干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议知识分享
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2020/10/17
干扰素治疗中的监测、随访和处理
建议6:
3. 治疗开始后的前3个月,应每月1次监测ALT和 HBV DNA,明显下降后可延长监测间隔时间 ,直至每3个月1次,同时监测HBeAg/抗-HBe 。
3/58
3/49
“晚期”获得HBeAg血清转换 (第24周之后)*
Roche data on file
派罗欣延长治疗HBeAg阴性慢性乙肝的预初研究
• 13例HBeAg阴性慢性乙肝的患者接受了派罗欣60周或派罗欣 12周随后派罗欣联合拉米夫定48周
• 主要研究终点:是第84周的持续病毒学应答。 • 结果:13例患者中
2/17
0
低
22/61
中
10/45
13/25
8/29
高
2020/10/17
ALT
Cooksley et al. Shanghai Hong Kong International Liver Congress 2006
派罗欣治疗在亚洲HBeAg阴性乙肝患者中联合应答*
*停药后24 周ALT 复常和 HBV DNA <20,000 拷贝/mL毫升 聚乙二醇干扰素 α-2a(40KD)(派罗欣)单药治疗
40
30
28%
20
10 0
2020/10/17
17/60
<派罗欣剂量的90%
(<7776g)
33%
70/211
≥派罗欣剂量的90%
(≥7776 g)
Lau et al. EASL 2005
亚洲患者延长疗程有利于 HBeAg和HBsAg的血清转换
经48 周1 和 24周2 聚乙二醇干扰素 α-2a (40KD) (派罗欣) 治疗的亚洲患者3 ,停药后6 个月时研究比较显示:
免疫耐受期
免疫清除期
免疫控制期
免疫逃避
<
HBeAg+ve
><
HBeAg–ve
>
HBV-DNA
ALT
监测
治疗
HBeAg 阳性慢性乙肝
2020/10/17
监测
无活动携带者状态
治疗
HBeAg阴性 慢性活动性肝炎
干扰素治疗时机的把握
建议4:
1. 对于长期轻度ALT水平升高(ALT 1-2 X ULN)或 正常的患者:
2020/10/17
干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效
HBeAg相对转阴率(+/- IFN)
2020/10/17
IFN累积剂量(MU)
Krogsgaard et al. J Hepatol 1996
治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率: 派罗欣暴露量的影响
获得HBeAg 血清转换的患者(%)
干扰素治疗中的监测、随访和处理
建议6:
1. 治疗前应测定基线指标,包括HBeAg、HBV DNA 定 量 、 ALT/AST 、 TBIL/DBIL 、 血 常 规 、B超或CT检查等,以及空腹血糖、甲状腺 功能(TT3、TT4、TSH)测定。
2. 开始治疗后每周监测1次血常规,并根据变化 适当处理(见建议5)。指标稳定或改善后可 逐渐延长间隔时间,直至每月监测1次。
– 如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、 HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变 ,建议肝活检。
– 如果活检显示有明显肝脏病理改变,建议使用包括干 扰素在内的抗病毒治疗。
2020/10/17
干扰素治疗时机的把握
建议4:
2. 对于ALT水平明显升高(>10×ULN)、考虑使用 干扰素治疗的患者,
2020/10/17
干扰素治疗剂量和个体化调整
建议5:
3. 如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应当加强 与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来 决定下一步治疗策略。
如果患者的HBV DNA,尤其是HBeAg定量呈 现逐步和进行性下降时,判断可能对出现 HBeAg血清转换有较重要的意义,已经有一 定程度的下降,建议继续观察治疗3个月(总 疗程至少12个月),再根据患者应答情况决 定是否改变治疗方案。
• 聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究
中的某些不足,提供了更为科学的循证医学证据,尤其是提供
了亚裔病人的资料,具有更高的指导临床应用的价值。
2020/10/17
治疗慢性乙肝的用药选择 建议1:
在治疗慢性乙型肝炎时,应当首先考虑追 求更高的治疗目标,优先考虑选择持续应答率 较高的药物。
对于确定选择干扰素治疗的患者,可以首 先推荐聚乙二醇干扰素α-2a。
2020/10/17
干扰素治疗HBeAg阳性CHB随访11年的长期结果
肝硬化 HCC 生存
IFNα治疗患者 (n=233)
18% P=0.041*
3% P=0.011*
98% P=0.003*
随访:平均11年(中数6.6年;范围:1.1-16.5年)
Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin et al. NEJM 2003; Chang et al. NEJM 2006
派罗欣治疗HBeAg血清转换的病人中 9-11%出现HBsAg转换
病人 (%)
40 30 20 10
0
2020/10/17
32%
87/271
9%
* vs 对2照020组/10/17
未治疗对照组 (n=233) 34% 13% 53%
Lin et al. EASL 2005 and 2006
核苷类似物治疗HBeAg阳性乙肝: 更强的HBV DNA抑制没有增加HBeAg血清转换率
拉米夫定 安慰剂 阿德福韦 安慰剂 恩替卡韦 拉米夫定
HBV DNA 消失·(%)
、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重)
应首先Hale Waihona Puke Baidu虑推荐干扰素治疗
2020/10/17
应该治疗的患者?
