恶性肿瘤分子靶向治疗培训课件

Gene transcription
G1
M
S
G2
恶A性n肿gi瘤og分e子n靶e向si治s 疗
MAPK
Survival (anti-apoptosis) Metastasis
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目前，两种EGFR拮抗剂已成功经过3期临床验证并广泛应用于临床
❖ 抗EGFR单克隆抗体 如:C-225（爱必妥）
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EGFR signal transduction in tumour cells
TK
PTEN
PI3-K pY
pY GRB2
pY
STAT3
AKT
TK
SOS
RAS
RAF
MEK
Proliferation/ maturation
Chemotherapy / radiotherapy resistance
❖ 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 如:埃罗替尼及吉非替尼.
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举例： Gefitinib （Iressa，易瑞沙）
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吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙 ）
作用机制： 一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗
剂，是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物)。
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靶向治疗和传统细胞毒药物对比：
靶向治疗
细胞毒药物
1 靶向性好：高度特异性 高度选择性 高度亲和作用
2 非细胞毒性，副反应轻 3 疗效/毒性比高 4 个体化程度高 5 对肿瘤细胞起调
节和稳定作用
靶向性差
细胞毒性，副反应重 疗效/毒性比低 个体化治疗较难实施 有杀伤和抑制作用
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Text
临床应用： 目前Iressa主要用于治疗NSCLC。
主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹 。
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（二）VEGF在肿瘤发展中的作用
VEGF 4 种cDNA克隆: VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。
VEGF受体有 VEGFR-1（c-fms样酪氨酸激酶，flt-1）、 VEGFR-2 (胎儿肝激酶，flk-1/KDR)和 VEGFR-3（flt-4）
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肿瘤发展的机制
❖1. 肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分 子----生长因子(GF)
❖ 2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择 结合的特异性蛋白----生长因子受体(GFR) 的异常过度表达而获得自主性及失调性增 生的能力。
❖ 两种过程均触发一系列细胞内信号传导
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恶性肿瘤分子靶向治疗
Contents
1
分子靶向治疗的概念
2
分子靶向治疗药物的分类
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分子靶向治疗药物的作用机制
4
分子靶向诊疗基本步骤
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结语
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1 概念
❖ 针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传 导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受 体、 抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子 水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿 瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的 生物治疗模式。
通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形 成及转移。
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（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发 展中的作用
受体、配体结合
受体活化，构象改变
生长刺激信号传至细胞核
激发MAPK、PI3K通路
阻止凋亡 激活侵袭
转移 刺激血管生成
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK） 磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide 3- kinase PI3K）
单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。 健康细胞基本不受影响。
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单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化， 从而最大限度降低由 于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答， 在提供有效治疗的同 时减少毒副反应。
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3 靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例
4.抗血管内皮生长因子(VEGF) 单抗： 贝伐单抗Bevacizumab（Avastin）
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大分子单克隆抗体（Mab）
1974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊 红细胞(SRBC)免疫的小鼠脾细胞(B淋巴细胞)在体外进行两 种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外 培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBC抗体。他们称这种杂 交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)。该项科学成就获得了1984 年的诺贝尔生理或医学奖。
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肿瘤侵袭转移的分子机制
⑴基因调控与肿瘤转移 ⑵粘附分子与肿瘤转移 细胞与细胞外基质的粘附 整合素
粘附因子的种类和作用 钙连接素 免疫球蛋白粘附因子 选择素
⑶血管生成和肿瘤转移：VEGF、EGF、和FGF通过促进血管生长增加 肿瘤转移的几率
⑷纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移
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4.多激酶抑制剂
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单克隆抗体（monoclonal antibodies ）
1.抗EGFR单抗： 西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux爱必妥）
2.抗HER-2单抗： 曲妥珠单抗（Trastuzumab, Herceptin赫赛汀）
3.抗CD20单抗： 利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）
❖ 是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。
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靶向治疗
狭义的定义:
肿瘤靶向治疗 是利用具有一定特异性的载体, 将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运 送到肿瘤部位, 使治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、 组织或器官内, 而不影响正常细胞、组织或器官的功能, 从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。
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2 分子靶向治疗药物的分类(1)
按作用机制分类： 1.信号转导途径抑制剂； 2.新生血管抑制剂； 3.环氧合酶抑制剂； 4.叶酸抑制剂。
按药物特点可分为二类： 小分子化合物(smart drugs) 单克隆抗体（Mab）
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小分子化合物（Smart drugs ）
1.表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 3.血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑剂制