干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议知识分享
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2020/10/17
干扰素治疗中的监测、随访和处理
建议6：
3. 治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和 HBV DNA，明显下降后可延长监测间隔时间 ，直至每3个月1次，同时监测HBeAg/抗-HBe 。
3/58
3/49
“晚期”获得HBeAg血清转换 (第24周之后)*
Roche data on file
派罗欣延长治疗HBeAg阴性慢性乙肝的预初研究
• 13例HBeAg阴性慢性乙肝的患者接受了派罗欣60周或派罗欣 12周随后派罗欣联合拉米夫定48周
• 主要研究终点：是第84周的持续病毒学应答。 • 结果：13例患者中
2/17
0
低
22/61
中
10/45
13/25
8/29
高
2020/10/17
ALT
Cooksley et al. Shanghai Hong Kong International Liver Congress 2006
派罗欣治疗在亚洲HBeAg阴性乙肝患者中联合应答*
*停药后24 周ALT 复常和 HBV DNA <20,000 拷贝/mL毫升 聚乙二醇干扰素 α-2a(40KD)(派罗欣)单药治疗
40
30
28%
20
10 0
2020/10/17
17/60
<派罗欣剂量的90%
(<7776g)
33%
70/211
≥派罗欣剂量的90%
(≥7776 g)
Lau et al. EASL 2005
亚洲患者延长疗程有利于 HBeAg和HBsAg的血清转换
经48 周1 和 24周2 聚乙二醇干扰素 α-2a (40KD) (派罗欣) 治疗的亚洲患者3 ，停药后6 个月时研究比较显示：
免疫耐受期
免疫清除期
免疫控制期
免疫逃避
<
HBeAg+ve
><
HBeAg–ve
>
HBV-DNA
ALT
监测
治疗
HBeAg 阳性慢性乙肝
2020/10/17
监测
无活动携带者状态
治疗
HBeAg阴性 慢性活动性肝炎
干扰素治疗时机的把握
建议4：
1. 对于长期轻度ALT水平升高（ALT 1-2 X ULN）或 正常的患者:
2020/10/17
干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效
HBeAg相对转阴率(+/- IFN)
2020/10/17
IFN累积剂量(MU)
Krogsgaard et al. J Hepatol 1996
治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率： 派罗欣暴露量的影响
获得HBeAg 血清转换的患者(%)
干扰素治疗中的监测、随访和处理
建议6：
1. 治疗前应测定基线指标，包括HBeAg、HBV DNA 定 量 、 ALT/AST 、 TBIL/DBIL 、 血 常 规 、B超或CT检查等，以及空腹血糖、甲状腺 功能（TT3、TT4、TSH）测定。
2. 开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化 适当处理（见建议5）。指标稳定或改善后可 逐渐延长间隔时间，直至每月监测1次。
– 如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、 HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变 ，建议肝活检。
– 如果活检显示有明显肝脏病理改变，建议使用包括干 扰素在内的抗病毒治疗。
2020/10/17
干扰素治疗时机的把握
建议4：
2. 对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用 干扰素治疗的患者，
2020/10/17
干扰素治疗剂量和个体化调整
建议5：
3. 如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应当加强 与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来 决定下一步治疗策略。
如果患者的HBV DNA，尤其是HBeAg定量呈 现逐步和进行性下降时，判断可能对出现 HBeAg血清转换有较重要的意义，已经有一 定程度的下降，建议继续观察治疗3个月（总 疗程至少12个月），再根据患者应答情况决 定是否改变治疗方案。
• 聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究
中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供
了亚裔病人的资料，具有更高的指导临床应用的价值。
2020/10/17
治疗慢性乙肝的用药选择 建议1：
在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追 求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率 较高的药物。
对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首 先推荐聚乙二醇干扰素α-2a。
2020/10/17
干扰素治疗HBeAg阳性CHB随访11年的长期结果
肝硬化 HCC 生存
IFNα治疗患者 (n=233)
18％ P=0.041*
3％ P=0.011*
98％ P=0.003*
随访：平均11年（中数6.6年；范围：1.1-16.5年）
Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin et al. NEJM 2003; Chang et al. NEJM 2006
派罗欣治疗HBeAg血清转换的病人中 9-11％出现HBsAg转换
病人 (%)
40 30 20 10
0
2020/10/17
32%
87/271
9%
* vs 对2照020组/10/17
未治疗对照组 (n=233) 34％ 13％ 53％
Lin et al. EASL 2005 and 2006
核苷类似物治疗HBeAg阳性乙肝： 更强的HBV DNA抑制没有增加HBeAg血清转换率
拉米夫定 安慰剂 阿德福韦 安慰剂 恩替卡韦 拉米夫定
HBV DNA 消失·(%)
、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）
应首先Hale Waihona Puke Baidu虑推荐干扰素治疗
2020/10/17
应该治疗的患者?
