组织型纤溶酶原激活剂研究新进展

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重组组织型纤溶酶原激活剂治疗缺血性卒中的进展

著改善患者３个月后的临床转归。欧洲急性卒中研疗，ＴＣＰ比ＭＩＲ成像快，且对患者检查时的合作程度究协作组（ＣＳＥＡＳ— Ｉ）得出了类似的研究结要求较低，Ｉ也因此很有发展前景。虽然ＣＰＰ／ＷＩＴ、ＷＩＤ果Ｊ。因此，国际公认ｒ—ＰｔＡ溶栓时间窗为３。另失匹配等能为选择溶栓治疗的病例提供依据，ｈ但
卒中治疗中心也仅有４１一．％患者能接受ｒ— ．％６３ｔ
例急性椎基底动脉系统梗死的患者，在发病７ｈ内静
ＰＡ治疗Ｊ。因此，以时间为指导的溶栓干预模式存脉给予ｒ—ＰｔＡ治疗，均随访３个月，现大部分平发在局限性。随着弥散加权成灌注加权成像患者生活能够自理（ｓ分０— ｍｒ评２分）因此认为在，
一
项ｒ—ＰｔＡ多中心研究小组的大规模临床随机、对ＣＰＤＴ、ＷＩ和Ｐ对颅后窝病变的显示欠佳。在后ＷＩ
照研究Ｍｅｔ析进一步表明，３ａ分在ｈ内溶栓进行的循环梗死中，底动脉闭塞（Ａ或基底动脉血栓基ＢＯ）越早，患者的预后也越好Ｊ。然而，在３能ｈ内到达形成（Ａ）ＢＴ的预后不如前循环，死率和致残率都病
１ｒ—ＰｔＡ溶栓时间窗
缺血半暗带的存在是溶栓治疗的理论基础。缺量、达峰时间、平均通过时间等不同角度来评价缺血血半暗带理论认为缺血半暗带和中心坏死区是一个脑组织的病理生理特点，过对上述各项指标变化通动态的病理生理转化过程，能及时恢复血供，血的分析，以较准确判定缺血半暗带是否存在及其若缺可半暗带的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死。美国范围。Ｗｉｅａｎｒｒｔｍｋ等通过临床试验证实，ＴＣＰ能进而预测最国立神经疾病和卒中研究所（ＩＤ）ＮＮＳ的研究表明，较为精确地计算出卒中半暗带的大小，缺血性卒中发生３ｈ内进行ｒ—ＰｔＡ溶栓治疗，能显终的梗死面积，也可用于指导ｒ — Ａ的溶栓治故ｔＰ

组织型纤溶酶原激活剂（TPA）

组织型纤溶酶原激活剂（TPA）
张震元
【期刊名称】《生物工程进展》
【年(卷),期】1991(011)005
【摘要】一、产品概述 TPA是由人的血管内皮细胞产生的527个氨基酸序列组成的糖蛋白,其分子量为3万多至7万。

它具有称之为索眼的结构,对构成血栓的纤维蛋白有亲和性。

血栓是血管内产生的血块,血栓一旦产生,身体末端的微细血管堵塞,导致手脚麻痹、脑梗塞、心肌梗塞等病症。

血栓的主要成分被称为纤维蛋白的硬蛋白,纤维蛋白可被血纤维蛋白溶酶(简称纤溶酶)所分解,但纤溶酶通常以前体血纤维蛋白溶酶原(简称纤溶酶原)
【总页数】2页(P54-55)
【作者】张震元
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】Q81
【相关文献】
1.大负荷跑台运动对大鼠心肌细胞膜Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase与肌浆网Ca2+-ATPase活性的影响 [J], 燕鹏;赵少波
2.急性脑梗死超早期重组组织型纤溶酶原激活剂(r-tpA)溶栓治疗40例急性脑梗死临床分析 [J], 罗东辉;张小宁;吐尔逊
3.小剂量重组组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA）治疗急性脑梗死的临床观察 [J], 娄
志军
4.抗组织型纤溶酶原激活剂（tPA）单克隆抗体的制备的鉴定 [J], 丁皓;王结义
5.小鼠输精管内转染法建立人组织型纤溶酶原激活剂（tPA）乳腺定位？… [J], 黄伟民;赖良学
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溶栓药物的应用及临床研究进展

