肺癌靶向治疗

9.6
6.6
0.520(0.3780.715)
35.5
38.8
1.185(0.7671.829)
13.1
4.6 0.16(0.10-0.26) N/A
N/A
1.065
9.7
5.2 0.37(0.25-0.54)
0.80(0.471.37)
NSCLC治疗性分子靶点(Therapeutic target)
队列 5 (n=6) 300 mg BID
队列 6 (n=9) 250 mg BID
2 DLTs: G3 疲劳
第2部分: 分子富集队列 ALK、c-Met、ROS
MTD/RP2D 250 mg BID PO
BID = 一天两次; MTD = 最大耐受剂量; QD = 一天一次; RP2D = 建议II期剂量
E17ins61;ins34A20
E17ins68;A20
E15del19;del20A20
E18;A20
E6;A19
V1 V2
V3a V3b V4 V5a V5b V6 V7
V8a V8b
“V4” “V5”
KIF5B-ALK
KLC1-ALK TFG-ALK ALK-PTPN3
KI24;A20 KI17;A20 KI15;A20
KL9;A20
T3;A20
AALLKKK激in酶as结e 构do域main
● 在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK 融 合变异体，并证明其具有功能活性。
● 转化需要ALK酪氨酸激酶的活性。 ● 证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小 ，提示
癌基因依赖，可以作为潜在的靶点。
V1 V2 V3a/b V4 V5 V6 V7a/b V8a/b "V4" "V5" Unnamed Unknown Ou et al., Oncologist 2012; 2012;17:1351-75
49 / 51
64/28/9
71 28 / <1
97 3
38 50 12
16 32 21 32
PROFILE 10052 N=261
52 (24–82)
46 / 54
59/36/5
67 28 / 5
94 6
26 57 17
0 12 35 53
Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019 Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD
Afatinib Crizotinib Selumetinib Trastuzumab\Afatinib Dabrafenib Cabozantinib Crizotinib Crizotinib\Met-Mab Crizotinib
1、 Seo JS, et al. Genome Res 2012; 22:2109-2119. 2、 Doebele RC, et al. 2013 ASCO Abstract 8023.
亚裔肺腺癌患者突变图谱
● 87%患者已有可知驱动基
因
● 81%的驱动基因已有明确
的靶向抑制剂
●66%患者可接受已上市
药物的个体化靶向治疗
Seo JS, et al. Genome Res 2012; 22:2109-2119.
NSCLC治疗性分子靶点(Therapeutic target)
● 治疗性分子靶点：
缓解持续时间, 中位数
49.1 周
45.6周
治疗持续时间, 中位数
43.1周
48.0周
中位无进展生存期
9.7 个月 (95% CI: 7.7, 12.8)
8.1 个月 (95% CI: 6.8, 9.7)
第12个月的总生存期概率
75% (95% CI: 66, 82)
67% (95% CI: 60, 72)
相对于基线增加或下降 (%) 相对于基线增加或下降(%)
按患者分类的克唑替尼治疗的肿瘤缓解情况
PROFILE 10011
PROFILE 10052
100
PD
SD
PR
CR
80
60
40
20
0
–20
–40
–60
–80
–100
N=133, 不包括早期死亡、缓解不能确定和非可测量疾病的 患者。
100
PD
SD
年龄，岁
性别, % 种族, % 吸烟状态, %
组织学, %
ECOG PS, %
既往系统治疗方案, % (晚期/转移性疾病)
临床和人口统计学特征
中位数 范围
男/女
白人/亚洲人/其他
从不吸烟者 既往/目前吸烟者
腺癌 其他
0 1 ≥2
0 1 2 ≥3
PROFILE 10011 N=149
52 (21-86)
TKI
病例数
III期临床中腺癌患者亚组分析
IPASS
亚裔、不 吸烟
G
261
First Signal
韩裔、不 吸烟
G
42
EGFR突变人群中进行的III期临床
NEJ002
日本
G
228
WJTOG3405 日本
G
172
OPTIMAL
中国
E
154
EURTAC 高加索裔 E
173
PFS(月）
OS（月）
TKI
化疗 HR（95％CI） TKI
8
12
16
20
24
Байду номын сангаас
Time from randomisation (months)
Mok et al ESMO LBA 2, 2008 Fukuoka et al ASCO 2009 abst 8006 Mok et al WCLC 2009 abst B9.5
EGFR突变患者的疗效
研究
患者 人群
2013 WCLC, James Yang, Abstr O03.05
NSCLC治疗性分子靶点(Therapeutic target)
● EGFR常见突变 ● EGFR非常见突变 ● ALK阳性 ● HER2 突变 ● BRAF V600E突变 ● ROS1融合 ● NTRK1融合
非小细胞肺癌中发现的EML4-ALK 融合
EGFR突变：IPASS研究
各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的PFS
Probability 1.0 of PFS
Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)
● 2007年首次报道了染色体2p的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4 (EML4) 的N-端与ALK的激酶区融合。