免疫耐受期
免疫清除期
免疫控制期
免疫逃避
<
HBeAg+ve
><
HBeAg–ve
>
HBV-DNA
ALT
治疗
HBeAg 阳性慢性乙肝
2020/10/17
无活动携带者状态
治疗
HBeAg阴性 慢性活动性肝炎
应该治疗的患者?
累积HBsAg消失 %
50
40
30
20
10
0
0
26
2020/10/17
HBsAg 消失率
基于免疫的治疗 停药后24周 • PEG干扰素 3–8%
干扰素 拉米夫定
直接抗病毒治疗1年治疗中
• 阿德福韦
0%
•拉米夫定
≤1%
•恩替卡韦
≤1%
52
78
104
随访周数
van Nunen et al. Gut 2003; van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Lau et al. NEJM 2005; Janssen et al. Lancet 2005; Lok and McMahon. 2004;
0
2020/10/17
87/271
PEGASYS
HBeAg转换后巩固治疗的价值:HBeAg阳性CHB
派罗欣+安慰剂
30
派罗欣+拉米夫定
HBsAg血清转换率(%)
20%
20
17%
10
0
5/29
5/25
“早期”获得HBeAg血清转换
(第24周时或之前)*
2020/10/17
*一直维持到第72周
5% 6%
8/87
派罗欣® + 安慰剂
HBeAg 血清转换 HBeAg 和 HBsAg 血清转换
27%
74/271
11%
8/74
派罗欣® + 拉米夫定
19%
52/272
0%
0/52
拉米夫定
Lau et al. NEJM.352;26:2682-95.
干扰素治疗的个体化问题
建议2
在选择干扰素治疗时应重视个体化治疗,可 以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或 发生应答的时间等具体情况,在《指南》基本治 疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测 和随访时间,必要时可调整治疗方案。
如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒 细 胞 计 数 ≤ 0.5×109/L 、 或 血 小 板 计 数 ≤2.5×109/L,应当暂停使用,待以上指标回 2020/10/1升7 后再从小剂量开始治疗。
干扰素治疗剂量和个体化调整 建议5:
2. 治疗后达到我国《指南》中定义的“完全应 答”标准患者,应维持治疗6个月以上,必 要时可适当延长疗程;“部分应答”患者应 当继续治疗,直至“完全应答”,再维持治 疗,可视具体情况适当延长疗程。
– 应当先密切观察病情变化,特别是ALT和胆红素水平 的动态变化,同时可以适当给予护肝药物等对症和支 持治疗。
– 一旦ALT水平开始下降,特别是降低到10×ULN以下 ,则可以开始启动干扰素治疗,可根据患者具体情况 按推荐剂量或先从小剂量开始。
2020/10/17
干扰素治疗时机的把握
建议4:
3. 对于ALT水平明显升高(>10×ULN)、考虑使用 干扰素治疗的患者,必须有具有丰富干扰素临床 治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中 应密切观察病情变化,必要时调整治疗方案
EASL consensus statement. J Hepatol 2003 Lok and McMahon. 2004
Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin P,et al NEJM 2003
Chang et al. N EJM 2005
干扰素或核苷(酸)类似物 HBeAg血清转换后的HBsAg 消失
2020/10/17
选择合适的聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗病人: 基线高ALT 和低HBV DNA的亚洲病人应答更佳
结束治疗后 24周的 HBeAg 血清转换情况
≤10 log10HBV DNA
60
>10 log10HBV DNA
52%
病人 (%)
40
36%
32%
28%
22%
20
12%
18/56
派罗欣的早期应答和晚期应答患者
早期应答-在24周前出现HBeAg血清转换,并且疗效持续至治疗结束后24周
晚期应答-在24周后出现HBeAg血清转换,并且疗效持续至治疗结束后24周
40
早期应答 (24周之前)
晚期应答 (24周之后)
30
32%
33%
20
(29/87)
67%
10
(58/87)
患者 (%)
患者 (%)
80
60
49%
43%
40
20 0
2020/10/17
18/42
31/63
B
C
基因型
71%
40% 43%
19/48 20/46 10/14
≤2 >2–≤5 >5 ALT基线水平(x ULN)
Piratvisuth et al. APASL 2005
干扰素治疗剂量和个体化调整
建议5:
1. 治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、 或 中 性 粒 细 胞 计 数 ≤ 0.75×109/L 、 或 血 小 板 计数≤50×109/L,应下调聚乙二醇干扰素剂 量至135μg继续治疗,或延长注射间隔时间 ,并加强监测。
