抗癌新药近二十年开发现状

抗癌新药近二十年开发现状

癌症仍然是人类难对付的顽症之一，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位，占17.9%，且发病率呈上升趋势。在我国癌症发病率最高的是胃癌，其次是肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌等。药物治疗作为癌症治疗的主要手段之一，近年来进展迅速。据Scrip最新报道,美国正在加紧抗肿瘤新药的开发,目前正在开发的有315个,其中皮肤癌60个,乳腺癌58个,结肠癌35个,淋巴癌33个,实体瘤33个,与肿瘤有关的疾病32个,卵巢癌24个,头颈癌18个,肺癌16个,肾癌13个,胃癌10个,膀胱癌9个,多发性骨髓瘤8个,肉瘤8个,肝癌7个,宫颈癌7个,成神经细胞瘤5个和其他癌40个。国内开发抗癌药物较活跃，上海原子核研究所已投资开发生产治疗癌症的放射性药物，浙江海正制药公司的阿霉素、丝裂霉素的生产已具相当规模，江苏扬子江制药厂建成了枸橼酸他莫昔芬生产线，杭州天目山制药厂在开发基因工程抗癌药，湖北黄石飞云制药有限公司在开发喜树碱、羟基喜树碱等系列抗癌药。11985年以来我国批准上市的抗癌新药见表1。表1 1985年以来我国批准上市的抗癌新药名称品种适应证

1 阿克拉霉素原料/注射剂白血病/实体瘤

2 吡柔比星注射剂抗癌

3 苦参素注射液抗癌

4 喃氟啶注射液抗癌

5 枸橼酸他莫昔芬原料/片剂乳腺癌

6 喜树碱复方剂/软膏抗癌/银屑病

7 盐酸米托蒽醌原料/粉针剂/注射液淋巴瘤/乳腺癌

8 氨鲁米特原料/片剂癌症/皮质醇增生

9 卡莫氟原料/片剂消化道/乳腺癌

10 硫酸长春地辛原料/注射剂抗癌

11 卡铂原料/注射剂实体瘤

12 甲异啶原料/片剂慢性粒细胞白血病

13 血卟啉原料/注射液诊断治疗表浅癌

14 安吖啶原料/注射液急性白血病

15 异环磷酰胺原料/注射剂抗癌

16 氟他胺原料/片剂阻断雄激素受体，抗前列腺癌

17 依托泊甙胶囊抗小细胞肺癌

18 紫杉醇原料/注射液抗癌

19 维A酸胶囊急性早幼粒细胞白血病

20 氟尿嘧啶栓剂抗直肠癌

2目前我国正在研究的抗癌新药目前我国正在研究开发的抗癌新药有：脱氧氟苷（注射用四类新药，治疗急性早幼粒细胞白血病）、去氧氟尿苷（氟铁龙，四类新药）、FT-207脂肪乳（四类新药）、三甲曲沙（二类新药）等。3前景广阔的抗癌新药3.1伊立替康(irinotecan，Camptll,Topotecin)由日本第一制药公司开发，1994年首先在日本上市，1995年在法国获准上市，上市剂型为注射剂，规格为40 mg/2ml,100 mg/5ml,适应证为小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌，结直肠癌等适应证也在申请或临床研究中。它是一种毒性较小的水溶性半合成喜树碱衍生物类拓扑异构酶-I抑制剂，为一前体药物，在体内进行脱酯化形成一个在体外比母体化合物作用强1 000倍的代谢物SN-38。其对实体瘤有较强的作用，与阿霉素、长春新碱、顺铂等具有相似的作用。由于本药作用于拓扑异构酶-Ⅰ，因而和作用于拓扑异构酶-Ⅱ的抗癌新药无交叉耐药性，甚至合用可产生协同作用。临床研究表明，对标准治疗方案无效的卵巢癌、子宫癌和肺癌的总有效率为20%,对胰腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌的有效率分别为19%，43%，50%和48% 。本品有骨髓抑制和强烈的胃肠道不良反应，因此使用时应注意。本品是近年来继

