细菌的耐药性与控制策略

相传的天然耐药性
（二）获得性耐药(acquired resistance):
病原菌因各种不同原因对抗菌药物产生了抵抗力
(即由原来敏感变为不敏感),致使疗效降低或治疗失败。
多重耐药性：(multidrug resistance,MDR) 是指细菌同
时对多种作用机制不同(或结构完全各异)的抗菌药物具
有耐性。 交叉耐药性：(cross resistance) 是指细菌对
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革兰阴性菌具有选择性低通透性的外 膜屏障,微孔蛋白通道对一些抗菌药物的进 人具有阻碍作用,故对许多抗菌药物产生耐 药性;而革兰阳性菌无外膜屏障,对许多疏水 性抗生素(如ß-内酰胺类)更为敏感。在接触 抗生素后,细菌可改变外膜蛋白的组成或减 少其数量(如OmpF和OmpC的表达减少),降 低外膜通透性,产生获得性耐药,如鼠伤寒沙 门菌对多种抗生素耐药,即为其缺乏蛋白通 道。亚胺培南通过通道OprD2扩散,铜绿假 单胞菌因缺乏OPE-D2而呈耐药。
（四） 甲基化酶 金黄色葡萄球菌携带的 耐药性质粒编码产生一种甲基化酶 ，可使 50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，而 产生对红霉素的耐药性。
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二 药物作用的靶部位发生改变
细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位
进行化学修饰,或通过基因突变造成靶位变异 (alterationoftargetsite),使抗菌药物不能与靶位 结合或亲和力下降,失去杀菌作,但细菌的生理 功能正常。
(一) 减少药物吸收(reduced drug uptake)
由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性 的改变,阻止药物吸收,使抗生素无法进入菌 体内发挥作用。例如,分枝杆菌的细胞壁存 在异常紧密的结构,通透性极低;铜绿假单胞 菌外膜上由孔蛋白构成的蛋白通道较特殊, 通透能力比大肠埃希菌低100多倍,加之生 物膜(biofilm)的形成而使抗菌药物不易进入 菌体,故结核分校杆菌和铜绿假单胞菌对众 多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性。
（一）核糖体
核糖体30S亚基S12蛋白发生构象变化,链霉
素失去结合受体而不能发挥抑菌作用。肺炎链
球菌能产生甲基化酶,使23SrRNA上的一个关
键性的腺瞟呤残基甲基化,使大环内醋类抗生
素与靶位即核糖体5OS亚基结合力下降而导致
耐药。
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（二）青霉素结合蛋白（PBP）
ß-内酰胺类抗生素与其作用靶位 PBP结合后，可干扰肽聚糖的正常 合成,导致细菌死亡。但是,某些革兰 阳性菌(如肺炎链球菌)和革兰阴性菌 (如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改 变其PBP的结构,使之与ß-内酰胺类 亲和力降低而导致耐药。肺炎链球 菌不产生ß-内酰胺酶,PBP发生改变 在耐药性形成上具有非常重要的作 用。
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（二）增加药物排出(enhanced drug effIux)
细菌产生多重耐药性的主要原因是,具有能 量依赖性的主动外排系统,可将不同结构的抗 生素(如氯霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类、 ß·内酰胺类等)同时泵出体外,使菌体内的抗 生素浓度明显降低,不足以杀死细菌。细菌还 具有仅排出一种或一类抗菌药物的“单”耐 药系统,如最早发现的大肠埃希菌四环素主动 外排泵,能通过质膜蛋白TetA利用跨膜氢离子 梯度,即质子驱动力（proton motive force,PMF)作为能量,将累积到一定浓度的四 环素泵出胞外,阻止它作用于靶位核糖体。
第二节 细菌耐药性产生的机理
细菌产生耐药性的过程也就是染色体或质 粒上基因表达的过程。
一﹑钝化酶的产生 耐药菌通过合成某种钝化酶作用于抗菌药
物，使其失去抗菌活性。 （一） ß-内酰胺酶 （ß-lactamase) 对青霉素和头孢酶素类耐药的菌株产生该酶。 （二）氨基糖苷类钝化酶（aminoglycoside
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据组成和外排机制,主动外排系统可分为
主要易化家族、肿瘤耐药性调节分化家族、 萄球菌多重耐药家族和ATP结合转运器;按能 量依赖形式,分为:①具有2个跨膜单位和2个 ATP结合单位,利用ATP-Na+-K+泵作动力;② 单跨膜单位,利用质子泵作动力进行反向转运。
主动外排系统通常由外排转运蛋白、外
某一种抗菌药物产生耐药性后,对其他作用机制相似的
抗菌药物也产生耐药性。
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• 二 细菌耐药性的控制 • 1.基因突变导致的耐药性
由抗生素敏感基因突变为耐 药性基因以单一耐药性为主。
2.R质粒决定的耐药性 特点：可从宿主菌检出R质
粒；以多重耐药性常见；因质粒 丢失成为敏感菌株
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膜通道蛋白和连接蛋白(或辅助蛋白)三部分成。 例如,铜绿假单胞菌MexAB-OprWI外排系统 包括:①MexB:具有主动转运功能,镶嵌在细胞 膜;②OPrM:位于细胞外膜,具有孔蛋白的作用; ③MexA:为辅助蛋白,存在于外膜和膜之间,起 连接MexB和OprM的作用。
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（三）二氢叶酸代谢酶 甲氧苄啶(TMP)通过抑制二
氢叶酸还原酶(Mr21000)而杀菌, 但耐药菌能产生大量的功能相同 的新蛋白(Mr21000)，不被TMP 抑制。细菌改变二氢叶酸合成酶 构型,与磺胶药的亲和力下降100 倍,敏感菌转为耐药菌。
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三 药物略
对氨基糖苷类药物质粒介导的耐药机理是 耐药性菌株产生磷酸转移酶，使该类抗生素， 如氯霉素，卡那霉素等羟基磷酸化，而将抗 菌药物钝化酶失活。
（三） 氯霉素乙酰转移酶 （chloramphenicol acetyl transerase) 由质粒编码的该酶使氯霉素乙酰化而失去活 性。
细菌的耐药性与控制策 略
2020/11/18
细菌的耐药性与控制策略
第一节 细菌的耐药性
耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所具有
的相对的抵抗力。耐药性的程度依该药对细菌的最小抑 菌浓度（MIC）表示。
一﹑细菌耐药性的分类
从遗传学的角度，细菌耐药性可分为： (一) 固有耐药(intrinsic resistance):