免疫耐受期
免疫清除期
免疫控制期
免疫逃避
<
HBeAg+ve
><
HBeAg–ve
>
HBV-DNA
ALT
治疗
HBeAg 阳性慢性乙肝
2020/10/17
无活动携带者状态
治疗
HBeAg阴性 慢性活动性肝炎
应该治疗的患者?
累积HBsAg消失 %
50
40
30
20
10
0
0
26
2020/10/17
HBsAg 消失率
基于免疫的治疗 停药后24周 • PEG干扰素 3–8%
干扰素 拉米夫定
直接抗病毒治疗1年治疗中
• 阿德福韦
0%
•拉米夫定
≤1%
•恩替卡韦
≤1%
52
78
104
随访周数
van Nunen et al. Gut 2003; van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Lau et al. NEJM 2005; Janssen et al. Lancet 2005; Lok and McMahon. 2004;
0
2020/10/17
87/271
PEGASYS
HBeAg转换后巩固治疗的价值：HBeAg阳性CHB
派罗欣+安慰剂
30
派罗欣+拉米夫定
HBsAg血清转换率(%)
20%
20
17%
10
0
5/29
5/25
“早期”获得HBeAg血清转换
(第24周时或之前)*
2020/10/17
*一直维持到第72周
5% 6%
8/87
派罗欣® + 安慰剂
HBeAg 血清转换 HBeAg 和 HBsAg 血清转换
27%
74/271
11%
8/74
派罗欣® + 拉米夫定
19%
52/272
0%
0/52
拉米夫定
Lau et al. NEJM.352;26:2682-95.
干扰素治疗的个体化问题
建议2
在选择干扰素治疗时应重视个体化治疗，可 以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或 发生应答的时间等具体情况，在《指南》基本治 疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测 和随访时间，必要时可调整治疗方案。
如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒 细 胞 计 数 ≤ 0.5×109/L 、 或 血 小 板 计 数 ≤2.5×109/L，应当暂停使用，待以上指标回 2020/10/1升7 后再从小剂量开始治疗。
干扰素治疗剂量和个体化调整 建议5：
2. 治疗后达到我国《指南》中定义的“完全应 答”标准患者，应维持治疗6个月以上，必 要时可适当延长疗程；“部分应答”患者应 当继续治疗，直至“完全应答”，再维持治 疗，可视具体情况适当延长疗程。
– 应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平 的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支 持治疗。
– 一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10×ULN以下 ，则可以开始启动干扰素治疗，可根据患者具体情况 按推荐剂量或先从小剂量开始。
2020/10/17
干扰素治疗时机的把握
建议4：
3. 对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用 干扰素治疗的患者，必须有具有丰富干扰素临床 治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中 应密切观察病情变化，必要时调整治疗方案
EASL consensus statement. J Hepatol 2003 Lok and McMahon. 2004
Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin P，et al NEJM 2003
Chang et al. N EJM 2005
干扰素或核苷（酸）类似物 HBeAg血清转换后的HBsAg 消失
2020/10/17
选择合适的聚乙二醇干扰素alfa－2a治疗病人： 基线高ALT 和低HBV DNA的亚洲病人应答更佳
结束治疗后 24周的 HBeAg 血清转换情况
≤10 log10HBV DNA
60
>10 log10HBV DNA
52%
病人 (%)
40
36%
32%
28%
22%
20
12%
18/56
派罗欣的早期应答和晚期应答患者
早期应答－在24周前出现HBeAg血清转换，并且疗效持续至治疗结束后24周
晚期应答－在24周后出现HBeAg血清转换，并且疗效持续至治疗结束后24周
40
早期应答 (24周之前)
晚期应答 (24周之后)
30
32%
33%
20
(29/87)
67%
10
(58/87)
患者 (%)
患者 (%)
80
60
49%
43%
40
20 0
2020/10/17
18/42
31/63
B
C
基因型
71%
40% 43%
19/48 20/46 10/14
≤2 >2–≤5 >5 ALT基线水平(x ULN)
Piratvisuth et al. APASL 2005
干扰素治疗剂量和个体化调整
建议5：
1. 治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、 或 中 性 粒 细 胞 计 数 ≤ 0.75×109/L 、 或 血 小 板 计数≤50×109/L，应下调聚乙二醇干扰素剂 量至135μg继续治疗，或延长注射间隔时间 ，并加强监测。
