解热镇痛药

* 掌握解热镇痛药共同作用和作用机制
* 掌握阿司匹林的药理作用、临床应用、体内过程和不良反应
* 熟悉对乙酰氨基酚、吲哚美辛和布洛芬的作用、应用和不良反应
* 了解选择性COX-2 抑制剂作用特点
解热镇痛抗炎药概述
非甾体抗炎药 前列腺素抑制药 阿司匹林类药物

解热镇痛药抗炎药共同的药理作用
1. 解热作用（Antipyretic Effect)
特点：降低发热者体温，对正常者体温无影响 机理：抑制PGs合成（PGs是致热物质）
解热镇痛抗炎药与氯丙嗪对体温影响的比较
药物 解热 正常体温 散热 产热 作用机制 NSAIDs + － ↑ － ↓PGs合成 氯丙嗪 + ↓
（物理降温） ↑ ↓ ↓下丘脑体温调节中枢

2. 镇痛作用(Analgesic Effect)
具有中等程度的镇痛作用，对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；
临床应用：对慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等具有良好镇痛效果；
不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。
NSAIDs与阿片类镇痛药镇痛作用比较
药物 作用部位 作用机制 作用性质 成瘾性 NSAIDs 外周 抑制
PGs合成 慢性钝痛 无成瘾 镇痛药 中枢 激动阿片受体 各种疼痛 易成瘾
3. 抗炎作用(Anti-inflammatory Effect)
* PGs既是致痛物质，又是致炎物质； 发炎组织（类风湿性关节炎）中存在大量PGs；
* PGs与缓激肽等致炎物质有协同作用。 非甾类抗炎药抑制PGs合成产生抗炎作用；
* 临床上主要用于控制风湿性及类风湿性关节炎的症状，但不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。

解热镇痛抗炎药的分类
非选择性 COX抑制药
1. 水杨酸类：阿司匹林 2. 苯胺类：对乙酰氨基酚 3. 吲哚基和茚基乙酸类：吲哚美辛 舒林酸
4.芳基丙酸类：布洛芬、酮洛芬 5.芳基乙酸类：双氯芬酸 6. 烯醇类：吡罗昔康、美洛昔康
7. 吡唑酮类：保泰松、羟基保泰松 8. 烷酮类：萘丁美酮
选择性 COX-2 抑制药 塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利
第一节 非选择性环氧酶抑制药
一、水杨酸类（The Salicylates）

【药理作用和临床应用】
1. 解热镇痛作用
具有明显的解热镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等的治疗。
2. 抗炎抗风湿作用
大剂量（4-6g/日，为最大耐受剂量）有明显抗炎抗风湿作用，用于急性风湿热治疗，使急性风湿热患者症状缓解，是临床首选药之一；明显减轻风湿和类风湿性关节炎炎症和疼痛。
3. 抗血栓形成
★ 小剂量阿司匹林不可逆抑制血小板中COX活性，减少血栓素（TXA2）的产生，而不影响血管内皮COX活性，不干扰前列环素（PGI2）的产生；