紫杉烷类抗癌药紫杉醇和多西紫杉(docetaxel)之后开发的第二大类从植物中获得的抗癌药。3.2雷莫司汀(ranimustine，Cymerine)由日本田边制药公司开发，1987年首先在日本上市，上市剂型为注射用粉针剂，规格为50及100 mg/支，每次剂量为50～90 mg/m2, 6～8周可注射1次，剂量视血象、年龄、症状而增减，用于成胶质细胞瘤、骨髓瘤、恶性淋巴瘤、慢性髓性白血病等。本品为亚硝脲类抗恶性肿瘤药物，分子结构中的氯乙基亚硝基脲基能引起烷基化及氨基甲酰化，故能与癌细胞的DNA、蛋白质和RNA结合，高度抑制DNA的合成，且能断裂DNA单链。另外本品还抑制核糖体RNA的合成，从而抑制癌细胞的增殖并杀死癌细胞。临床研究表明，本品对慢性髓性白血病的完全缓解率为83%，而白消胺为68%。3.3托瑞米芬(toremifene/Fareston)由芬兰Farmos公司开发，1989年首先在芬兰上市，上市剂型为片剂，规格为20 mg/片及60 mg/片。本品为雌激素受体抑制剂，作用与他莫昔芬相似，但它在细胞核内的滞留时间明显长于他莫昔芬。本品对雌激素阳性的乳腺癌患者的有效率为50% ，对转移性乳腺癌有明显疗效，对子宫癌也有疗效。动物研究表明，本品在高剂量时不产生类似他莫昔芬的淋巴结增生或致瘤作用，本品60 mg/d用于治疗乳腺癌和子宫癌，不良反应轻微。沈阳药科大学正在研制。3.4多西紫杉(docetaxel，Taxotere)由罗纳普朗克罗尔公司(RPR)开发，1995年已在墨西哥、南非被批准用于治疗乳腺癌及非小细胞肺癌。用于治疗头颈癌的临床研究表明，本品有效率为35%(完全缓解率为7%,部分缓解率为28%)，这些结果比其他药物单独治疗的效果好。本品与其他药物合用治疗头颈癌具有潜力。另外，本品对软组织瘤、胰腺癌有效，但对结直肠癌无效。本品与BMS公司的紫杉醇的活性谱相似，但紫杉醇对胃肠癌缺少活性。本药体外试验证明活性比紫杉醇强，但临床上可致体液潴留，未被FDA批准。3.5吉西他滨(gemcitabine，Gemzar)由礼莱公司开发，1995年在瑞典、荷兰、芬兰和南非上市。它是二氟核苷类抗代谢抗癌新药，为去氧胞苷的水溶性类似物，最初开发用于抗病毒。已批准用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，并正在研究用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、头颈癌以及白血病和淋巴瘤。在美国，FDA的肿瘤药物咨询委员会已推荐本品用于治疗晚期和转移性胰腺癌。本品的毒性是中等的，常见的不良反应有暂时中性白细胞减少症，白细胞减少，血小板减少，皮肤反应，外周水肿，贫血，厌食和疲倦。由于本品的毒性较低，作用机制是掩盖性DNA链中断，阻止DNA合成，比较新颖，因此是一个有前途的联合化疗药物。3.6阿那曲唑(anastrozole，Arimidex)由Zeneca Pharma 公司开发，1995年11月在英国上市，FDA也已批准上市。上市剂型为片剂，规格为1 mg/片，使用剂量1 mg/次，qd。它是一口服有效的高选择性芳香化酶抑制剂，抑制雌激素的形成，用于治疗绝经后妇女晚期乳腺癌，对他莫昔芬治疗失效的乳腺癌患者也具有效。本品口服吸收迅速而完全，2h达血浆峰浓度，1周内达到血浆稳态浓度的90%～95%。体内研究表明，1 mg/d的剂量可降低芳香化酶活性的95%～97% ，抑制雌二醇的水平达80%以上，比福美斯坦(Formastane)或氨鲁米特(aminoglutethimide)的作用更强。由于本品的高度特异性作用，因而无阻断孕激素、雌激素或雄性激素作用。与氨鲁米特不同，它不妨碍肾上腺类固醇的产生，因而对皮质醇、醛甾酮或ACTH的血浆浓度无明显影响。临床对387例用抗雌激素治疗失败的晚期乳腺癌绝经后妇女研究表明，本品与常规的甲地孕酮醋酸酯(megestrol acetate)的疗效相同，但无体重增加的不良反应，耐受性良好。3.7比卡米特(bicalutamide，Casodex)由Zeneca公司开发，1995年2月首先在英国上市，上市剂型为片剂，规格为50 mg/片，qd，合并黄体生成激素释放激素(LHRH)的类似物或手术来治疗晚期前列腺癌。本品为非甾体抗雄性激素，它阻断肾上腺产生的雄性激素的作用，抑制雄性激素在细胞核受体部位上的结合或吸收。临床研究表明，本品的耐受性良好，和LHRH类似物配合治疗的失败的可能性低于氟他米特(flutamide)与LHRH类似物的联合治疗，腹泻发生率低于氟他米特。但在1995年美国临床肿瘤学术年会上，氟他米特的开发公司Schering-Plough公司在一项对比性研究报告中称两者在主要指标上无显著性差异。由于前列腺癌是一种常见的老年性疾病，在美国其发病率在男性癌症中位居第二位，并且发病率还在上升，因而开发治疗此病的有效药物很有必要。3.8来普隆