溶栓药物的应用及临床研究进展摘要】血栓性疾病是世界性高发病，对人类健康有重大威胁，一直为临床界与学术界所重视。

本文对溶栓药物发展概况进行了综述，并浅议了溶栓药物在国内、国外的应情况，希望能起到借鉴意义。

【关键词】溶栓药物；临床应用；临床研究；进展血栓病系常见多发病，于人类健康具有严重危害，是心脑血管疾病风险的高危因素，常见疾病类型有动脉血栓、脑血栓和急性心肌梗死等，其中，仅急性心肌梗死的致死率就达30%，世界每年都有数千万人死于血栓性疾病。

相关数据显示，我国是血栓性疾病的高发区，每年死于本病的总人数在因病死亡总人口的占比甚至达到40%以上，远超癌症死亡比例，位居各类死因之首。

溶栓治疗对血栓病治疗具有里程碑意义，被视为血栓治疗的一线方法，因此，寻找和研究溶栓效果好、副作用小的溶栓药物具有重要意义。

1 溶栓药研究进展 1.1 第一代溶栓药初代溶栓药的代表性药品包括链激酶和尿激酶2种，其作用机理为通过直接或者间接方式激活纤维蛋白溶解原，从而使其成为活性纤维蛋白溶解酶，发挥溶解纤维蛋白的作用。

第一代溶栓药缺乏特异性，而且溶栓速度慢，临床副作用显著，可引起全身纤维亢进，造成严重出血。

链激酶属于蛋白水解酶，主要由溶血性链球菌合成，该药虽不属于纤溶酶原激活剂，然而却能快速地同存在于循环系统的纤溶酶（或者游离纤溶酶原）相结合，启动纤溶系统，发挥血栓溶解功能。

链激酶优点在于效果好、价格低，但因其本源为链球菌，所以本身带有抗原性，临床过敏反应较大，此外，本品对心肌、肝脏也有一定损害，所以不适合临床推广。

尿激酶本身属于肾脏合成蛋白质，是从人尿中提炼得到的丝氨酸蛋白酶，该药有高分子量、低分子量之分，前种在我国临床多有应用。

医学试验表明，尿激酶作为一种人尿制品，能够直接作用于人体的内原纤维蛋白溶解系统，对纤溶酶产生裂解作用，使其成为纤溶酶。

经研究证实，纤维酶既有降解纤维蛋白凝块、凝血因子（包括Ⅴ和Ⅷ两种）和纤维蛋白原菌的作用，又能影响二磷酸腺苷的诱导机制，抑制血小板聚集。

抗血栓药物的研究进展

抗血栓药物的研究进展一、概述血栓性疾病是一类严重威胁人类健康的病症，其发病过程涉及血液凝固和血小板聚集等多个环节。

抗血栓药物作为治疗血栓性疾病的重要手段，近年来在研究和应用方面取得了显著的进展。

这些药物通过阻止血液凝固过程、溶解已形成的血栓或阻止血小板聚集等方式，有效地预防和治疗心脑血管疾病、动脉和静脉血栓形成等疾病。

随着科技的不断进步和医药研发水平的提高，抗血栓药物的研究呈现出多样化、精细化的趋势。

传统的抗凝药物如华法林和肝素等，虽然在一定程度上能够预防和治疗血栓性疾病，但长期使用存在副作用和风险。

研发新型、高效、安全的抗血栓药物一直是医药领域的热点和难点。

抗血小板药物和抗凝药物两大类别的新型抗血栓药物不断涌现，如硝替沙星、替罗非班等抗血小板药物，以及达比加群、利妥昔单抗等抗凝药物。

这些新药物具有作用机制独特、副作用小、疗效显著等优点，为血栓性疾病的治疗提供了新的选择。

除了药物治疗外，物理预防、康复运动以及饮食调整等手段也在血栓性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。

