放射增敏机制的研究进展
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[ 20 ] Griffith SJ, Nathan C, Selander RK, et al. The ep idem iology of
Pseudomonas aerugionsa in oncology patients in a general hosp ital [ J ]. J Infect D is, 1989, 160: 1030～1036 . [ 21 ] 李倬哲 ,介 明 ,何礼贤 ,等. 粒细胞减少大鼠铜绿假单胞菌肺部 感染模型的建立及炎症反应研究 [ J ]. 中华结核和呼吸杂志 , 2001, 24 ( 11) : 674～678. [ 22 ] 单绍臣. 金黄色葡萄球菌 L 型致间质性肺炎的实验动物模型的 建立 [ J ]. 中国微生态学杂志 , 2002, 14 (1) : 23～24.
作者简介 :刘华文 (1982 - ) ,男 ,四川泸州人 ,在读硕士研究生 ,主要从事肿瘤综合治疗专业研究 △ 通讯作者 :吴敬波 (1958 - ) ,男 ,教授 ,硕士研究生导师 , E - mail: wjb6147@1631com
·250·
© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
3 通过影响细胞周期发挥增敏作用
311 增敏剂将细胞阻滞在放射敏感性最高的时期 目前的研 究认为 ,肿瘤细胞对于电离辐射的反应依赖于在细胞周期中所 处的位置 , G0 期有一定抵抗性 , G1 / S边界及 G2, M 期敏感性 最高 ,而 s期尤其是晚 s期最低 。产生上述细胞周期放射敏感 性差异的原因尚不完全清楚 ,增敏剂的作用就是将细胞阻滞在 放射敏感性最高的时期 。临床前研究表明 ,紫杉醇能引起肿瘤 细胞有 G2 /M 期阻滞 ,并具有放射增敏作用 [14, 15 ] 。另有报道显 示阿霉素和紫杉醇均能增加多发性骨髓瘤的放射免疫治疗和 外照射的疗效 ,其机制也是通过引起 G2 /M 期阻滞 [16 ] 。近来 Chang JT等发现在运用 RNA 小分子质粒沉寂 gp96 or GDF15 基因后 ,鼻咽癌细胞株 NPC2076 和 NPC2BM1 的 G2 /M 期细胞 比例增加 ,放射敏感性随之提高 [17 ] 。 312 增敏剂解除 DNA 复制前周期或分裂前周期的阻滞 放 射引起的肿瘤细胞 DNA损伤常导致细胞周期阻滞 。当放射引 起的 DNA 损伤通过多种途径将信号传递给 p53基因 ,引起 p53 蛋白增 高 , 并 进 一 步 启 动 p21 基 因 转 录 , p21 蛋 白 cyclinD. CDK4 /5、cyclinE. CDK2、cyclinA. CDK2 等 复 合 物 结 合 , 抑 制 CDK激活 ,防止受损的 DNA 进入 s期复制 ,从而引起 G1期阻 滞 [18 ] 。p53基因突变的细胞在 DNA 受损时因不能启动 G1期 检测点 ,因而表现为 G2期阻滞 ,W iD r, C332A , C42I, CHO 等 p53 突变或缺失的细胞被化学药物或放射线处理后 ,仅表现为 G2 期阻滞 [19, 20 ] , G2 期阻滞的长短与照射后残留的未被修复的 DNA 损伤程度成正比 [20, 21 ] 。在所有的肿瘤细胞中 , 50% 以上 有 p53基因功能缺失 [22 ] ,对于这些肿瘤细胞 ,去除 G2期阻滞 , 使大部分含 DNA 损伤的细胞在 DNA 未得到修复的情况下进 入细胞分裂期 ,会导致细胞的增殖性死亡增加 ,理论上能够提 高放射的敏感性 。目前已有研究证明 ,通过各种方式解除上述 放射后出现的 G2 (或 G1)期阻滞 ,使受损的 DNA 通过 G1期进 入 S期复制 ,或通过 G2 期进入 M 期分裂 ,使肿瘤细胞出现异 常复制和分裂而死亡 ,即可达到放射增敏的目的 。目前 ,国内 外已有研究报道 :咖啡因类如咖啡因或己酮可可碱等去除细胞 周期阻滞的药物具有放射增敏作用 [23, 24 ] 。
西南军医 2009年 3月 第 11卷第 2期
Journal of M ilitary Surgeon in Southwest China M ar. , 2009; 11 (2)
Βιβλιοθήκη Baidu
[ 17 ] Kudeken N , Kawakaim K, Satio A. CD4 + T cell - mediated fatal hyperinflammatory reactions in m ice infected with penicillium mamef2 fei. Clin Exp lmmunol, 1999, 107 ( 3) : 468～470.
