恶性肿瘤靶向治疗

*存活率指的是12个月时的情况
尼洛替尼（Nilotinib，AMN 107） 生产商：瑞士诺华（Novartis）
Bcr-Abl激酶功能区域突变导致ABL化学结构改变，使 Imatinib与其无法紧密结合。为此，Novartis对Imatinib 进行了化学修饰后合成了Nilotinib ，使之与ABL激酶更 紧密地结合，对酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib强30倍。 Nilotinib可抑制对Imatinib耐药的Bcr-Abl突变型的
AC方案化疗，发生率仅8%。
Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS 和OS。
抗血管内皮生长因子受体 （VEGFR）的单克隆抗体
贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin） 生产商：瑞士豪夫迈· 罗氏 （F.Hoffmann-La Roche）
是一种针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A）亚型的 重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结
分子靶向药物的范畴
①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗
主要分子靶向药物的分类
⒈ 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。 ⒉ 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、 Matuzumab(EMD 72000)。 ⒊ 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 ⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼 （Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。 ⒌ 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab） ⒍ 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。 ⒎ IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。 ⒏ mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 ⒐ 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。 ⒑ 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 ⒒ 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕 替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。
治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治
疗最早也是最成功的范例 。
GIST的组织病理学: 诊断应用的生物学 标记
GIST 表达
– CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受体) • 阳性率 >95% – CD34 (间质/造血前体细胞标记 物) • 阳性率 60% － 70% – 波形蛋白及平滑肌肌动蛋白 • 阳性率 15% － 60% GIST 不表达 – 结蛋白 CD117 (c-Kit)–阳性 – S-100
Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三 磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR的信号传导通路。 2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类 和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌（NSCLC）。
该药全球已超过10万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中 较为成熟者：
表皮生长因子受体
（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR） 小分子酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）
苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体 （EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase
（ALL）、胃肠道间质细胞瘤（GIST）以及初
治的系统性肥大细胞增多症（SM）。
抗EGFR的单克隆抗体
西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225)
是一种表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR或c-erbB-1）Ig G1单克隆抗体,为人
埃罗替尼（Erlotinib, OSI-774)
商品名：特洛凯（Tarceva）
生产商：瑞士豪夫迈· 罗氏 F.Hoffmann-La Roche
1. 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子 受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药 物，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。
理想的肿瘤靶点具有以下特点：
①是一种对恶性表型非常重要的大分子
②在重要的器官和组织中无明显表达
③具有生物相关性
④能在临床标本中重复检测
⑤与临床结果具有明显相关性
分子靶向药物的共同特点
①具有调节作用和细胞稳定作用
②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐
受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择 性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效
区和针对Her-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的
人源化抗P185单克隆抗体。 作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体 形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
临床疗效
Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺
癌的辅助和新辅助治疗。
单药对乳腺癌的有效率15%～24%，与化疗合用有效率 41%～56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患 者的PFS和OS。 与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用
2. 与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非
东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。 3. 2004年11月18日，美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于 治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC
国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3显示, Erlotinib与GEM合用
GIST组织染色
c-Kit 受体结构
配体（SCF） 结合位点 C-Kit受体
细胞膜
与ATP位点结合的激酶区
ຫໍສະໝຸດ Baidu
已证实的伊马替尼可能作用机制
伊马替尼应用前 伊马替尼
c-Kit 受体
ATP 结合受 体激酶部分 信号转导通路的活化
细胞膜
阻断 ATP 结合
信号转导通路受抑制
细胞核
CT 扫描结果：肿瘤体积缩小
C225的临床适应症
2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合
应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或
转移性CRC ，或单药用于不能耐受化疗的CRC 美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚 期头颈部鳞癌的一线治疗方案 2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种
激酶活性，还能抑制Kit和PDGFR激酶活性,亲和力大小依
次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit，而Imatinib: PDGFR> c-Kit >Bcr-Abl)。
Nilotinib用于对Imatinib耐药或不耐 受的慢性粒细胞白血病（CML）、难治性或复 发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病
抗Her-2的单克隆抗体
曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈· 罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶cerbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。 1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定
甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ： 商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec） 生产商：瑞士诺华（Novartis）
是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP 相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制 剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用， 从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒 细胞白血病（CML），单药有效率98%。
疾病。
C225是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物 ——临床疗效
对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC， C225单药有效率 11%；联合CPT-11有效率23%，联合5-Fu/FA+ CPT-11，有效率 48%～63%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%。
C225H联合Bevacizumab，三线治疗大肠癌CRC的有效率20%， 高与FOLFOX或FOLFIRI二线治疗的疗效。 C225+Bevacizumab+CPT-11联合治疗CPT-11耐药的晚期CRC， 有效率为37%，与一线化疗疗效相当。 Cetuximab还能明显抑制高表达EGFR的头颈部鳞癌，无论单 药还是联合放化疗，均能提高局部晚期头颈部鳞癌的疗效。
恶性肿瘤靶向治疗的进展
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细 胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗
（Molecular targeted therapy）。
药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
1.与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期 NSCLC的二、三线治疗 2. 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡 癌）、不吸烟者疗效较好
3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。
4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者，一线临床获 益率45%，二线为25%。 5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有 效率23%。
商品名：爱必妥（Erbitux）生产商：德国默克（Merck）
和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人Ig G1
的重链和轻链的恒定区域组成。 与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，
阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，
阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖， 抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP 相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制 剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，
从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒
细胞白血病（CML），单药有效率98%。
2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治 疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病 （CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼
治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,
均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表达状态对治 疗结果无影响， GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是 首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。
Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
2000年6月27日 2000年10月4日
伊马替尼治疗前
伊马替尼治疗后
CT 与 PET 扫描比较
2000年7月3日 2000年10月5日
伊马替尼治疗前
伊马替尼治疗后
伊马替尼治疗进展期 GIST 的临床研究
临床研究号 研究分 期 B2222 II S0033 400mg III S0033 800mg EROTC 400mg EROTC 800mg III III III #患者 例数 147 360 356 298 317 无病进展存 总的存活率 活率* * 71% 88% 71% 86% 70% 67% 74% 85% NR NR
合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤
作用。
Avastin的临床疗效
Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联 合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月 （20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管 交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR （75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。 Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将 PFS由6.11月提高到10.9月。