• HBeAg 血清转换率= 45% vs 38%
• HBsAg 血清转换率= 3% vs 0%
2020/10/17
1 Lau et al. N Engl J Med 2005 2 Cooksley et al. J Viral Hepatol 2003 3 Piratvisuth et al. APASL 2006
2020/10/17
背景
• 由于使用干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、 对于患者和临床医生的配合要求更严,《中华传染病杂志》编 辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在 上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。
• 会议上主要就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入 的研讨,会上专家们一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型 肝炎专家建议》
– 9例(69%)获得了SVR,在第84周,有5例患者HBV DNA经PCR方 法检测不到,另有3例患者HBV DNA持续2-3log下降。
– 5例患者在第60周证实HBsAg浓度下降>90%,包括3例在第84周HBVDNA低于检测限,第4例符合SVR标准。
2020/10/17
Gish RG et al, Am J Gastroenterol. 2007 Jul 27
44
16
21
0
67
36
ALT复常 (%)
41–72
7–24
48
16
68
60
组织学改善(%)
49–56 23–25
53
25
72
62
HBeAg血清转换 (%) 16–18
4–6
12
6
21*
18
•拉米夫定:杂交或bDNA检测,阿德福韦和恩 替卡韦:PCR检测 *与拉米夫定比较,无显著差异
2020/10/17
2020/10/17
如何治疗乙肝患者?
具体情况具体分析
利益
风险
获得持续应答的机率 肝病严重程度
不良反应 耐药风险
2020/10/17
病人的年龄和意愿 疗程
HBV基因型 合并症 花费
干扰素治疗对象的选择
建议3:
• 在有抗病毒指征的患者中,对于
– 年龄较轻的患者(包括青少年患者) – 近年内希望生育的患者 – 期望短期时间内完成治疗的患者 – 机体免疫清除反应较强的患者(如病毒载量较低
干扰素治疗中的监测、随访和处理
建议6:
3. 治疗开始后的前3个月,应每月1次监测ALT和 HBV DNA,明显下降后可延长监测间隔时间 ,直至每3个月1次,同时监测HBeAg/抗-HBe 。
3/58
3/49
“晚期”获得HBeAg血清转换 (第24周之后)*
Roche data on file
派罗欣延长治疗HBeAg阴性慢性乙肝的预初研究
• 13例HBeAg阴性慢性乙肝的患者接受了派罗欣60周或派罗欣 12周随后派罗欣联合拉米夫定48周
• 主要研究终点:是第84周的持续病毒学应答。 • 结果:13例患者中
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0
低
22/61
中
10/45
13/25
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高
2020/10/17
ALT
Cooksley et al. Shanghai Hong Kong International Liver Congress 2006
派罗欣治疗在亚洲HBeAg阴性乙肝患者中联合应答*
*停药后24 周ALT 复常和 HBV DNA <20,000 拷贝/mL毫升 聚乙二醇干扰素 α-2a(40KD)(派罗欣)单药治疗
40
30
28%
20
10 0
2020/10/17
17/60
<派罗欣剂量的90%
(<7776g)
33%
70/211
≥派罗欣剂量的90%
(≥7776 g)
Lau et al. EASL 2005
亚洲患者延长疗程有利于 HBeAg和HBsAg的血清转换
经48 周1 和 24周2 聚乙二醇干扰素 α-2a (40KD) (派罗欣) 治疗的亚洲患者3 ,停药后6 个月时研究比较显示:
免疫耐受期
免疫清除期
免疫控制期
免疫逃避
<
HBeAg+ve
><
HBeAg–ve
>
HBV-DNA
ALT
监测
治疗
HBeAg 阳性慢性乙肝
2020/10/17
监测
无活动携带者状态
治疗
HBeAg阴性 慢性活动性肝炎
干扰素治疗时机的把握
建议4:
1. 对于长期轻度ALT水平升高(ALT 1-2 X ULN)或 正常的患者:
2020/10/17
干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效
HBeAg相对转阴率(+/- IFN)
2020/10/17
IFN累积剂量(MU)
Krogsgaard et al. J Hepatol 1996
治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率: 派罗欣暴露量的影响
获得HBeAg 血清转换的患者(%)
干扰素治疗中的监测、随访和处理
建议6:
1. 治疗前应测定基线指标,包括HBeAg、HBV DNA 定 量 、 ALT/AST 、 TBIL/DBIL 、 血 常 规 、B超或CT检查等,以及空腹血糖、甲状腺 功能(TT3、TT4、TSH)测定。
2. 开始治疗后每周监测1次血常规,并根据变化 适当处理(见建议5)。指标稳定或改善后可 逐渐延长间隔时间,直至每月监测1次。
– 如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、 HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变 ,建议肝活检。
– 如果活检显示有明显肝脏病理改变,建议使用包括干 扰素在内的抗病毒治疗。
2020/10/17
干扰素治疗时机的把握
建议4:
2. 对于ALT水平明显升高(>10×ULN)、考虑使用 干扰素治疗的患者,
2020/10/17
干扰素治疗剂量和个体化调整
建议5:
3. 如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应当加强 与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来 决定下一步治疗策略。
如果患者的HBV DNA,尤其是HBeAg定量呈 现逐步和进行性下降时,判断可能对出现 HBeAg血清转换有较重要的意义,已经有一 定程度的下降,建议继续观察治疗3个月(总 疗程至少12个月),再根据患者应答情况决 定是否改变治疗方案。
• 聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究
中的某些不足,提供了更为科学的循证医学证据,尤其是提供
了亚裔病人的资料,具有更高的指导临床应用的价值。
2020/10/17
治疗慢性乙肝的用药选择 建议1:
在治疗慢性乙型肝炎时,应当首先考虑追 求更高的治疗目标,优先考虑选择持续应答率 较高的药物。
对于确定选择干扰素治疗的患者,可以首 先推荐聚乙二醇干扰素α-2a。
2020/10/17
干扰素治疗HBeAg阳性CHB随访11年的长期结果
肝硬化 HCC 生存
IFNα治疗患者 (n=233)
18% P=0.041*
3% P=0.011*
98% P=0.003*
随访:平均11年(中数6.6年;范围:1.1-16.5年)
Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin et al. NEJM 2003; Chang et al. NEJM 2006
派罗欣治疗HBeAg血清转换的病人中 9-11%出现HBsAg转换
病人 (%)
40 30 20 10
0
2020/10/17
32%
87/271
9%
* vs 对2照020组/10/17
未治疗对照组 (n=233) 34% 13% 53%
Lin et al. EASL 2005 and 2006
核苷类似物治疗HBeAg阳性乙肝: 更强的HBV DNA抑制没有增加HBeAg血清转换率
拉米夫定 安慰剂 阿德福韦 安慰剂 恩替卡韦 拉米夫定
HBV DNA 消失·(%)
、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重)
应首先Hale Waihona Puke Baidu虑推荐干扰素治疗
2020/10/17
应该治疗的患者?
免疫耐受期
免疫清除期
免疫控制期
免疫逃避
<
HBeAg+ve
><
HBeAg–ve
>
HBV-DNA
ALT
治疗
HBeAg 阳性慢性乙肝
2020/10/17
无活动携带者状态
治疗
HBeAg阴性 慢性活动性肝炎
应该治疗的患者?
累积HBsAg消失 %
50
40
30
20
10
0
0
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2020/10/17
HBsAg 消失率
基于免疫的治疗 停药后24周 • PEG干扰素 3–8%
干扰素 拉米夫定
直接抗病毒治疗1年治疗中
• 阿德福韦
0%
•拉米夫定
≤1%
•恩替卡韦
≤1%
52
78
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随访周数
van Nunen et al. Gut 2003; van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Lau et al. NEJM 2005; Janssen et al. Lancet 2005; Lok and McMahon. 2004;
0
2020/10/17
87/271
PEGASYS
HBeAg转换后巩固治疗的价值:HBeAg阳性CHB
派罗欣+安慰剂
30
派罗欣+拉米夫定
HBsAg血清转换率(%)
20%
20
17%
10
0
5/29
5/25
“早期”获得HBeAg血清转换
(第24周时或之前)*
2020/10/17
*一直维持到第72周
5% 6%
8/87
派罗欣® + 安慰剂
HBeAg 血清转换 HBeAg 和 HBsAg 血清转换
27%
74/271
11%
8/74
派罗欣® + 拉米夫定
19%
52/272
0%
0/52
拉米夫定
Lau et al. NEJM.352;26:2682-95.