[ 23 ] W eibull C. et al. J Beteriol, 1967, 93: 1143. [ 24 ] 陈业民 ,黄文杰 ,李胜利 ,等. 肺炎克雷伯菌致大鼠重症肺炎模型
的建立 [ J ]. 第一军医大学学报 , 2005, 25 (12) : 1498～1502. [ 25 ] 陈业民 ,黄文杰 ,李胜利 ,等. 重症肺炎大鼠干扰素 - γ、白细胞介
2 通过减弱肿瘤细胞放射后亚致死性损伤 与潜在 致 死性损伤修复能力发挥增敏作用
DNA 损伤的修复途径有 : ( 1)错配修复 ,主要是修复复制 过程中产生的错误 ; (2) 碱基切除修复 ,主要是修复一些自发 和 x射线 、紫外线 ( uV )及烷化剂引起的碱基损伤 ; ( 3) 核酸切 除修复 ,主要作用是识别和修复紫外线导致的 DNA 损伤 ; ( 4) 甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (M GM T) ,可直接将 DNA 上的甲 基去除 ; ( 5 ) 双链 断 裂 修 复 , 修 复 如 电 离 辐射 等 因 素 引 起 的 DNA损伤 。放射增敏的修复抑制与细胞损伤的修复同步发 生 ,通过抑制亚致死性及潜在致死性损伤修复 ,进而增加致死 性损伤 。文献报道 ,最明显的放射损伤修复在受照射后的 4h ～6h以内进行 ,进一步修复则依赖于受照细胞类型 [11 ] 。细胞
ETA ) [4, 5 ] ,沙纳唑 ( san ～o le, AK22123 ) [6 ]及尼莫唑 [7 ] ,其中沙 纳唑在不增加正常组织毒性的情况下明显提高 Ⅲ期宫颈癌的 放射敏感性 [8 ] 。尼莫唑与连续高选择性放疗联合治疗头颈部 肿瘤 ,不增加正常组织的急性放射反应 ,获得较好的临床近期 疗效 [9 ] 。20世纪 90年代国产硝基咪唑类新药 - 甘氨双唑钠 在国内的大量临床研究被证实对鼻咽癌等多种实体肿瘤乏氧 细胞有明显的放射增敏作用 [10 ] 。
西南军医 2009年 3月 第 11卷第 2期
Journal of M ilitary Surgeon in Southwest China M ar. , 2009; 11 (2)
对射线敏感性高一般是由于 DSB 修复障碍所致 ,但仍有部分 细胞对射线敏感是由于 SSB 修复缺陷 。电离辐射可引起 DNA 单或双链断裂及碱基 、糖或交联等多种类型的损伤 ,在适当条 件下 ,细胞又可将受损 DNA进行断链重接 、切除或重组等多种 类型的修复 ,使之恢复生理功能 。 Ku蛋白是 Ku70 与 Ku80异 源二聚体 ,在 DSB 修复中起重要作用 。将反义 Ku70 或 Ku80 导人人非小细胞肺癌细胞株 ,能明显抑制 DSB 修复 ,使肺癌细 胞对辐射呈高敏感状态 [12 ] 。拓扑替康和伊立替康等 DNA 拓 扑异构酶 - Ⅰ因其能够抑制潜在性致死性损伤的修复 ,而成为 放射增敏剂的研究热点 ,由于其增敏机制与细胞株的拓扑异构 酶 2Ⅰ的含量以及变化有关 ,所以其增敏作用具有时间序列依 赖性 细胞周期特异性及细胞株特异性 [13 ] 。
4 通过促进肿瘤细胞调亡发挥增敏作用
细胞凋亡的分子机理还不很清楚 ,有研究发现野生型 p53
(收稿日期 : 2008210221)
放射增敏机制的研究进展
刘华文 1 综述 ,吴敬波 2△ 审校
(泸州医学院附属医院肿瘤科 ,四川 泸州 646000)
【关键词 】 放射增敏 ;肿瘤 【中图分类号 】 R 730155 【文献标识码 】 A 【文章编号 】 167227193 (2009) 0220250203
[ 18 ] 李建生 ,孔桂莲 ,郭盛典. 大肠杆菌肺炎模型老龄大鼠的小肠分 泌型 IgA 和肿瘤坏死因子的观测 [ J ]. 中国危重病急救医学 , 2001, 13 ( 12) : 742～744.
