1,2,4,三唑的制备

实验项目：1，2，4，-三唑的制备

一，前言

1.2.4一三唑类化合物具有广泛的生物活性,如抗菌lll、消炎l 2l、抗癌_3j等。Catheyl4j指出,含有C—C—N—N骨架的有机分子对植物有促进生长的作用。Pathok等指出1.2.4一三唑硫醚类的抗菌性比硫醇类高[5I。考虑到羟基等基团能增加分子水溶性及负电性、有可能提高药物活性。

二．目的与要求

了解无取代三唑环的合成与应用

三、实验原理

１，２，４－三唑环中有两个相邻的氮原子,在合成上可以由NH2NH2来提供，通过和其他带有活性基团的化合物如甲酰胺缩合而成。甲酰胺法是目前工业上生产１，２，４－三唑常有的方法。另一类方法是通过１mol的甲酰胺和１mol 甲酰胺环和而成。但用这种方法，甲酰肼尚有需要由甲酸甲酯肼来制备，路线较长，成本较前类方法为高。用肼的衍生物（如酰肼）代替肼，可用类似的方法合成取代的三唑化合物。

［应用与发展］

三唑是含有三个氮原子的杂环化合物，其药效团呈现出多种生物活性，如抗真菌、抗菌、抗结核、抗病毒等。含三唑的化合物已成为近几年来药物研究与开发的热点和重点领域之一。目前已有众多的含三唑的抗微生物药物用于临床，发挥着各种各样的作用。近年已有文献综述了含三唑的化合物抗真菌研究的情况［1～3］，但迄今为止国内外尚没有专门报道含三唑的药物在整个微生物领域的研发概况。

4 含三唑的抗病毒剂

传统的核苷类衍生物具有强的抗病毒活性，主要通过与病毒细胞DNA或RNA的5′-三磷酸根相互作用，改变DNA或RNA聚合酶的活性，发挥抗病毒作用。病毒唑(ribavirin，24a)是目前用于抗病毒的含三唑的药物，是1970年合成的嘌呤核苷类衍生物。病毒唑对靶点酶的选择性较低，且容易被水解，将病毒唑磷酸化后，可以使其不易水解，增加了其抗病毒活性。如病毒唑的二磷酸酯衍生物(24b，IC50=180μmol/L)和三磷酸酯衍生物(24c，

IC50=40mmol/L)，其活性强于病毒唑(IC50>500mmol/L)［25］。目前对病毒唑的其它衍生物也有研究，但均无显著抗病毒活性，如其己糖醇衍生物。

病毒唑的类似物25也具有强的抗病毒活性，能够显著抑制牛痘苗病毒，其EC50为

0.4μmol/L，选择性指数SI>750，中等强度的抑制牛痘病毒(EC50=39μmol/L，SI>7.7)和剧烈

的急性呼吸综合征(SARSCoV)(EC50=47μmol/L ，SI>2.1)［26］。用S 替代O 后核苷26，可增加抗病毒活性，可以减小病毒诱导的细胞病变性，且无细胞毒性［27］。苯并三唑替代三唑后的类似物27可作为一些黄病毒科的病毒核苷磷酸化酶和解旋酶抑制剂，抑制丙型肝炎病毒(HCV)、西尼罗病毒(MNV)、登革热病毒(DENV)和乙型脑炎病毒(JEV)。苯并三唑的N-烷基化可以显著增强抑制活性，选择性的抑制核苷磷酸化酶和解旋酶的活性，降低细胞毒性。

甲酰胺法

3HCONH 2 + NH 2NH 2 .H 2O + 2H 2O + HCOOH + 2NH 3

N N HN

180℃甲酰胺沸点：210 C 水合肼的沸点118.5 C

四、仪器和试剂

1.仪器

带机械搅拌回流装置（尾气吸收），蒸馏装置等。

2.试剂

水合肼（C.P.80％或工业品），甲酰胺（C.P.99.5％或工业品），无水乙醇。

五、实验步骤（实验室的制备）

1、1,2,4_三唑制备

将21ml （1.2mol ）甲酰胺加入四颈瓶，加热至180℃，保持温度170-185℃边搅拌边滴入15ml （0.54mol ）85%的水合肼（当温度低于170℃时，改滴加装置为蒸馏装置，蒸出反应生成的低沸点物质水），滴加时间约为3h 。加完后，在180℃下继续搅拌反应30min 。将反应物冷却至130-140℃出料，将反应物用冰水混合物冷却静置，有大量晶体生成。

2、乙醇重结晶

量取无水乙醇1ml 加入磨口三角瓶中，加入粗产品，震荡、摇匀。用水浴加热，如没有溶解完全补加少量乙醇，直至完全溶解。置于冰水混合物中冷却静置，抽滤。得重结晶产物。

六、实验记录

七、实验结论

1.产率=(g/11.178g)×100%=13.4%

2.白色针状结晶。熔点120～121℃。沸点260℃（分解）。易溶于水、醇等极性溶剂，难溶于非极性溶剂。

八、1,2,4-三唑的工以年产三百吨设计实验方案

理论上需要甲酰胺的质量=300*135/69=586.9吨

水合肼的质量=300*50/69=217.4吨

在实验中三唑的理论产量为27.6g 实际产量为6.3g

所以产率=6.3/27.6=23%但工业上的产率在55%-60%之间，所以甲酰胺需1232.5吨，水合肼需456.5吨，由实验中知此反应需在温度为185以上反应才可生成三唑，因此在工业上应许采用非连续进料的方法进行生产，

若计算全塔物料衡算三唑产出速率=300*1000/365/24=34.2kg/h

甲酰胺进料率=34.2*135/69=67kg/h

水合肼进料率=34.2*50/69=24.7kg/h

在91.7吨中有34.2吨的三唑。

以每天一吨的产量计算；甲酰胺=135*1000/69=2000kg

水合肼=50*1000/69=720kg

试验中先通入甲酰胺2000kg在温度达到186C 以上时缓慢通入水合肼720kg(每次滴入10kg-15kg)且温度应该保持在186C 因为此反应在此温度下才能从分反应生成产品，如果温度在此之下加入的水合肼立刻汽化未与甲酰胺反应而变成尾气，所以反应温度对于此实验很重要，加料完之后使其充分反应约3h-4h 之间，将反应物冷却到130C-140C时出料，冷却静置有大量晶体析出。加入乙醇使其充分溶解（微热）