这些综合措施的应用，使得血栓性疾病的防治更加全面和有效。

抗血栓药物的研究进展不仅体现在新型药物的研发和应用上，也体现在综合防治策略的制定和实施上。

随着医药科技的不断进步和临床经验的不断积累，抗血栓药物的研究将继续深入，为血栓性疾病的预防和治疗提供更加安全、有效的手段。

1. 血栓形成的机制与危害血栓形成是一种复杂的生理过程，其机制涉及血液凝固系统的多个组分和血管壁的相互作用。

在正常生理状态下，血液凝固系统处于动态平衡中，既能够迅速止血，又避免不必要的血栓形成。

在某些病理条件下，如血管损伤、血流缓慢或血液成分异常时，这种平衡可能被打破，导致血栓形成。

血栓形成的核心机制包括血小板活化和聚集、凝血功能亢进以及血管内皮细胞损伤等。

血小板在血管损伤部位被激活，通过一系列反应形成血小板聚集体，进而构成血栓的骨架。

凝血系统被激活，凝血酶原转化为凝血酶，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的基质。

溶血栓药物近年来的研究进展

３１基因工程技术改造的新Ｐ．Ａ产品３１１重组组织型纤溶酶原激活剂（．．ｒｔ
ＰＡ）及其突变体。。、。
大于ＵＫ和Ｓ，出血副作用较小。Ｋ第三代：利用基因工程和克隆抗体技术对第一代产品进行改造而制成的新型ＰＡ产品。如ｔＡ变体Ｅ００Ｐ６１、瑞替普酶（ｅｅｌｓ）ｔｒｔｐａｅ、ｒＰＡＴＮＫ、ＹＭ８６嵌合体Ｋ．ｕＫｔＰ几Ｋｔ６、ＫＰ、ＦｕＡｕＰＡ、抗纤维蛋白单克隆抗体与ＰＡ的结合体ｔＡ～９８Ｐ５Ｄ及抗纤维蛋白和尿激酶双特异单克隆抗体与Ｐ的结合体ｒｃ８ＡＡｓｕＰ／ＭＡＦＵ１７４等。同时，天然来源的溶栓齐Ｊ吸ｍ蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂ｌ如（ＳＡ０１和葡激酶（ａ也显示出良好的ＤＰ）ＳＫ）应用前景。目前用于临床的溶栓剂主要有链激酶（）醚基纤溶酶原ＳＫ活化剂复合物ＳＫ、（ＰＳＡＣ）Ａ、组织型纤溶酶原活化剂（ＰＡ）和尿激酶型纤溶酶原活化剂ｔ（ＰＡ）Ｕ，后者又分为前尿激酶（～Ｐ１ＯＵＫ）或单链Ｕ— ＰＡ和尿激酶（ＵＫ）或双链ｕＰ … Ａ，这五种溶拴剂都是纤溶酶原
血栓病是人类的常见多发病，一血管疾病脑中有很大比例本质为血栓病。溶栓疗法是治

STEMI溶栓治疗专家共识和进展

状持续≤3h）；具备24h急诊PCI治疗条件，患者就诊时症状
持续大于3小时，但就诊-球囊扩张与就诊-溶栓时间相差（PCI相关的延误）超过60min或就诊-球囊扩张时间超过90min（新指南的建议为：FMC（首次医疗接触）到球囊扩张的时间）。
总之
无论采取何种再灌注策略，关键是尽量缩短心肌缺血时间，即从症状发作到开始再灌注治疗的时间。
• 如果首诊医院不能进行直接PCI，也不能在90 分钟内转运PCI，若没有溶栓禁忌证应在30分钟内溶栓；如果存在溶栓禁忌证或溶栓失败，可考虑转运PCI。
溶栓 vs 直接 PCI
溶栓
• 血流TIMI 3 比例60% • 再梗死发生率 ~ 4% • 卒中总发生率 ~ 2% • ICH发生率 <1%
非特异性纤溶酶原激活剂:
——链激酶(SK) 和尿激酶（UK）
特异性纤溶酶原激活剂:
——人重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA） ——瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)，替耐普酶 (TNK-tPA)
——国家一类生物新药尿激酶原（普佑克pro-UK）
不同溶栓药物主要特点的比较
溶栓药物常规剂量纤维蛋白抗原性及过纤维蛋白 90分钟再 TIMI 3级血
急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识(2009年修订版).
溶栓是否已经过时？
• 我国经济和医疗资源分布不均衡，溶栓治疗具有重要地位，尤其是经济不发达地区。
• 由于各种原因导致的时间延迟大大降低了直接 PCI的获益。对于不能通过直接PCI达到理想再灌注治疗的患者，溶栓治疗仍然是较好的选择！
STEMI 再灌注治疗策略
应该根据：患者症状发作的时间、心肌梗死的危险性、出血并发症的危险和转运至导管室所需时间，综合考虑选择恰当的血管开通策略。