• HBeAg 血清转换率= 45% vs 38%
• HBsAg 血清转换率= 3% vs 0%
2020/10/17
1 Lau et al. N Engl J Med 2005 2 Cooksley et al. J Viral Hepatol 2003 3 Piratvisuth et al. APASL 2006
2020/10/17
背景
• 由于使用干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、 对于患者和临床医生的配合要求更严，《中华传染病杂志》编 辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在 上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。
• 会议上主要就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入 的研讨，会上专家们一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型 肝炎专家建议》
– 9例（69%）获得了SVR，在第84周，有5例患者HBV DNA经PCR方 法检测不到，另有3例患者HBV DNA持续2-3log下降。
– 5例患者在第60周证实HBsAg浓度下降>90%，包括3例在第84周HBVDNA低于检测限，第4例符合SVR标准。
2020/10/17
Gish RG et al, Am J Gastroenterol. 2007 Jul 27
44
16
21
0
67
36
ALT复常 (%)
41–72
7–24
48
16
68
60
组织学改善(%)
49–56 23–25
53
25
72
62
HBeAg血清转换 (%) 16–18
4–6
12
6
21*
18
•拉米夫定：杂交或bDNA检测,阿德福韦和恩 替卡韦：PCR检测 *与拉米夫定比较，无显著差异
2020/10/17
2020/10/17
如何治疗乙肝患者?
具体情况具体分析
利益
风险
获得持续应答的机率 肝病严重程度
不良反应 耐药风险
2020/10/17
病人的年龄和意愿 疗程
HBV基因型 合并症 花费
干扰素治疗对象的选择
建议3：
• 在有抗病毒指征的患者中，对于
– 年龄较轻的患者（包括青少年患者） – 近年内希望生育的患者 – 期望短期时间内完成治疗的患者 – 机体免疫清除反应较强的患者（如病毒载量较低
干扰素治疗中的监测、随访和处理
建议6：
3. 治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和 HBV DNA，明显下降后可延长监测间隔时间 ，直至每3个月1次，同时监测HBeAg/抗-HBe 。
3/58
3/49
“晚期”获得HBeAg血清转换 (第24周之后)*
Roche data on file
派罗欣延长治疗HBeAg阴性慢性乙肝的预初研究
• 13例HBeAg阴性慢性乙肝的患者接受了派罗欣60周或派罗欣 12周随后派罗欣联合拉米夫定48周
• 主要研究终点：是第84周的持续病毒学应答。 • 结果：13例患者中
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0
低
22/61
中
10/45
13/25
8/29
高
2020/10/17
ALT
Cooksley et al. Shanghai Hong Kong International Liver Congress 2006
派罗欣治疗在亚洲HBeAg阴性乙肝患者中联合应答*
*停药后24 周ALT 复常和 HBV DNA <20,000 拷贝/mL毫升 聚乙二醇干扰素 α-2a(40KD)(派罗欣)单药治疗
40
30
28%
20
10 0
2020/10/17
17/60
<派罗欣剂量的90%
(<7776g)
33%
70/211
≥派罗欣剂量的90%
(≥7776 g)
Lau et al. EASL 2005
亚洲患者延长疗程有利于 HBeAg和HBsAg的血清转换
经48 周1 和 24周2 聚乙二醇干扰素 α-2a (40KD) (派罗欣) 治疗的亚洲患者3 ，停药后6 个月时研究比较显示：
免疫耐受期
免疫清除期
免疫控制期
免疫逃避
<
HBeAg+ve
><
HBeAg–ve
>
HBV-DNA
ALT
监测
治疗
HBeAg 阳性慢性乙肝
2020/10/17
监测
无活动携带者状态
治疗
HBeAg阴性 慢性活动性肝炎
干扰素治疗时机的把握
建议4：
1. 对于长期轻度ALT水平升高（ALT 1-2 X ULN）或 正常的患者:
2020/10/17
干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效
HBeAg相对转阴率(+/- IFN)
2020/10/17
IFN累积剂量(MU)
Krogsgaard et al. J Hepatol 1996
治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率： 派罗欣暴露量的影响
获得HBeAg 血清转换的患者(%)
干扰素治疗中的监测、随访和处理
建议6：
1. 治疗前应测定基线指标，包括HBeAg、HBV DNA 定 量 、 ALT/AST 、 TBIL/DBIL 、 血 常 规 、B超或CT检查等，以及空腹血糖、甲状腺 功能（TT3、TT4、TSH）测定。
