药物化学抗病毒药PPT课件
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干扰病毒核酸复制的药物，在病毒的基因和蛋白合成过程竞 争性的和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的 活性，达到干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用
24
嘧啶核苷类
（一）核苷类
核苷类抗病毒药物是基于代谢拮抗原理设计的药物， 在抗病毒药物中占有相当重要的地位。
碘苷（Idoxuridine，疱疹净）是第一个临床应用的 核苷类抗病毒药物，由于其毒副作用（骨髓抑制， 胃肠道反应）较大，仅局部用于治疗单纯疱疹性病 毒所致的角膜炎，现在临床上少用。
达菲合成 http://www.drugfuture.com/synth/syndata.aspx?ID=241104
23
干扰病毒核酸复制的药物
正常细胞被感染后，成为病毒繁殖的场所，病毒的基因和蛋 白在宿主细胞内大量合成，导致全身性疾病。因此，干扰病 毒的核酸复制就可以抑制病毒的繁殖，该类药物主要是通过 选择性地抑制病毒的转录酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶， 从而阻断病毒特有的DNA和RNA的合成
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O I
HN
HOCH2
O O
N
HH
H
H
OH H
µâ ÕÜ
O
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CF3
HOCH2
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OH H
Èý · ú ÐØ ÜÕ
NH2 N
HOCH2OO N
H HO
H
H
OH H
° ¢ ÌÇ ° û ÜÕ
三氟胸苷（Trifluridine）的水溶性较大，可配成1% 滴眼剂，用于眼部疱疹病毒的感染，对碘苷无效的病 例有较好的疗效
西班牙流感 1918-1919：H1N1亚型流感病毒
感染超过2亿；死亡5000万-1亿 （1.75-3.50亿） 青壮年死亡率高----免疫应答过强 孕妇病死率：23%-71%
亚洲流感1957-1958：H2N2亚型流感病毒
感染约100万人；美国死亡6.98万 老年人死亡率高
香港流感1968-1969：H3N2亚型流感病毒
mRNA转录—阻断病毒蛋白的合成、翻译与装 配—抑制病毒的复制与繁殖AVP—选择性的抑 制宿主细胞的mRNA的传递和蛋白质的合成， 干扰病毒的复制
20
(三) 神经氨酸苷酶抑制剂
21
特敏福（磷酸奥塞米韦，达菲）
神经氨酸苷酶抑制剂
22
2009年上半年达菲（Tamiflu）销售额跃 升203 ％至10.1亿瑞士法郎。因猪流感在 世界范围内迅速蔓延，来自日本的订单大 幅增长，同比增长超过1500 ％，而来自欧 洲及世界其他地区的订单也猛增约870 ％， 但美国销售额仅增长11 ％ 。罗氏计划从 2010年开始，将达菲产量扩大至每年4亿 包。
美国死亡约3.38万人
禽流感：H5N1亚型病毒
特敏福（tamiflu,达菲）
9
病毒没有自己的代谢系统，必须寄生在宿 主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、 酶等进行自身繁殖。病毒在寄生细胞内的 增殖称为复制。
因为病毒必须依靠缩主细胞进行复制，理 想的抗病毒药应能有效地干扰病毒的复制， 又不影响正常细胞的代谢。但至今还没有 发现一种抗病毒药可达到此目的。
13
按药物的作用环节分类:
1、阻止病毒在细胞上吸附的药物：丙种球蛋白 2、阻止病毒穿入的药物：金刚烷胺 3、抑制病毒核酸复制的药物：阿昔洛韦 4、抑制病毒蛋白质合成的药物：沙奎那韦 5、免疫调节剂：干扰素
14
抑制病毒复制初始时期的药物
(一) 金刚烷类
盐酸金刚烷胺（Amantadine Hydrochloride）为一种对称的三环 状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其 繁殖，在临床上能有效地预防和治疗各种A型流感病毒的感染。 在流感流行期采用本品作预防药，保护率可达50-79%，对已发 病者，如在48h内给药，能有效地治疗由于A型流感病毒引起的 呼吸道症状。金刚烷胺的抗病毒谱较窄，除用于亚洲A型流感的 预防外，对B型流感病毒，风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎 病毒及单纯疱疹病毒感染均无效。由于口服吸收后能通过血脑屏 障，会引起中枢神经系统的毒副反应，如头痛、失眠、兴奋、震 颤等。
25
O I
HN
ON
HO
O
OH
碘苷
O
HN
CH3
ON H
胸腺嘧啶
26
碘苷的作用机理：碘苷的化学结构和胸腺嘧啶脱氧核 苷相似，在尿嘧啶的5位上以碘(r=2.15A)代替胸腺嘧 啶核苷5位上的甲基(r=2.00A) ，因此碘苷和胸腺嘧啶 脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的 合成
碘苷本身无活性，在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷 激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式
10
病毒的特点
1.病毒的结构:结构最简单的微生物 DNA病毒 RNA病毒
2.病毒的致病过程: 吸附 穿入 脱壳 复制 合成蛋
白质 组装子病毒释放
11
病毒的感染过程
病毒 穿入细胞
脱被膜
宿主酶 核酸进入宿主细胞
复制
蛋白酶
整合酶
逆转录酶wk.baidu.com
病毒蛋白 整 合 释放胞外
病毒颗粒
12
副作用：中枢副作用大，失眠、兴奋。
NH2
18
金刚乙胺Rimantadine
H3C
NH2
CH
1964 ，T1/2=24-36h,吸收完全，副作用低
19
(二)干扰素（interferon，IFN） 广谱的抗病毒及调节免疫作用 IFN作用于细胞表面的IFN特异受体—产生抗
病毒蛋白（Antivirus Protein， AVP ） —诱导 2’,5’-寡腺苷合成酶和蛋白激酶—降低病毒
15
金刚烷胺，Amantadine
NH2
16
金刚烷胺，Amantadine
NH2
机制：阻止亚洲甲型流感病毒穿入宿主细胞， 还能抑制病毒脱壳。
代谢：从尿中排出，T1/2=16h
17
金刚烷胺，Amantadine
临床用途：预防亚洲甲型流感病毒感染，使感染 症状较轻；可增强脑内多巴胺作用，治疗帕金森 病。
抗病毒药
Antiviral Agents
1
抗病毒药与病毒
临床感染性疾病60-65%由病毒引起，如流 行性感冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小儿麻痹症、 病毒性肝炎、脊髓灰质炎、狂犬病、流行性出 血热和疱疹病毒引起的各种疾病。
2
3
4
5
6
7
8
流感大流行
特点： 范围广、传播迅速、高发病率、高病死率、流行2-3年
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嘧啶核苷类
（一）核苷类
核苷类抗病毒药物是基于代谢拮抗原理设计的药物， 在抗病毒药物中占有相当重要的地位。
碘苷（Idoxuridine，疱疹净）是第一个临床应用的 核苷类抗病毒药物，由于其毒副作用（骨髓抑制， 胃肠道反应）较大，仅局部用于治疗单纯疱疹性病 毒所致的角膜炎，现在临床上少用。
达菲合成 http://www.drugfuture.com/synth/syndata.aspx?ID=241104
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干扰病毒核酸复制的药物
正常细胞被感染后，成为病毒繁殖的场所，病毒的基因和蛋 白在宿主细胞内大量合成，导致全身性疾病。因此，干扰病 毒的核酸复制就可以抑制病毒的繁殖，该类药物主要是通过 选择性地抑制病毒的转录酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶， 从而阻断病毒特有的DNA和RNA的合成
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三氟胸苷（Trifluridine）的水溶性较大，可配成1% 滴眼剂，用于眼部疱疹病毒的感染，对碘苷无效的病 例有较好的疗效
西班牙流感 1918-1919：H1N1亚型流感病毒
感染超过2亿；死亡5000万-1亿 （1.75-3.50亿） 青壮年死亡率高----免疫应答过强 孕妇病死率：23%-71%
亚洲流感1957-1958：H2N2亚型流感病毒
感染约100万人；美国死亡6.98万 老年人死亡率高
香港流感1968-1969：H3N2亚型流感病毒
mRNA转录—阻断病毒蛋白的合成、翻译与装 配—抑制病毒的复制与繁殖AVP—选择性的抑 制宿主细胞的mRNA的传递和蛋白质的合成， 干扰病毒的复制
20
(三) 神经氨酸苷酶抑制剂
21
特敏福（磷酸奥塞米韦，达菲）
神经氨酸苷酶抑制剂
22
2009年上半年达菲（Tamiflu）销售额跃 升203 ％至10.1亿瑞士法郎。因猪流感在 世界范围内迅速蔓延，来自日本的订单大 幅增长，同比增长超过1500 ％，而来自欧 洲及世界其他地区的订单也猛增约870 ％， 但美国销售额仅增长11 ％ 。罗氏计划从 2010年开始，将达菲产量扩大至每年4亿 包。
美国死亡约3.38万人
禽流感：H5N1亚型病毒
特敏福（tamiflu,达菲）
9
病毒没有自己的代谢系统，必须寄生在宿 主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、 酶等进行自身繁殖。病毒在寄生细胞内的 增殖称为复制。