人组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)突变体的研究现状及进展

ｃｔｎｗｓｌｔｄｂｔｄｆｃｓｓｃｓｓ０ａｆｌｅａｄｌａｉｇｔｂｏｄｉｋｌｃｅｔｔｈｖｏｓｕｔｄａｓｒｓｏａｉａｉｅｙｉｅｅｔ．ｕｈａｈｎｈｌｉｎｅｄｎｏｌｏｎｓｕ１ｉｎｉｓａｅｃｎｔｃｅｅｅｆｏｍｉｓｆ．Ｓｓｒｉ
１６０）１６０
摘要：人组织型纤溶酶原激活剂（Ｐ）是一种高效特异的溶血栓药物，但天然的ｔＰｔＡ－ — Ａ存在半衰期短，有潜在的引
起颅内ｍ的危险等缺点，因而限制了它的广泛应用。世界各国的科研人员利用了分子设计和基因工程等技术，构建了一系列的ｔＰ－Ａ突变体，旨在提高对纤维蛋白的亲和力，延长半衰期，提高纤溶效率，减少颅内出血的危险。综述了ｔＰ — Ａ的结构和功能、对ｔＰ－Ａ结构的改造，以及一系列ｔＰ－Ａ突变体的研究现状及进展情况。关键词：溶栓剂；基因Ｔ程；ｔＰ－Ａ突变体；表达
维普资讯
第７期（总第１２期）４
２０年７月０８
农产品加工・学刊
ＡｃｄｍｉＰｒｄｃｌｆａｍＰｏｕｔＰｏｅｓｎａｅｃｅｉｉａｏｒｒｄｃｓｒｃｓｉｇｏ文章编号：１７— ６６（０８０ — １１０６１９４２０）７０４ — ３
ＡｓａｔＨｕｎｔｓｅｔｐｌｓｎｇｎａｔａｏ（－Ａ）ｉａｍｅｉｉｅｕｅｎｔｒｍｂｌｔｒａｍｅｔｆｃｅｔ．ｔａｐｉｂｔｃ：ｒｍａｉｕ —ｙｅｐａｍｉｏｅｃｖｔｒｔＰｓｉｓｄｃｎｓｄｉｈｏｏｙｉｔｔｎｉｉｎｌＩｐｌｃｅｅｙｓ－

急性心肌梗死溶栓治疗的新进展

急性心肌梗死溶栓治疗的新进展高润霖80年代以来，急性心肌梗死（AMI）治疗进入了再灌注治疗的年代，其中最常用的再灌注治疗方法是溶栓治疗。

几组大规模随机双盲对照临床试验如GISSI（意大利链激酶溶栓治疗AMI研究）、ISIS-2［国际心肌梗死(MI)存活研究-2］、 ASSET（斯堪地那维亚早期溶栓治疗）， AIMS（APSAC 治疗病死率研究）和ISAM（静脉注射链激酶治疗AMI）等已证实，溶栓治疗组病死率较安慰剂组降低25%～47%。

近年来在溶栓降低病死率的机制、溶栓药物之间疗效的比较，用药方案的改进及新的纤溶酶原激活剂的研制等方面又取得了不少进展，现简述如下。

一、冠状动脉血流灌注与AMI病死率溶栓治疗降低AMI病死率的主要机制是由于恢复冠状动脉(冠脉)血流，从而保护并挽救缺血（尚未坏死）的心肌。

GUSTO-1(全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂治疗闭塞冠脉临床试验-1) 造影研究证实，溶栓治疗后90分钟冠脉造影显示的MI溶栓治疗临床试验血流分级（TIMI）与AMI病死率显著相关，TIMI 0、1级（未再通）者病死率为8.9%，TIMI 2级（不完全再通）者为7.4%，TIMI 3级（完全再通）者为4.4%。

在该临床试验中，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)90分钟冠脉通畅率（TIMI 2和3级）为81％，TIMI 3级为54％，明显高于链激酶（SK）加皮下注射肝素（分别为54％和29％）；与其相对应，rt-PA 30天病死率为6.3%，SK为7.2%，rt-PA较SK的30天病死率相对减少14％。

由此计算，大约需多开通20条动脉（达到TIMI 3级血流）才能多挽救一个生命。

溶栓治疗使冠脉再通是一主要目标，而达到再通的速度也同等重要。

在MI过程中使冠脉尽早再通比晚期再通更有意义。

因此，大量研究工作旨在设计新的溶栓治疗方案，以使再通率高于目前作为溶栓治疗参比的rt-PA 90分钟输注方案。

t-pa基因-概述说明以及解释

t-pa基因-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分的内容：引言中的概述部分旨在介绍T-PA基因的背景和相关信息。