2. 开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化 适当处理（见建议5）。指标稳定或改善后可 逐渐延长间隔时间，直至每月监测1次。
– 如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、 HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变 ，建议肝活检。
– 如果活检显示有明显肝脏病理改变，建议使用包括干 扰素在内的抗病毒治疗。
2020/10/17
干扰素治疗时机的把握
建议4：
2. 对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用 干扰素治疗的患者，
2020/10/17
干扰素治疗剂量和个体化调整
建议5：
3. 如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应当加强 与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来 决定下一步治疗策略。
如果患者的HBV DNA，尤其是HBeAg定量呈 现逐步和进行性下降时，判断可能对出现 HBeAg血清转换有较重要的意义，已经有一 定程度的下降，建议继续观察治疗3个月（总 疗程至少12个月），再根据患者应答情况决 定是否改变治疗方案。
• 聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究
中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供
了亚裔病人的资料，具有更高的指导临床应用的价值。
2020/10/17
治疗慢性乙肝的用药选择 建议1：
在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追 求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率 较高的药物。
对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首 先推荐聚乙二醇干扰素α-2a。
2020/10/17
干扰素治疗HBeAg阳性CHB随访11年的长期结果
肝硬化 HCC 生存
IFNα治疗患者 (n=233)
18％ P=0.041*
3％ P=0.011*
98％ P=0.003*
随访：平均11年（中数6.6年；范围：1.1-16.5年）
Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin et al. NEJM 2003; Chang et al. NEJM 2006
派罗欣治疗HBeAg血清转换的病人中 9-11％出现HBsAg转换
病人 (%)
40 30 20 10
0
2020/10/17
32%
87/271
9%
* vs 对2照020组/10/17
未治疗对照组 (n=233) 34％ 13％ 53％
Lin et al. EASL 2005 and 2006
核苷类似物治疗HBeAg阳性乙肝： 更强的HBV DNA抑制没有增加HBeAg血清转换率
拉米夫定 安慰剂 阿德福韦 安慰剂 恩替卡韦 拉米夫定
HBV DNA 消失·(%)
、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）
应首先Hale Waihona Puke Baidu虑推荐干扰素治疗
2020/10/17
应该治疗的患者?
免疫耐受期
免疫清除期
免疫控制期
免疫逃避
<
HBeAg+ve
><
HBeAg–ve
>
HBV-DNA
ALT
治疗
HBeAg 阳性慢性乙肝
2020/10/17
无活动携带者状态
治疗
HBeAg阴性 慢性活动性肝炎
应该治疗的患者?
累积HBsAg消失 %
50
40
30
20
10
0
0
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2020/10/17
HBsAg 消失率
基于免疫的治疗 停药后24周 • PEG干扰素 3–8%
干扰素 拉米夫定
直接抗病毒治疗1年治疗中
• 阿德福韦
0%
•拉米夫定
≤1%
•恩替卡韦
≤1%
52
78
104
随访周数
van Nunen et al. Gut 2003; van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Lau et al. NEJM 2005; Janssen et al. Lancet 2005; Lok and McMahon. 2004;
0
2020/10/17
87/271
PEGASYS
HBeAg转换后巩固治疗的价值：HBeAg阳性CHB
派罗欣+安慰剂
30
派罗欣+拉米夫定
HBsAg血清转换率(%)
20%
20
17%
10
0
5/29
5/25
“早期”获得HBeAg血清转换
(第24周时或之前)*
2020/10/17
*一直维持到第72周
5% 6%
8/87
派罗欣® + 安慰剂
HBeAg 血清转换 HBeAg 和 HBsAg 血清转换
27%
74/271
11%
8/74
派罗欣® + 拉米夫定
19%
52/272
0%
0/52
拉米夫定
Lau et al. NEJM.352;26:2682-95.