[ 19 ] 马 壮 ,钱桂生 ,黄桂君 ,等. 免疫功能低下 W istar大鼠白念珠菌 肺炎模型的建立 [ J ]. 中华微生物学和免疫学杂志 , 2001, 21 (5) : 569～573.
素 26和肿瘤 坏 死 因 子 2α含 量 变 化 [ J ]. 中 国 病 理 生 理 杂 志 , 2007, 23 ( 3) : 492～494. [ 26 ] SvobodaP, KantorvaL, OchmannJ, et a l. Dynam is of interleukin1, 2 and 6 and tumor necrosis factor alpha in multip le trauma patients [ J ]. JTrauma, 1994, 36 ( 3) : 336～340. [ 27 ] MukaideN ,MatsumotoT, YokoiK, et al. Inhibition of neutrophi lmedi2 ated acute inflammation injury by ananti - body against interleukin8 ( IL8) [ J ]. InflammRes, 1998, 47 ( Supp l3) : 151～157. [ 28 ] GoodmanRB , StrieterRm , SteinbergKP, et a l. Inflammatory cytokines in patients with persistence of the acute resp iratory distress syndrome [ J ]. Am J Resp ir Crit Care Med, 1996, 154: 602～611.
1 通过增加射线对肿瘤细胞的原发性损伤发挥增敏 作用
电 离 辐 射 可 引 起 DNA 2蛋 白 质 交 联 、DNA 单 链 断 裂 ( SSB ) 、DNA 双链断裂 (DSB ) 、碱基的破坏或脱落等损伤 。其 中 DSB是最重要的致死性损伤 。增加靶细胞受到电离辐射引 起的原发 性 损 伤 , OwenTaverna[1 ] 等 发 现 52碘 22 脱 氧 尿 苷 酸 ( Idurd)与 DNA结合抑制 DNA 碱基切除修复 ,诱导 DNA 单链 断裂 ,同时增加 DNA 双链断裂 [2 ] 。有研究显示通过对组织照 射后双链断裂修复的检测来预测放射敏感性 [3 ] 。 1963 年 Ad2 am s提出的 “亲电子理论 ”,认为硝基咪唑类化合物使受放射 损伤的靶分子自由基因不能重新获得电子而影响修复 ,随后 , 具有高电子亲和力的乏氧细胞增敏剂成为研究热点 ,经过化学 结构改造后的第 2 代亲电子增敏剂有依他硝唑 ( etanidazole,
目前约有 70%的肿瘤需要进行放射治疗 ,但大多数肿瘤 都存在一定的放射抗拒性 ,即便在精确放疗占主导地位的今 天 ,临床上放疗野内复发的情况依旧存在 。因此放射增敏剂成 为了近年来的研究热点 ,而放射增敏机制的研究因其能为增敏 剂的临床应用和新药的研制和开发提供理论依据而备受关注 。 现将放射增敏机制的相关研究进展综述如下 。
Pseudomonas aerugionsa in oncology patients in a general hosp ital [ J ]. J Infect D is, 1989, 160: 1030～1036 . [ 21 ] 李倬哲 ,介 明 ,何礼贤 ,等. 粒细胞减少大鼠铜绿假单胞菌肺部 感染模型的建立及炎症反应研究 [ J ]. 中华结核和呼吸杂志 , 2001, 24 ( 11) : 674～678. [ 22 ] 单绍臣. 金黄色葡萄球菌 L 型致间质性肺炎的实验动物模型的 建立 [ J ]. 中国微生态学杂志 , 2002, 14 (1) : 23～24.