T-PA基因，全称为组织型纤溶酶原激活剂基因（tissue-type plasminogen activator gene），是编码相关蛋白质的基因。

该基因编码的蛋白质被称为t-PA，是一种能够将纤溶酶原激活为纤溶酶，参与并调节血液凝固与溶解的重要因子。

随着生物医学研究的深入，人们对T-PA基因的发现、结构、功能以及在疾病中的作用越来越感兴趣。

T-PA基因被广泛研究，通过了解这一基因的特点和功能，可以更好地理解其在血栓溶解、血管新生和其他疾病中的作用机制。

本文将分为引言、正文和结论三个部分。

引言部分将简要介绍T-PA 基因的概念、文章的结构以及研究目的。

正文将详细探讨T-PA基因的发现与作用、结构与功能，以及其在疾病中的作用。

结论部分将总结T-PA 基因的研究意义和应用前景。

通过深入研究T-PA基因，我们能够更好地认识和理解其在生物学和医学领域中的重要性，为相关疾病的预防、诊断和治疗提供更有效的策略和方法。

同时，我们也能够探索其在生物技术和药物研发方面的广阔应用前景。

本文旨在全面介绍T-PA基因及其相关领域研究的进展，为读者提供一个全面了解和掌握该基因的机会。

文章结构是指整篇文章的组织框架和布局方式。

一个良好的文章结构可以使读者更容易理解文章的内容和逻辑关系。

本文的文章结构如下：一、引言1.1 概述：介绍有关T-PA基因的背景和意义，以及其在医学及遗传学领域的重要性。

1.2 文章结构：本部分，将详细介绍文章的整体结构和各个章节的内容。

1.3 目的：说明本文的研究目的和意义。

二、正文2.1 T-PA基因的发现与作用：介绍T-PA基因的发现历程，以及其在机体内的作用机制。

2.2 T-PA基因的结构与功能：探讨T-PA基因的基因序列、氨基酸序列及其所编码的蛋白质的功能。

2.3 T-PA基因在疾病中的作用：详细描述T-PA基因在某些疾病中的变异与突变对相应疾病的影响及作用机制。

溶栓药物的临床应用进展

个体化治疗：根据患者的具体情况，制定个性化的溶栓治疗方案，提高治疗效果。
添加标题
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联合治疗策略：与其他心血管药物联合使用，提高溶栓治疗效果，降低复发风险。
溶栓药物的靶向输送：利用纳米技术等手段，实现溶栓药物的靶向输送，提高药物利用率和安全性。
溶栓药物在互联网医疗和远程治疗中的应用前景
作用机制和特点
作用机制：溶栓药物通过激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，从
而溶解血栓
药物种类：尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活剂（ t- PA ）等
特点：溶栓药物具有快速溶解血栓，恢复血流的作用，对于急性心肌梗死、急性脑卒中等疾病的治疗具有重要意
义
临床应用：溶栓药物在临床上广泛应用于急性血栓栓塞性疾病的
稻壳公司
溶栓药物的临床应用进展
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汇报人：
目录
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01
溶栓药物的种类和作用机制
02
溶栓药物的临床应用
03
溶栓药物的疗效和安全性
04
溶栓药物的研发进展
05
溶栓药物的临床应用前景和展望
06
01
添加章节标题
01
溶栓药物的种类和作用机制
第一代溶栓药物
链激酶
尿激酶பைடு நூலகம்
组织型纤溶酶原激活剂
肺栓塞的溶栓治疗
适应症：适用于急性大面积或次大面积肺栓塞禁忌症：活动性内出血、近期自发性颅内出血溶栓药物：尿激酶、链激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗时间窗：发病后2周内
其他血管栓塞疾病的溶栓治疗
肺栓塞：溶栓治疗可快速溶解肺动脉内的血栓，恢复肺组织正常灌注。

202X年新型溶栓药HTUPA的研究进展

栓再通率高，降低病死率优于链激酶，但价格昂贵；
rt-PA只在有纤维蛋白存在的情况下,才可在纤维蛋白表面激活纤溶酶原转变为纤溶酶发挥其纤溶作用,而当无纤维蛋白存在时rtPA的纤溶酶原激活作用很小，从而使其更有效、更安全。
但是，rt一PA半衰期短,需要一个复杂的给药系统,涉及到单剂注射后还要进行分钟的输注。治疗输注的时间以及医疗过失 (guòshī)的风险会随着首次负荷量,给药方式的复杂而增加。
因此,研制一种疗效优于或相当于rt-PA,使用方法简单的溶栓药物显得十分必要。
第四页，共四十八页。
新型(xīnxíng)溶栓药HTUPA的研发
人组织尿激酶型纤溶酶原(méi yuán)激活剂(Human Tissue Urokinase Type Plasminogen Activator, HTUPA),是北京裕华能生物科技有限公司针对上述药物的特点,通过基因工程技术对组织型纤溶酶
已知的出血体质；
临床试验登记前 3 周之内，经历了新近的透壁心肌梗死和心包炎；
颅内肿瘤，动静脉剂型和动脉瘤；
其它身体状况异常，包括中度到重症肝炎或肾脏疾病，怀孕或需要护理的病人，严重的心脏病，有红斑狼疮史，癌症患者(不包括非活动性非黑色素瘤的皮肤癌，原位宫颈管癌或者癌症治愈 5 年以上)；
500
t-PA, 20 mg, IV bolus n=3

