件。

电化学检测由于其体积较小，与高压电源一起可制成便携式分析仪，加之有电化学响应的物质很多，所以在芯片中的应用前景广阔。

电化学检测器的一般做法是将电极集成到芯片上，采用安培或电导法进行检测，其中电泳分离电压对检测电流的干扰是电化学检测需要克服的问题之一。

3.微流控芯片实验室技术的核心是精确控制在微升级或纳升级反应空间中流动的液体，来完成一系列的化学反应、分离和检测分析。

流体的性质以及流体与微结构之间的相互作用对于整个反应和分析过程都十分重要。

至今，微流控分析系统的主要创新多集中于微流控芯片的制造及检测体系方面。

与此相比，对于芯片分析仅需皮升级至纳升级的试样和试剂的研究尚十分薄弱。

一般芯片上的分析操作也只需数十秒钟，多至数分钟，而生物试样的处理，常需经过数十分钟甚至数小时，这些无疑是集成化微流控芯片进入实际应用阶段的严重障碍。

目前一些商业公司，如Agilent，Caliper，宁波普赛微流科技有限公司等都为其微流控芯片分析仪产品开发了一系列分析测试试剂盒，但目前这些产品只是针对芯片实验室的毛细管电泳功能，还没有达到真正集成化。

作为一个科技平台，芯片实验室的主要出口是应用。

微流控分析系统的重点应用领域是生命科学。

无论从文献中还是从产业化趋势看，这已是多数人的共识。

随着人类基因组计划的完成，人类已进入后基因时代，单核苷酸多态性分析、基因表达分析、基因变异分析和蛋白组分分析将更为重要。

由于微流控分析系统大规模平行处理的能力，它可能成为后基因组时代的支撑性技术。

微流控技术可以实现在一张芯片上同时对多个病人进行多种疾病的检测与疾病早期诊断。

这些特点会使其在未来的临场诊断中发挥重要作用。

在军事领域，便携式微流控分析仪器可直接应用于检测战场上水源、空气和食物的污染；在刑事科学领域，可在犯罪现场检测犯罪物证，并立即与基因指纹库系统存储的DNA “指纹”进行比较。

在检疫、食品、卫生、农业、环境等监督领域，如大规模的健康检查，地区性遗传病、传染病的调查分析及研究，污染物质对人群、农产品质量改良、动植物的作用机制及作用范围的研究，海关对出入境动植物及商品的生物学检验等，微流控芯片均有良好的应用前景。

这些应用的成功实现将大大促进微流控分析技术的发展。

确保微流控芯片实验室大规模应用得以实现的基本途径是产业化。

芯片实验室的产业化进程已经开始。

《芯片实验室》（Lab on a chip）杂志2006年8月发表的一篇综述列出了100余个已介入这一领域的欧美公司，其中大部分是近几年发展起来的小公司，也不乏Caliper这种实力雄厚的芯片实验室专业大户、Angilent 这种大型仪器公司。

1999年9月惠普（现Agilent）与Caliper合作，首台微流控芯片商品化仪器Bioanalyzer 2100及相应的分析芯片开始在欧美市场销售，到2010年累计全球销售7000台。

Caliper的旗舰产品为LabChip 3000新药研发系统，主要应用是高通量药物筛选。

据Caliper宣称，美国75 %的主要制药公司都在使用LabChip 3000系统。

在芯片实验室的研究领域，我国一些研究小组已经达到国际先进水平，近两年发表的SCI文章数量已居世界第二，仅次于美国。

国内芯片实验室的产业化也已经开始，2009年国内第一家微流控芯片技术企业成立，2010年其产品AMA全自动微流芯片分析仪开始在国内销售。

据悉，该产品灵敏度可达10个bp，单次样品检测时间小于3min，机器性能十分稳定，与Bioanalyzer 2100相比并不逊色。

这是我国第一台商用微流控芯片产品。

我们期待我国科研人员加强产业化意识，更多有远见有实力的企业家尽快介入，共同改进技术，培育市场，加快中国芯片实验室技术的产业化进程。

从1990年由瑞士Ciba-Geigy公司的Manz与Widmer提出µ-TAS概念，芯片实验室技术20年取得了飞速的发展。

有关技术在与生命科学相关领域中的应用显示了强大的生命力和极其广阔的发展前景。

芯片实验室技术下作为当前分析科学的重要发展前沿，下一阶段的研究重点应当是集成化和功能化。

集成化是大势所趋，其目的是实现某种功能、满足社会的某种需求。

目前，美国西雅图的华盛顿大学在比尔·盖茨基金会支持下，正着手研究以芯片实验室为基础、唾液为对象的现场实时检测系统。

中国科学院化学物理研究所也正在开展以芯片实验室为基础的血清DNA检测系统的研制。

实际上，无论是西雅图还是中科院的科学家，想做的都是一样的事，即把一块信用卡大小的芯片实验室插入一台体积小至手机、大至提款机的检测装置上，用来读出人体健康的各种相关信息，并传输到医疗中心的中央控制机构。

在未来一二十年内，以芯片实验室为代表的新型分析测试仪器将从实验室走进家庭、战地，甚至个人生活。

“Lab-on-a-Chip”，你随时有可能会拥有一台。