作者简介 :刘华文 (1982 - ) ,男 ,四川泸州人 ,在读硕士研究生 ,主要从事肿瘤综合治疗专业研究 △ 通讯作者 :吴敬波 (1958 - ) ,男 ,教授 ,硕士研究生导师 , E - mail: wjb6147@1631com
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© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
3 通过影响细胞周期发挥增敏作用
311 增敏剂将细胞阻滞在放射敏感性最高的时期 目前的研 究认为 ,肿瘤细胞对于电离辐射的反应依赖于在细胞周期中所 处的位置 , G0 期有一定抵抗性 , G1 / S边界及 G2, M 期敏感性 最高 ,而 s期尤其是晚 s期最低 。产生上述细胞周期放射敏感 性差异的原因尚不完全清楚 ,增敏剂的作用就是将细胞阻滞在 放射敏感性最高的时期 。临床前研究表明 ,紫杉醇能引起肿瘤 细胞有 G2 /M 期阻滞 ,并具有放射增敏作用 [14, 15 ] 。另有报道显 示阿霉素和紫杉醇均能增加多发性骨髓瘤的放射免疫治疗和 外照射的疗效 ,其机制也是通过引起 G2 /M 期阻滞 [16 ] 。近来 Chang JT等发现在运用 RNA 小分子质粒沉寂 gp96 or GDF15 基因后 ,鼻咽癌细胞株 NPC2076 和 NPC2BM1 的 G2 /M 期细胞 比例增加 ,放射敏感性随之提高 [17 ] 。 312 增敏剂解除 DNA 复制前周期或分裂前周期的阻滞 放 射引起的肿瘤细胞 DNA损伤常导致细胞周期阻滞 。当放射引 起的 DNA 损伤通过多种途径将信号传递给 p53基因 ,引起 p53 蛋白增 高 , 并 进 一 步 启 动 p21 基 因 转 录 , p21 蛋 白 cyclinD. CDK4 /5、cyclinE. CDK2、cyclinA. CDK2 等 复 合 物 结 合 , 抑 制 CDK激活 ,防止受损的 DNA 进入 s期复制 ,从而引起 G1期阻 滞 [18 ] 。p53基因突变的细胞在 DNA 受损时因不能启动 G1期 检测点 ,因而表现为 G2期阻滞 ,W iD r, C332A , C42I, CHO 等 p53 突变或缺失的细胞被化学药物或放射线处理后 ,仅表现为 G2 期阻滞 [19, 20 ] , G2 期阻滞的长短与照射后残留的未被修复的 DNA 损伤程度成正比 [20, 21 ] 。在所有的肿瘤细胞中 , 50% 以上 有 p53基因功能缺失 [22 ] ,对于这些肿瘤细胞 ,去除 G2期阻滞 , 使大部分含 DNA 损伤的细胞在 DNA 未得到修复的情况下进 入细胞分裂期 ,会导致细胞的增殖性死亡增加 ,理论上能够提 高放射的敏感性 。目前已有研究证明 ,通过各种方式解除上述 放射后出现的 G2 (或 G1)期阻滞 ,使受损的 DNA 通过 G1期进 入 S期复制 ,或通过 G2 期进入 M 期分裂 ,使肿瘤细胞出现异 常复制和分裂而死亡 ,即可达到放射增敏的目的 。目前 ,国内 外已有研究报道 :咖啡因类如咖啡因或己酮可可碱等去除细胞 周期阻滞的药物具有放射增敏作用 [23, 24 ] 。
西南军医 2009年 3月 第 11卷第 2期
Journal of M ilitary Surgeon in Southwest China M ar. , 2009; 11 (2)
Βιβλιοθήκη Baidu
[ 17 ] Kudeken N , Kawakaim K, Satio A. CD4 + T cell - mediated fatal hyperinflammatory reactions in m ice infected with penicillium mamef2 fei. Clin Exp lmmunol, 1999, 107 ( 3) : 468～470.
