恶性肿瘤靶向治疗新进展培训课件

*modified Hochberg procedure applied to control for multiple testing; CT, chemotherapy; PS, performance status
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格列卫治疗胃肠道间质瘤（GIST） 的临床研究
分子生物学研究发现， GIST的发生是Ｃ－
kit基因突变的结果，KIT是Ｃ－kit基因编码的蛋 白产物，通过免疫组化检测CD117和CD34阳性
结果是GIST的诊断依据，是格列卫治疗的 又一临床适应症。
GIST的治疗以手术为主，但对复发、转移 的晚期病人放、化疗无效。
近年来国内外学术界已公认格列卫可以作为CML治疗
的早期一线治疗药物。
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多国家、多中心随机研究表明（Ⅲ期临床 1106例）
格列卫（％）
遗传学反应
８７
IFN﹢LD ﹢Ara-C (%)
35
完全缓解率
７６
14
疾病进展率
８
27
转化率 （急变率）
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恶性肿瘤靶向治疗新进展
对肿瘤细胞具有生理调节和稳定作用. 针对靶点的用药是个体化治疗的基础。 其毒副反应机制与化疗药物不同。 一般单抗类和抗肿瘤新生血管药物与常规
化疗联合应用有显著的增效作用。
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目前主要靶向治疗药物的分类
小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 ，如吉非替尼、埃罗替尼。
2001年上市，首先用于肿瘤临床的靶向药物， 它是一个具有选择性的酪氨酸激酶抑制剂，其作用
靶点包括： Ber-AbI异常融合蛋白基因和Ｃ－kit基因 等。临床研究表明，它对慢性粒细胞白血病（CML） 和胃肠道间质瘤（GIST）有突出疗效。
用药方法：400mg/d1 口服，最大剂量600mg/d1 毒副反应：恶心，腹泻，皮疹，肌痉挛和骨痛等。
具有多靶点的靶向药物，如:索拉非尼、范 德他尼等
据报道用于临床的靶向药物已接近80多 种,但属于EGFR和VEGF两类药物占60%以上, 而且均取得一定疗效.
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常用的靶向治疗药物及临床 研究结果
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伊马替尼（格列卫、IM）
疗效
总例数 CR PR SD PD TTP １年生存率
例数
93 2 (2.2%) 56 (60.2%) 28 (30.1%) 7 (7.5%) 13月 94.0%
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吉非替尼（易瑞沙、Irassa）
吉非替尼是强有力的表皮生长因子受体（EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂，是一种糖蛋白跨膜受体，属 于EGFR家族中的一员。
日本一项大样本研究结果 PR 29.4%，疾病控制率62.8%
来自中国的二期临床报告 153例，CR 2例，PR 41例，客观有效率 27%，疾病控制率54.1%,1年生存率44%。
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INTEREST研究
第1个EGFR-TKI直接对照标准二线化疗(多西他赛)
• 广东省人民医院
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研究设计
入组病例 ▪ 年龄 ≥18 岁 ▪ 生存预期≥8周 ▪ 既往化疗进展或复发 ▪ 可继续接受多西他赛
治疗 ▪ 既往1或2次化疗
(至少1次含铂方案) ▪ 体力评分PS 0-2
吉非替尼 250 mg/day
1:1 随机分组
多西他赛 75 mg/m2 每三周方案
表皮生长因子（EGF）在肿瘤增殖、细胞分化、细 胞生存和新生血管生成过程起着很重要的作用。
EGFR是激活EGF受体。已知大部分NSCLC表达率增 加，小细胞癌表达率很低。
以EGFR为靶点阻断EGFR信号的传导成为近年来治 疗非小细胞肺癌新方法。
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吉非替尼适应症用法
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IM治疗CML的临床研究
CML的遗传学特征为 t（9：22）染色体易位， 从而产生Ber-AbI异常融合基因，该基因成为治 疗慢粒的最理想靶点， IM作为酪氨酸激酶抑制剂 成为该靶点的攻击目标，起到良好的治疗效果。
综合文件报告：RR 88-95%，并可达到细胞遗 传学转阴，急变期亦可有60%的疗效。
近年来，格列卫的靶向治疗成为治疗GIST 的成功范例。
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ST-1571临床研究结果
86例GIST晚期患者入组。 400mg/d1和600mg/d1疗效无显著差异。 客观有效率 PR 59%
受益率 89%
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北京肿瘤医院沈琳等报告 （2006年 CSCO会议）
的随机、开放、平行组、国际多中心的III期临床研究
比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接源自文库过含铂化疗的局部 晚期或复发或转移NSCLC的疗效
研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计
总共入组1466例，亚裔323例，中国5家研究中心
• 中国医学科学院肿瘤医院
北京协和医院
• 复旦大学附属肿瘤医院
交通大学附属上海胸科医院
恶性肿瘤靶向治疗的概念
由于肿瘤免疫学和分子生物学的发展， 人们对肿瘤形成过程的基因、受体、传导信 号、新生血管等一系列细胞生物特性有了进 一步的认识，临床上设计以特征改变为靶点 ，直指肿瘤细胞的治疗方法，称之谓靶向治 疗。
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靶向治疗的特点
具有非细胞毒性和靶向性对正常细胞无攻 击性。
2000年日本批准上市，2004年美国批准 上市，2005年2月在中国上市.
主要适应症：非小细胞肺癌 用法：250mg/d1 副作用：以皮疹和腹泻为主，部分病人有
间质性肺炎（0.2%-0.4%）。
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吉非替尼治疗治疗NSCLC疗效
最早一项IDEA12研究报告 PR 11.8%，受益率43%
抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（C-225）。 抗HER-2的抗体，如赫赛汀。 Ber-AbI和Ｃ－kit酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼。 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（美罗华）。 抗CD33的单抗(GO)
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抗肿瘤新生血管内皮生长因子（VEGF）抑 制剂，如贝伐单抗（Avastin）、血管内皮 抑制素-恩度、参一胶囊等.