(38069)
400
300
n=7
200
n=10 n=8
100
(155) (348)
(13481)
0
Time to Lysis
Time to Reoclusion
環球基因生物科技股份有限公司 GLOBAL BIOTECH INC.

tPA_溶栓引起的出血性转化机制及小分子化合物干预作用研究进展

㊀基金项目:江苏省自然科学基金(Ｎｏ.ＳＢＫ２０２１０４３２)作者简介:黄娟ꎬ女ꎬ硕士ꎬ研究方向:中药活性成分作用机理ꎬＥ－ｍａｉｌ:５７２４２８７４０＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:寇俊萍ꎬ女ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:中药复方药效物质基础与作用机理ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５１５８ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｕｎｐｉｎｇｋｏｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎｔＰＡ溶栓引起的出血性转化机制及小分子化合物干预作用研究进展黄娟ꎬ张米玲ꎬ余俊河ꎬ宫帅帅ꎬ寇俊萍(中国药科大学中药学院中药药理与中医药系ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于急性缺血性卒中治疗的药物ꎬ但由于治疗时间窗狭窄以及会导致严重的出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)ꎬ其临床应用受到限制ꎮ本文拟从血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激以及亚硝酸应激等方面对ＨＴ发展的机制及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物对ＨＴ保护的研究进展予以综述ꎬ为缺血性中风的新药开发和药物联用提供一定参考ꎮ关键词:组织型纤溶酶原激活剂ꎻ出血性转化ꎻ小分子化合物ꎻ研究进展中图分类号:Ｒ７４３.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３８４－０８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１３ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓＨＵＡＮＧＪｕａｎꎬＺＨＡＮＧＭｉｌｉｎｇꎬＹＵＪｕｎｈｅꎬＧＯＮＧＳｈｕａｉｓｈｕａｉꎬＫＯＵＪｕｎｐｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ(ｔＰＡ)ｉｓｔｈｅｏｎｌｙｄｒｕｇａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｌｉｍｉｔｅｄｄｕｅｔｏｔｈｅｎａｒｒｏｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗａｎｄｓｅｖｅｒｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ(ＨＴ).ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＴｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒ￣ｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｆｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎꎬｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬａｎｄｎｉｔｒｉｔｅｓｔｒｅｓｓꎬａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｎＨＴｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄｆｏｒｅｉｇｎｊｏｕｒｎａｌｓｉｎｔｈｅｐａｓｔｓｅｖｅｎｙｅａｒｓ.Ｔｈｉｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｏｕｌｄｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｃｌｕｅｓａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｎｅｗｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｒｕｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｉｓｃｈｅ￣ｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＴｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎻＨｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎻＳｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓꎻＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀中风是一种严重威胁人类健康的疾病ꎬ是全世界死亡和残疾的主要原因ꎬ可分为缺血性中风或出血性中风[１]ꎮ出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)是缺血性中风(ｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅꎬＩＳ)常见的严重并发症ꎬ是急性脑缺血后发生的脑内出血ꎬ一旦发生死亡率高达８３％[２]ꎮ当流向大脑某一部分的血液暂时或永久受到限制时ꎬ就会发生ＩＳꎬ这会对缺血核心和周围可能恢复的组织造成不可逆转的损害ꎬ恢复缺血区域的血液供应被广泛用于中风的治疗[３－４]ꎮ组织型纤溶酶原激活物(ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃ￣ｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于ＩＳ临床溶栓药物ꎮ然而临床研究发现ꎬｔＰＡ的治疗时间窗在４.５ｈꎬ伴有脑出血发生率风险为６％~７％ꎬ超过治疗时间窗ｔＰＡ引发出血的风险随着延迟时间增长而增加[２]ꎮ中风患者给予ｔＰＡ溶栓还需要综合考虑疾病严重程度㊁血压㊁血糖㊁心脏功能以及年龄ꎬ不到５％的缺血性卒中患者可以从ｔＰＡ治疗中受益[５]ꎮ近年来ꎬ大量学者对ｔＰＡ的临床使用和出血机制进行研究ꎮ本文对ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物干预研究予以综述ꎬ为进一步阐释ｔＰＡ病理机制及出血转化的防治提供线索及参考ꎮ１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的机制ｔＰＡ是一种由内皮细胞合成的平衡生物体内血液凝固和纤维蛋白溶解的丝氨酸蛋白ꎬ能催化无活性的纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶ꎬ使血栓溶解[６]ꎮ从理论上讲ꎬ这种机制非常适合将ｔＰＡ用作溶栓剂ꎮ然而ꎬ当中风患者静脉注射ｔＰＡ时ꎬｔＰＡ的活性并不局限于纤维蛋白基质上的纤溶酶原激活ꎮ在治疗浓度下ꎬｔＰＡ与循环纤维蛋白原结合时可以驱动纤溶酶原激活ꎬ从而介导纤维蛋白原溶解ꎬ导致纤维蛋白原消耗并降低止血潜力[２]ꎬ增加出血的风险ꎮ大量研究表明ꎬＨＴ的发生途径是复杂的ꎬ延迟ｔＰＡ的使用可能会产生多种意外的病理后果ꎬ包括血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激和亚硝化应激等ꎮ本文主要从上述环节阐述ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的作用机制ꎮ１.１㊀血脑屏障破坏㊀血脑屏障(ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒꎬＢＢＢ)是大脑实质和脑循环之间的一道生理屏障ꎬ通过严格监管的运输系统控制营养物质和代谢物向脑实质的运输ꎬ同时通过外排转胞吞作用和代谢机制限制潜在有害物质的进入ꎮＢＢＢ由内皮细胞㊁基底膜㊁周细胞和星形胶质细胞组成ꎬ统称为神经血管单元(ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔꎬＮＶＵ)ꎬ与循环外周血细胞相连[７－８]ꎮ在急性ＩＳ期间ꎬＮＶＵ受损严重ꎬ导致血管通透性增加和脑实质血液外渗ꎬ给予的ｔＰＡ可能会穿过大脑并激活与ＨＴ相关的内源性ｔＰＡ信号通路ꎬ引起ＨＴ[９－１０]ꎮ因此ꎬＢＢＢ的早期破坏在ＨＴ形成中起着关键作用ꎮ临床研究表明ꎬ急性ＩＳ治疗患者的ＢＢＢ渗漏会导致ＨＴ的风险增加两倍以上[１１]ꎮ大量实验研究显示ꎬ延迟给予ｔＰＡ对缺血再灌注小鼠的ＮＶＵ中的细胞均具有毒性ꎬ且可以通过多种机制影响ＢＢＢ的功能[１２－１４]ꎮＣｌａｕｄｉｎ和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ是ＢＢＢ中的紧密连接蛋白(ｔｉｇｈｔ－ｊｕｎｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＴＪＰｓ)ꎬ研究表明ꎬｔＰＡ会加剧脑缺血后Ｃｌａｕｄｉｎ－５的降解ꎬＣｌａｕｄｉｎ－５可能是ＩＳ早期ＨＴ检测的潜在标志物[１５]ꎮＩＳ延迟给予ｔＰＡ溶栓后ꎬｔＰＡ以蛋白激酶Ｃβ(ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣβꎬＰＫＣβ)依赖性方式诱导Ｏｃｃｌｕｄｉｎ磷酸化和血管通透性增加ꎬ发生ＨＴ[１６]ꎮＩＳ后延迟ｔＰＡ治疗导致ＨＴ可能与神经血管基质内