[ 23 ] W eibull C. et al. J Beteriol, 1967, 93: 1143. [ 24 ] 陈业民 ,黄文杰 ,李胜利 ,等. 肺炎克雷伯菌致大鼠重症肺炎模型
的建立 [ J ]. 第一军医大学学报 , 2005, 25 (12) : 1498～1502. [ 25 ] 陈业民 ,黄文杰 ,李胜利 ,等. 重症肺炎大鼠干扰素 - γ、白细胞介
2 通过减弱肿瘤细胞放射后亚致死性损伤 与潜在 致 死性损伤修复能力发挥增敏作用
DNA 损伤的修复途径有 : ( 1)错配修复 ,主要是修复复制 过程中产生的错误 ; (2) 碱基切除修复 ,主要是修复一些自发 和 x射线 、紫外线 ( uV )及烷化剂引起的碱基损伤 ; ( 3) 核酸切 除修复 ,主要作用是识别和修复紫外线导致的 DNA 损伤 ; ( 4) 甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (M GM T) ,可直接将 DNA 上的甲 基去除 ; ( 5 ) 双链 断 裂 修 复 , 修 复 如 电 离 辐射 等 因 素 引 起 的 DNA损伤 。放射增敏的修复抑制与细胞损伤的修复同步发 生 ,通过抑制亚致死性及潜在致死性损伤修复 ,进而增加致死 性损伤 。文献报道 ,最明显的放射损伤修复在受照射后的 4h ～6h以内进行 ,进一步修复则依赖于受照细胞类型 [11 ] 。细胞
ETA ) [4, 5 ] ,沙纳唑 ( san ～o le, AK22123 ) [6 ]及尼莫唑 [7 ] ,其中沙 纳唑在不增加正常组织毒性的情况下明显提高 Ⅲ期宫颈癌的 放射敏感性 [8 ] 。尼莫唑与连续高选择性放疗联合治疗头颈部 肿瘤 ,不增加正常组织的急性放射反应 ,获得较好的临床近期 疗效 [9 ] 。20世纪 90年代国产硝基咪唑类新药 - 甘氨双唑钠 在国内的大量临床研究被证实对鼻咽癌等多种实体肿瘤乏氧 细胞有明显的放射增敏作用 [10 ] 。
西南军医 2009年 3月 第 11卷第 2期
Journal of M ilitary Surgeon in Southwest China M ar. , 2009; 11 (2)
对射线敏感性高一般是由于 DSB 修复障碍所致 ,但仍有部分 细胞对射线敏感是由于 SSB 修复缺陷 。电离辐射可引起 DNA 单或双链断裂及碱基 、糖或交联等多种类型的损伤 ,在适当条 件下 ,细胞又可将受损 DNA进行断链重接 、切除或重组等多种 类型的修复 ,使之恢复生理功能 。 Ku蛋白是 Ku70 与 Ku80异 源二聚体 ,在 DSB 修复中起重要作用 。将反义 Ku70 或 Ku80 导人人非小细胞肺癌细胞株 ,能明显抑制 DSB 修复 ,使肺癌细 胞对辐射呈高敏感状态 [12 ] 。拓扑替康和伊立替康等 DNA 拓 扑异构酶 - Ⅰ因其能够抑制潜在性致死性损伤的修复 ,而成为 放射增敏剂的研究热点 ,由于其增敏机制与细胞株的拓扑异构 酶 2Ⅰ的含量以及变化有关 ,所以其增敏作用具有时间序列依 赖性 细胞周期特异性及细胞株特异性 [13 ] 。
4 通过促进肿瘤细胞调亡发挥增敏作用
细胞凋亡的分子机理还不很清楚 ,有研究发现野生型 p53
(收稿日期 : 2008210221)
放射增敏机制的研究进展
刘华文 1 综述 ,吴敬波 2△ 审校
(泸州医学院附属医院肿瘤科 ,四川 泸州 646000)
【关键词 】 放射增敏 ;肿瘤 【中图分类号 】 R 730155 【文献标识码 】 A 【文章编号 】 167227193 (2009) 0220250203
[ 18 ] 李建生 ,孔桂莲 ,郭盛典. 大肠杆菌肺炎模型老龄大鼠的小肠分 泌型 IgA 和肿瘤坏死因子的观测 [ J ]. 中国危重病急救医学 , 2001, 13 ( 12) : 742～744.