1
HELP 496
981
EML4
Basic
WD
1 EML4–ALK变va体ria1nt 1
1 ALK
496
1059
1058
Ki激na酶se
TM
1620
Soda et al., Nature 2007; 448:561-567
*143例患者的缓解可评估；6例患者由于基线评估不充分不可评估。 **259例患者的缓解可评估；2例患者由于基线评估不充分不可评估。 按照RECIST版本1.0评估PROFILE1001。按照RECIST版本1.1评估PROFILE1005。 †包括“不能确定”和“早期死亡”。
Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019 Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD
治疗
克唑替尼250 mg po BID 每天连续给药
主要终点: ●客观缓解率（ORR） ●安全性/耐受性 次要终点包括: ●总生存期（OS） ●无进展生存期（PFS） ●缓解持续时间 ●缓解出现时间
●PRO/HRQOL
Riely G, et al. IASLC Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology 2012; Abstract 166 Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD
0.8
Mut +ve Gefitinib vs CT HR=0.48 p<.0001
Mut –ve Gefitinib vs CT HR=2.85 p<.0001
Unknown 6.6 vs 5.8 mos HR 0.68 p<.0001 0.6
1.5 5.5 6.3 9.5
0.4
0.2
0.0 0
4
非小细胞肺癌中的EML4-ALK 融合
EML4-ALK
E13;A20
E20;A20
E20ins18;A20
E6;A20
E6ins33;A20
E14;ins11del49A20
E2;A20
E2;ins117A20
E3;ins69A20
E14;del12A20
E14;del36A20
E17;ins30A20
稳健且持久的有效性
PROFILE 10011 N=149*
PROFILE 10052 N=261**
最佳总体缓解 (n)
完全缓解
3
4
部分缓解
84
151
病情稳定
43
69
疾病进展
6
19
其他†
7
16
客观缓解率 (CR+PR)
61% (95% CI: 52%, 69%)
60% (95% CI: 54%, 66%)
PR
CR
80
60
40
20
0
–20
–40
–60
+
+
–80
–100
N=成熟人群中240 例患者，不包括早期死亡、缓解情况不 能确定和非可测量疾病的患者。 +, 根据RECIST 版本1.1，包括淋巴结作为靶病灶时，完全 缓解可包括相对于基线＜100%的最佳变化
克唑替尼: 概述
● 名称: PF-02341066 ● 通用名: 克唑替尼 ● 化学式: C21H22Cl2FN5O ● 作用机制: 竞争性ATP 抑制剂 ● 主要靶点: ALK、c-Met、ROS
克C唑riz替ot尼in在ib AinLKtheATAPL结K合AT口P袋bi的nd部in位g pocket
化疗 HR（95％CI）
9.5
6.3
0.48(0.36-0.64 21.6
21.9
0.78(0.501.20)
8.4
6.7 0.61(0.31-1.22) 30.6
26.5
0.82(0.3521.922)
10.8
5.4
0.322(0.2360.438)
27.7
26.6
0.88(0.6341.241)
– 靶点为肿瘤驱动基因 – 有目前已上市的、已证实有效的靶向药物
驱动基因 EGFR（Common） EGFR（uncommon）
ALK KRAS HER2 BRAF RET1 ROS11 Cmet扩增 NTRK12
发生率 16% 5% 8% 24% 2% 2% 1% 1% 1% <1%
靶向药物 Gefitinib\Erlotinib\Icotinib
NSCLC治疗性分子靶点(Therapeutic target)
● EGFR常见突变 ● EGFR非常见突变 ● ALK阳性 ● HER2 突变 ● BRAF V600E突变 ● ROS1融合 ● NTRK1融合
NSCLC治疗性分子靶点(Therapeutic target)
● EGFR常见突变 ● EGFR非常见突变 ● ALK阳性 ● HER2 突变 ● BRAF V600E突变 ● ROS1融合 ● NTRK1融合
PROFILE 1005 研究设计
● II期、单组、多中心研究； ~1100 患者（正在进行入选）
主要合格性标准: ●中心实验室测定ALK+ NSCLC
– 当地检测允许根据方案修订进 行具体分析 (2011年1月)
●ECOG PS: 0–3 ●≥1种既往化疗线 ●允许病情稳定/得到控制的脑转移 患者参加
开拓非小细胞肺癌个体化治疗新时代
——NSCLC治疗性靶点一览
靶向药物的上市已显著延长NSCLC的总体生存： SEER数据
2年生存率
3年生存率
US Seer Data: SEER Cancer Statistics Review 1975-2010
生存数据比较：有驱动基因无靶向治疗 vs 无驱动 基因 vs 有驱动基因接受靶向治疗
● EGFR常见突变 ● EGFR非常见突变 ● ALK阳性 ● HER2 突变 ● BRAF V600E突变 ● ROS1融合 ● NTRK1融合
Uncommon EGFR mutations：Afatinib
2013 WCLC, James Yang, Abstr O03.05
ORR & Median duration of response: Afatinib
Pfizer, data on file
克唑替尼首次人体用药的临床研究设计 (PROFILE 1001)
队列 1 (n=3) 50 mg QD
队列 2 (n=4) 100 mg QD
第1部分: 剂量递增 (n=37)
队列 3 (n=8) 200 mg QD
1 DLT: G3 ALT
队列 4 (n=7) 200 mg BID