干扰素治疗的个体化问题
建议2
在选择干扰素治疗时应重视个体化治疗，可 以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或 发生应答的时间等具体情况，在《指南》基本治 疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测 和随访时间，必要时可调整治疗方案。
如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒 细 胞 计 数 ≤ 0.5×109/L 、 或 血 小 板 计 数 ≤2.5×109/L，应当暂停使用，待以上指标回 2020/10/1升7 后再从小剂量开始治疗。
干扰素治疗剂量和个体化调整 建议5：
2. 治疗后达到我国《指南》中定义的“完全应 答”标准患者，应维持治疗6个月以上，必 要时可适当延长疗程；“部分应答”患者应 当继续治疗，直至“完全应答”，再维持治 疗，可视具体情况适当延长疗程。
– 应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平 的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支 持治疗。
– 一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10×ULN以下 ，则可以开始启动干扰素治疗，可根据患者具体情况 按推荐剂量或先从小剂量开始。
2020/10/17
干扰素治疗时机的把握
建议4：
3. 对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用 干扰素治疗的患者，必须有具有丰富干扰素临床 治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中 应密切观察病情变化，必要时调整治疗方案
EASL consensus statement. J Hepatol 2003 Lok and McMahon. 2004
Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin P，et al NEJM 2003
Chang et al. N EJM 2005
干扰素或核苷（酸）类似物 HBeAg血清转换后的HBsAg 消失
2020/10/17
选择合适的聚乙二醇干扰素alfa－2a治疗病人： 基线高ALT 和低HBV DNA的亚洲病人应答更佳
结束治疗后 24周的 HBeAg 血清转换情况
≤10 log10HBV DNA
60
>10 log10HBV DNA
52%
病人 (%)
40
36%
32%
28%
22%
20
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派罗欣的早期应答和晚期应答患者
早期应答－在24周前出现HBeAg血清转换，并且疗效持续至治疗结束后24周
晚期应答－在24周后出现HBeAg血清转换，并且疗效持续至治疗结束后24周
40
早期应答 (24周之前)
晚期应答 (24周之后)
30
32%
33%
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67%
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患者 (%)
患者 (%)
80
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49%
43%
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B
C
基因型
71%
40% 43%
19/48 20/46 10/14
≤2 >2–≤5 >5 ALT基线水平(x ULN)
Piratvisuth et al. APASL 2005
干扰素治疗剂量和个体化调整
建议5：
1. 治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、 或 中 性 粒 细 胞 计 数 ≤ 0.75×109/L 、 或 血 小 板 计数≤50×109/L，应下调聚乙二醇干扰素剂 量至135μg继续治疗，或延长注射间隔时间 ，并加强监测。
• HBeAg 血清转换率= 45% vs 38%
• HBsAg 血清转换率= 3% vs 0%
2020/10/17
1 Lau et al. N Engl J Med 2005 2 Cooksley et al. J Viral Hepatol 2003 3 Piratvisuth et al. APASL 2006
2020/10/17
背景
• 由于使用干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、 对于患者和临床医生的配合要求更严，《中华传染病杂志》编 辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在 上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。
• 会议上主要就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入 的研讨，会上专家们一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型 肝炎专家建议》
– 9例（69%）获得了SVR，在第84周，有5例患者HBV DNA经PCR方 法检测不到，另有3例患者HBV DNA持续2-3log下降。
– 5例患者在第60周证实HBsAg浓度下降>90%，包括3例在第84周HBVDNA低于检测限，第4例符合SVR标准。
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Gish RG et al, Am J Gastroenterol. 2007 Jul 27
44
16
21
0
67
36
ALT复常 (%)
41–72
7–24
48
16
68
60
组织学改善(%)
49–56 23–25
53
25
72
62
HBeAg血清转换 (%) 16–18
4–6
12
6
21*
18
•拉米夫定：杂交或bDNA检测,阿德福韦和恩 替卡韦：PCR检测 *与拉米夫定比较，无显著差异
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如何治疗乙肝患者?
具体情况具体分析
利益
风险
获得持续应答的机率 肝病严重程度
不良反应 耐药风险
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病人的年龄和意愿 疗程
HBV基因型 合并症 花费
干扰素治疗对象的选择
建议3：
• 在有抗病毒指征的患者中，对于
– 年龄较轻的患者（包括青少年患者） – 近年内希望生育的患者 – 期望短期时间内完成治疗的患者 – 机体免疫清除反应较强的患者（如病毒载量较低