★ 大剂量阿司匹林对COX的抑制作用没有选择性。
★ 临床应用：小剂量用于防止血栓形成，预防血栓栓塞性疾病。

【体内过程】
吸收(Absorption)
口服易吸收，在吸收过程中与吸收后，迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。
分布(Distribution)
以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织。可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。血浆蛋白结合率高（80～90%）。
代谢和排泄(Metabolism and Excretion)
肝脏代谢，肝脏对水杨酸代谢能力有限。
> 阿司匹林<1g，一级动力学恒量消除；阿司匹林≥1g，零级动力学恒比消除；尿液pH的变化对水杨酸盐排泄影响大。
【不良反应和注意事项】
1.胃肠道反应(gestrointestinal tract)
> 阿司匹林本身对胃粘膜的直接刺激作用。
> 抑制对胃肠道粘膜具有保护作用的前列腺素(PGI2, PGE2)的生物合成，诱发溃疡；
2. 对血液系统影响（effect on the blood)
抑制血小板聚集，延长出血时间。大剂量（5g/日以上）或长期服用，抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间，维生素K可预防。 严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏等均应避免服用阿司匹林。
3. 过敏反应 (hypersensitivity)
荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。
阿司匹林哮喘(aspirin asthma)：
①PG合成↓；②白三烯及其脂氧化酶代谢物↑；用肾上腺素治疗无效。
4. 水杨酸反应
剂量过大（5g/day) 时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应。
5. 瑞夷综合征 （Reye syndrome） 6. 对肾脏的影响 (effects on the kidney)
【药物相互作用】
与血浆蛋白结合率高的药物合用，可竞争血浆蛋白结合； 与口服抗凝血药合用易引起出血；
与肾上腺皮质激素合用，有协同药理作用，但诱发溃疡和出血的倾向增加；
与磺酰脲类口服降糖药合用，可引起低血糖反应。
二、苯 胺 类
对乙酰基氨基酚（acetaminophen）又名扑热息痛（paracetamol）

对乙酰基氨基酚（acetaminophen）
【体内过程】
口服易吸收，主要在肝代谢为无活性代谢物，极少部分代谢为对肝有毒的羟化物。
【药理作用及应用】
有解热镇痛作用，无抗炎、抗风湿作用。临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛。
【不良反应】
常用剂量较安全，剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死；非那西丁过量可引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。
三、吲哚基和茚基乙酸类
吲哚美辛（Indomethacin）， 消炎痛
【体内过程】
口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。
【药理作用及应用】
具有显著

的抗炎抗风湿和解热镇痛作用，是最强的PG合成酶抑制剂之一，主要用于急性风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎的 治疗，尚可用于急性痛风、癌性发热。
【不良反应和注意事项】
* 胃肠道反应；
* 中枢神经系统反应；
* 抑制造血系统（粒细胞↓、血小板↓、再生障碍性贫血）；
* 过敏反应
舒林酸（ Sulindac）
* 吲哚美辛的前体药物；
* 代谢物抑制COX作用较舒林酸强而持久；
* 胃肠道反应轻（因胃、肠粘膜未直接暴露于高浓度的活性药物下）
* 适应症: 风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎和急性痛风。
* 不良反应与吲哚美辛相似，但较轻。
四、芳基丙酸类
代表药：布洛芬、萘普生等
* 解热镇痛抗炎作用强，主要用于风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的治疗。不良反应较轻，易耐受，常用。
* 芬必得——布洛芬缓释胶囊，镇痛效果比阿司匹林强，退热效果比阿司匹林更持久，对阿司匹林不能耐受的人可选用芬必得解热。芬必得可引起阿司匹林哮喘，有阿司匹林哮喘病史者禁用。
五、芳基乙酸类
代表药：双氯芬酸
有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强，临床主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、神经痛等的治疗。
扶他林：双氯芬酸
六、吡唑酮类
保泰松（phenylbutazone） 羟基保泰松（oxyphenylbutazone）
【体内过程】
口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高达98%；关节组织浓度可达血浓度的50%；可诱导肝药酶，主要经肝脏代谢生成羟基保泰松和γ-羟基保泰松，γ-羟基保泰松无活性，但可促尿酸排泄。
【药理作用及应用】
抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用弱。主要用于风湿及类风湿性关节炎。因不良反应多，现已少用。
【不良反应和注意事项】
胃肠道反应；水钠潴留；过敏反应；肝肾损害；甲状腺肿大、粘液性水肿（抑制碘摄取）

选择性 COX-2 抑制剂
代表药：塞来昔布（celecoxib ） 尼美舒利（nimesulide）
对COX-2有高度选择性抑制作用，胃肠道反应少，用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗。
选择性COX-2抑制剂具抗肿瘤作用； 可能存在增加心血管疾病发生的危险。