[ 19 ] 马 壮 ,钱桂生 ,黄桂君 ,等. 免疫功能低下 W istar大鼠白念珠菌 肺炎模型的建立 [ J ]. 中华微生物学和免疫学杂志 , 2001, 21 (5) : 569～573.
素 26和肿瘤 坏 死 因 子 2α含 量 变 化 [ J ]. 中 国 病 理 生 理 杂 志 , 2007, 23 ( 3) : 492～494. [ 26 ] SvobodaP, KantorvaL, OchmannJ, et a l. Dynam is of interleukin1, 2 and 6 and tumor necrosis factor alpha in multip le trauma patients [ J ]. JTrauma, 1994, 36 ( 3) : 336～340. [ 27 ] MukaideN ,MatsumotoT, YokoiK, et al. Inhibition of neutrophi lmedi2 ated acute inflammation injury by ananti - body against interleukin8 ( IL8) [ J ]. InflammRes, 1998, 47 ( Supp l3) : 151～157. [ 28 ] GoodmanRB , StrieterRm , SteinbergKP, et a l. Inflammatory cytokines in patients with persistence of the acute resp iratory distress syndrome [ J ]. Am J Resp ir Crit Care Med, 1996, 154: 602～611.
1 通过增加射线对肿瘤细胞的原发性损伤发挥增敏 作用
电 离 辐 射 可 引 起 DNA 2蛋 白 质 交 联 、DNA 单 链 断 裂 ( SSB ) 、DNA 双链断裂 (DSB ) 、碱基的破坏或脱落等损伤 。其 中 DSB是最重要的致死性损伤 。增加靶细胞受到电离辐射引 起的原发 性 损 伤 , OwenTaverna[1 ] 等 发 现 52碘 22 脱 氧 尿 苷 酸 ( Idurd)与 DNA结合抑制 DNA 碱基切除修复 ,诱导 DNA 单链 断裂 ,同时增加 DNA 双链断裂 [2 ] 。有研究显示通过对组织照 射后双链断裂修复的检测来预测放射敏感性 [3 ] 。 1963 年 Ad2 am s提出的 “亲电子理论 ”,认为硝基咪唑类化合物使受放射 损伤的靶分子自由基因不能重新获得电子而影响修复 ,随后 , 具有高电子亲和力的乏氧细胞增敏剂成为研究热点 ,经过化学 结构改造后的第 2 代亲电子增敏剂有依他硝唑 ( etanidazole,
目前约有 70%的肿瘤需要进行放射治疗 ,但大多数肿瘤 都存在一定的放射抗拒性 ,即便在精确放疗占主导地位的今 天 ,临床上放疗野内复发的情况依旧存在 。因此放射增敏剂成 为了近年来的研究热点 ,而放射增敏机制的研究因其能为增敏 剂的临床应用和新药的研制和开发提供理论依据而备受关注 。 现将放射增敏机制的相关研究进展综述如下 。