因为病毒必须依靠缩主细胞进行复制，理 想的抗病毒药应能有效地干扰病毒的复制， 又不影响正常细胞的代谢。但至今还没有 发现一种抗病毒药可达到此目的。
13
按药物的作用环节分类:
1、阻止病毒在细胞上吸附的药物：丙种球蛋白 2、阻止病毒穿入的药物：金刚烷胺 3、抑制病毒核酸复制的药物：阿昔洛韦 4、抑制病毒蛋白质合成的药物：沙奎那韦 5、免疫调节剂：干扰素
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抑制病毒复制初始时期的药物
(一) 金刚烷类
盐酸金刚烷胺（Amantadine Hydrochloride）为一种对称的三环 状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其 繁殖，在临床上能有效地预防和治疗各种A型流感病毒的感染。 在流感流行期采用本品作预防药，保护率可达50-79%，对已发 病者，如在48h内给药，能有效地治疗由于A型流感病毒引起的 呼吸道症状。金刚烷胺的抗病毒谱较窄，除用于亚洲A型流感的 预防外，对B型流感病毒，风疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎 病毒及单纯疱疹病毒感染均无效。由于口服吸收后能通过血脑屏 障，会引起中枢神经系统的毒副反应，如头痛、失眠、兴奋、震 颤等。
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O I
HN
ON
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O
OH
碘苷
O
HN
CH3
ON H
胸腺嘧啶
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碘苷的作用机理：碘苷的化学结构和胸腺嘧啶脱氧核 苷相似，在尿嘧啶的5位上以碘(r=2.15A)代替胸腺嘧 啶核苷5位上的甲基(r=2.00A) ，因此碘苷和胸腺嘧啶 脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的 合成
碘苷本身无活性，在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷 激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式
10
病毒的特点
1.病毒的结构:结构最简单的微生物 DNA病毒 RNA病毒
2.病毒的致病过程: 吸附 穿入 脱壳 复制 合成蛋
白质 组装子病毒释放
11
病毒的感染过程
病毒 穿入细胞
脱被膜
宿主酶 核酸进入宿主细胞
复制
蛋白酶
整合酶
逆转录酶wk.baidu.com
病毒蛋白 整 合 释放胞外
病毒颗粒
12
副作用：中枢副作用大，失眠、兴奋。
NH2
18
金刚乙胺Rimantadine
H3C
NH2
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1964 ，T1/2=24-36h,吸收完全，副作用低
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(二)干扰素（interferon，IFN） 广谱的抗病毒及调节免疫作用 IFN作用于细胞表面的IFN特异受体—产生抗
病毒蛋白（Antivirus Protein， AVP ） —诱导 2’,5’-寡腺苷合成酶和蛋白激酶—降低病毒
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金刚烷胺，Amantadine
NH2
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金刚烷胺，Amantadine
NH2
机制：阻止亚洲甲型流感病毒穿入宿主细胞， 还能抑制病毒脱壳。
代谢：从尿中排出，T1/2=16h
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金刚烷胺，Amantadine
临床用途：预防亚洲甲型流感病毒感染，使感染 症状较轻；可增强脑内多巴胺作用，治疗帕金森 病。
抗病毒药
Antiviral Agents
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抗病毒药与病毒
临床感染性疾病60-65%由病毒引起，如流 行性感冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小儿麻痹症、 病毒性肝炎、脊髓灰质炎、狂犬病、流行性出 血热和疱疹病毒引起的各种疾病。
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流感大流行
特点： 范围广、传播迅速、高发病率、高病死率、流行2-3年