结核药物研究最新进展

有新作用机制的新的化学分类 现有的化学分类覆盖耐药菌株 毒性低的药物，如肝毒性 强大的杀菌作用 对潜伏，休眠或者变异菌群均有作用 加入新药和它的复合制剂后的方案作用更强大，更安全 好的药代动力学特点，包括较长的半衰期和靶器官药物浓度 间断给药仍然保持效力（如，每周1-3次给药） 新的固定剂量复合制剂以及给药技术 更多有效药物的复合制剂来减少服用药片的数量 适合儿童的新药配方 无细胞色素P450诱发倾向 最小的药物相互诱导左右，尤其是与抗逆转录病毒药物或者口服降糖药
SQ-109
• 1,2-乙二胺 EMB 相似物 • 与EMB无交叉耐药 • 抑制细胞壁的形成
< 抑制海藻糖磷酸转移酶 EMB: 抑制阿拉伯糖转移酶
• 与RMP, INH & TMC-207有协同作用; 与 PNU100480有叠加效应
信息来源于小鼠模型，人体临床研究正在进行
耐多药结核病（MDR-TB） = 人为的疾病
培养阴转的天数
苯并噻唑&二硝基苯甲酰胺
• 都是新的抗菌制剂 • 体外实验结果前景不错
因为酶钝化的原因小鼠模型未成功 • 苯并噻唑（BTZ）衍生物：
▫ 靶向：作用阿拉伯聚糖合成的酶
• 二硝基苯甲酰胺（DNB）衍生物 ：
▫ 与BTZ的机制相似 ▫ 与BTZ交叉耐药 ▫ 体外实验的效力仍然好于BTZ
硫利达嗪
▫ 全疗程：加替沙星，氯法齐明，乙胺丁醇和吡嗪酰 胺
• 对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）与 利奈 唑胺 & PNU-100480 相似
• 小鼠模型：
证明有效
• 主要的不良反应：恶心
Delamanid = OPC-67683
Delamanid = OPC-67683
• 新的硝基-二氢-咪唑并恶唑药物，抑制分枝菌酸 的合成
• 甲硝哒唑的衍生物
表2. 不良事件的发生率（发生率≥10%的在两个Delamanid组都比安慰剂组的发生 频率高）
不良事件
造血系统 网状细胞增多症 胃肠道
心血管系统 呼吸系统：咯血
全身症状
贫血
恶心 呕吐 上腹疼痛
心悸 心电图QT间期延长
神经系统 头疼
感觉异常 震颤 失眠
耳鸣 无力 萎靡不振 厌食 多汗 高尿酸血症 低钾血症
Delamanid, 100mg 每日二次 （N=161）
Delamanid, 200mg 每日二次 （N=160）
• 不再有专利 非常便宜
硫利达嗪：不良反应
• 初始的吩噻嗪：严重的不良反应，新的配方 （如 甲硫哌啶）耐受性更好一些
• 运动障碍，帕金森相似综合征 记忆困难，精神错乱 体位性低血压 视网膜病 QTc 延长（很少的临床显著性）
• 剂量：每日 75 mg
抗生素分类
氟喹诺酮 类
硝基咪 唑类
恶唑烷酮 类
患者数（%）
安慰剂 N=160
患 者
患 者
图2. 第57天痰培养阴转患者比例
PA-824 Є 硝基咪唑类
• 甲硝哒唑衍生物 • 对复制&非复制结核核菌均有杀菌作用 • 抑制酮霉菌酸酯（ketomycolates）的合成
NO在结核杆菌内酶的硝基还原过程中产生作用 对呼吸器官有不良影响
• 时间依赖杀菌作用 • 与PZA有协同作用
治疗结核病的新药
一线抗结核药（敏感结核病） 二线抗结核药（耐药结核病）
全球抗结核新药研发进展
发现
临床前研法发
临床研究
先导化合物优化 临床前研发
毒理
一期
二期
三期
结核分枝杆菌 气溶胶
潜在感染
活动性感 染
治愈 死亡
结核分枝杆菌在人体宿主的生存
1. 巨噬细胞的吞噬作用
结核杆菌抵抗溶酶体的降解
细胞内生存&复制
海藻糖二分枝酸酯 阿拉伯半乳聚糖
DNA 旋转酶 叶酸或水杨酸盐代谢
脂阿拉伯甘糖露 分枝菌酸
肽聚糖 ATP合成酶
细胞膜及多靶向抑制剂
DNA合成酶抑制剂
表1 新抗结核药物预期目标产品简介
预期目标产品简介
生物学特性
治疗MDR-TB和XDR-TB 缩短治疗时间 较不频繁的给药剂量 减少服用药片数量的负担 药物的相互作用
2. - 逃往细胞液 - 在巨噬细胞外生存（如肉芽肿干酪样病变区域） - 调节氮&氧压力 - 控制自体吞噬过程
结核分枝杆菌:
可能是在不同水平阻碍宿主免疫应答最成功的致病菌。
结核杆菌
异常抗体表达？
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
小颗粒 异常离子环境？
还原型辅酶II 自噬体
白细胞介素12
复制活跃
抗结核药物和它们的靶向
休眠
核糖体
RNA 聚合酶
每个目标产品简介的特点所要求的生物学特性需要各自的特点来达成。
Bedaquiline（贝达喹啉） = TMC 207 = Sirturo®
Bedaquiline （贝达喹啉）= TMC 207 = Sirturo®
• ATP合成酶抑制剂
Bedaquiline = TMC 207 = Sirturo®
• 精神安定剂（吩噻嗪） • 在疗养院：
▫ 使用精神安定剂的患者：结核病的预后较好
• 作用方式：
▫ 抑制Ca2+ 在巨噬细胞内的转移
细胞内的杀菌效果与Ca2+ 浓度相关
▫ 也作用于结核分枝杆菌外排泵水平
硫利达嗪
• 抗结核作用
1950: 体外抗菌作用清楚 1980: 由于抗菌药物的发展而被忽略 目前：因为耐药的紧迫性又重新产生兴趣
新药： 不是消灭结核的唯一解决办法 至少同样重要的是: 规范的病人管理
需要社会&政治的承诺
新药治疗方案
• 目标：
▫ 缩短治疗时间 ▫ 较不频繁的剂量 ▫ 复合制剂
可能对治疗依从性&治疗效果有益
短程化疗方案？
• 疗程短，高效且便宜的MDR-TB的标准化治疗。
▫ 9个月的治疗
A. Van Deun AJRCCM 2010
1,2 乙二 胺
原结构 萘啶酮酸 硝基哒唑 利奈唑胺 乙胺丁醇
衍生的结构
加替沙星
莫西沙星
Sutezolid = PNU100480
• 与利奈唑胺的结构相似
杀菌作用好于利奈唑胺 副反应可能比利奈唑胺少
• 机制：
竞争性抑制作用于传入转运RNA与信使RNA互补碱 基偶合的酶
Posizolid = AZD-5847
• 易感结核的小鼠模型：
▫ TMC207 与HRZ组合的活性一样 ▫ HRZ + TMC 207:
清除细菌较快 与PZA的协同作用
• 与其它抗结核药物无交叉耐药
• 最初的研究:
▫ 耐受性好 ▫ 与安慰剂组相比恶心发生的较多
Bedaquiline = TMC 207 = Sirturo®
培 养 阳 性 病 人 的 比 例