干扰素治疗的个体化问题
建议2
在选择干扰素治疗时应重视个体化治疗,可 以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或 发生应答的时间等具体情况,在《指南》基本治 疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测 和随访时间,必要时可调整治疗方案。
如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒 细 胞 计 数 ≤ 0.5×109/L 、 或 血 小 板 计 数 ≤2.5×109/L,应当暂停使用,待以上指标回 2020/10/1升7 后再从小剂量开始治疗。
干扰素治疗剂量和个体化调整 建议5:
2. 治疗后达到我国《指南》中定义的“完全应 答”标准患者,应维持治疗6个月以上,必 要时可适当延长疗程;“部分应答”患者应 当继续治疗,直至“完全应答”,再维持治 疗,可视具体情况适当延长疗程。
– 应当先密切观察病情变化,特别是ALT和胆红素水平 的动态变化,同时可以适当给予护肝药物等对症和支 持治疗。
– 一旦ALT水平开始下降,特别是降低到10×ULN以下 ,则可以开始启动干扰素治疗,可根据患者具体情况 按推荐剂量或先从小剂量开始。
2020/10/17
干扰素治疗时机的把握
建议4:
3. 对于ALT水平明显升高(>10×ULN)、考虑使用 干扰素治疗的患者,必须有具有丰富干扰素临床 治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中 应密切观察病情变化,必要时调整治疗方案
EASL consensus statement. J Hepatol 2003 Lok and McMahon. 2004
Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin P,et al NEJM 2003
Chang et al. N EJM 2005
干扰素或核苷(酸)类似物 HBeAg血清转换后的HBsAg 消失
2020/10/17
选择合适的聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗病人: 基线高ALT 和低HBV DNA的亚洲病人应答更佳
结束治疗后 24周的 HBeAg 血清转换情况
≤10 log10HBV DNA
60
>10 log10HBV DNA
52%
病人 (%)
40
36%
32%
28%
22%
20
12%
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派罗欣的早期应答和晚期应答患者
早期应答-在24周前出现HBeAg血清转换,并且疗效持续至治疗结束后24周
晚期应答-在24周后出现HBeAg血清转换,并且疗效持续至治疗结束后24周
40
早期应答 (24周之前)
晚期应答 (24周之后)
30
32%
33%
20
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67%
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患者 (%)
患者 (%)
80
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49%
43%
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31/63
B
C
基因型
71%
40% 43%
19/48 20/46 10/14
≤2 >2–≤5 >5 ALT基线水平(x ULN)
Piratvisuth et al. APASL 2005
干扰素治疗剂量和个体化调整
建议5:
1. 治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、 或 中 性 粒 细 胞 计 数 ≤ 0.75×109/L 、 或 血 小 板 计数≤50×109/L,应下调聚乙二醇干扰素剂 量至135μg继续治疗,或延长注射间隔时间 ,并加强监测。
• HBeAg 血清转换率= 45% vs 38%
• HBsAg 血清转换率= 3% vs 0%
2020/10/17
1 Lau et al. N Engl J Med 2005 2 Cooksley et al. J Viral Hepatol 2003 3 Piratvisuth et al. APASL 2006
2020/10/17
背景
• 由于使用干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、 对于患者和临床医生的配合要求更严,《中华传染病杂志》编 辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在 上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。
• 会议上主要就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入 的研讨,会上专家们一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型 肝炎专家建议》
– 9例(69%)获得了SVR,在第84周,有5例患者HBV DNA经PCR方 法检测不到,另有3例患者HBV DNA持续2-3log下降。
– 5例患者在第60周证实HBsAg浓度下降>90%,包括3例在第84周HBVDNA低于检测限,第4例符合SVR标准。
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Gish RG et al, Am J Gastroenterol. 2007 Jul 27
44
16
21
0
67
36
ALT复常 (%)
41–72
7–24
48
16
68
60
组织学改善(%)
49–56 23–25
53
25
72
62
HBeAg血清转换 (%) 16–18
4–6
12
6
21*
18
•拉米夫定:杂交或bDNA检测,阿德福韦和恩 替卡韦:PCR检测 *与拉米夫定比较,无显著差异
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如何治疗乙肝患者?
具体情况具体分析
利益
风险
获得持续应答的机率 肝病严重程度
不良反应 耐药风险
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病人的年龄和意愿 疗程
HBV基因型 合并症 花费
干扰素治疗对象的选择
建议3:
• 在有抗病毒指征的患者中,对于
– 年龄较轻的患者(包括青少年患者) – 近年内希望生育的患者 – 期望短期时间内完成治疗的患者 – 机体免疫清除反应较强的患者(如病毒载量较低