细胞外蛋白水解失调有关ꎬ研究表明金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓꎬＭＭＰｓ)家族和ｔＰＡ系统起着关键作用[１７]ꎮＭＭＰ是一种锌和钙依赖的蛋白水解酶ꎬ通常作用于细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)的重塑ꎬ有助于血管重塑和新生血管ꎮ然而ꎬＭＭＰｓ的不适当激活可诱导ＮＶＵ整体内基质发生蛋白水解ꎮ研究表明ꎬ在缺血脑中ＭＭＰ－２㊁ＭＭＰ－３㊁ＭＭＰ－９的表达会迅速增加ꎬ这些ＭＭＰｓ活性的增加与梗死扩大㊁神经功能缺损以及ＨＴ密切相关[１７]ꎮ靶向ＭＭＰ－２可以有效地防止胶原Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的丢失ꎬ并保护缺血和再灌注后的ＨＴ[１８]ꎮ通过药物抑制和局部敲除小鼠体内的ＭＭＰ３ꎬＨＴ的发生率显著降低ꎬ神经功能得到改善[１９]ꎮ研究表明ꎬＭＭＰ－９被认为是ＩＳ溶栓治疗中降低ＨＴ的关键靶点之一ꎮＩＳ患者与健康对照者的ＭＭＰ－９水平存在显著差异ꎬＭＭＰ－９是接受ｔＰＡ治疗的患者出血的预测指标[２０]ꎮ延迟ｔＰＡ治疗会上调白细胞㊁内皮细胞和胶质细胞中ＭＭＰ－９的表达和活性[２１]ꎬ并破坏ＴＪＰｓꎬ从而使ＭＭＰ－９参与ｔＰＡ诱导的脑出血[２２]ꎮ１.２㊀神经炎症㊀ＨＴ中的神经炎症和免疫系统的激活是一个复杂的病理过程ꎬ其中涉及不同的免疫细胞和炎症介质在不同的炎症阶段发会不同的作用ꎮ早期炎症与病理损伤有关ꎬ后期炎症与组织修复有关[２３－２４]ꎮ神经炎症通常始于中风过程中受损和死亡神经元释放一些与凋亡相关的物质ꎬ然后是胶质细胞脑激活㊁外周炎性细胞浸润和炎性因子释放ꎮ小胶质细胞是脑内免疫反应的关键调节因子ꎬｔＰＡ通过蛋白水解诱导纤溶酶激活小胶质细胞ꎬ或者以非蛋白水解通过ｔＰＡ与膜蛋白ＡｎｎｅｘｉｎⅡ结合触发小胶质细胞激活ꎬ释放ＭＭＰ－９ꎬ促进ＨＴ的发生[２３ꎬ２５]ꎮ星形胶质细胞是调节脑稳态和促进脑卒中后神经胶质细胞再生的关键因素ꎮ星形胶质细胞分泌血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)以诱导内皮屏障破坏ꎬ还可与小胶质细胞的相互作用促进了缺血脑组织中ＭＭＰ－９的表达ꎬ增加了ＨＴ的风险[２３]ꎮ在中风早期ꎬ激活的炎症反应导致黏附分子以及中性粒细胞㊁单核细胞和淋巴细胞在内的白细胞呈连续性浸润ꎬ严重影响中风的发病机制[２６]ꎮ中风发生时ꎬｔＰＡ可以增强缺血事件后中性粒细胞的募集㊁积聚和激活ꎬ增加肿瘤坏死因子α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαꎬＴＮＦ－α)㊁白介素－１β(ｉｎｔｅｒ￣ｌｅｕｋｉｎ－１βꎬＩＬ－１β)㊁ＭＭＰｓ等炎症介质导致ＢＢＢ破坏ꎬ加剧ＨＴ[２７]ꎮ研究表明ꎬ中性粒细胞胞外陷阱(ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓꎬＮＥＴｓ)显著促进了ｔＰＡ诱导的缺血性ＢＢＢ分解ꎬ并表明靶向ＮＥＴｓ可能通过减少ｔＰＡ相关出血改善ＩＳ的溶栓治疗[２８]ꎻ抑制ＮＯＤ样受体蛋白３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)可以减少中性粒细胞募集ꎬ从而改善缺血后４ｈ延迟ｔＰＡ溶栓导致的ＨＴ[２９]ꎻ脑缺血后延迟ｔＰＡ治疗会释放炎症因子和黏附分子诱导中性粒细胞浸润ꎬ抑制低氧诱导因子－１(ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１ꎬＨＩＦ－１)可减少中性粒细胞浸润ꎬ从而减轻ＨＴ的严重程度[３０]ꎮ在组织修复过程中ꎬ单核细胞与血管内皮细胞上的趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２(ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣ－Ｃ－ｍｏｔｉｆｒｅｃｅｐｔｏｒ２ꎬＣＣＲ２)结合ꎬ转移到大脑并分化为巨噬细胞ꎮ巨噬细胞促进ＳＭＡＤ蛋白(ｓｍａｌｌｍｏｔｈｅｒｓａｇａｉｎｓｔｄｅｃａｐｅｎ￣ｔａｐｌｅｇｉｃｐｒｏｔｅｉｎ)㊁脑源性神经营养因子(ｂｒａｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒꎬＢＤＮＦ)和ＶＥＧＦ的表达ꎬ保护ＢＢＢꎬ抑制ＨＴ的发生[３１]ꎮ１.３㊀氧化应激和亚硝化应激㊀氧化应激和亚硝化应激在ＨＴ中也发挥重要作用ꎮ氧化应激是由活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的过量产生引起的ꎮＲＯＳ的主要有害类型包括超氧阴离子(Ｏ２－)㊁羟基自由基(ＯＨ－)和过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)[３２]ꎮ低浓度的ＲＯＳ作为氧化还原信号分子ꎬ在生理条件下维持生物功能ꎬ而脑缺血产生的高浓度ＲＯＳ超过抗氧化防御系统时ꎬ可通过多种机制加剧损伤[３３]ꎮ氧化应激可通过ＤＮＡ损伤㊁脂质过氧化以及蛋白质结构和功能的变化导致细胞死亡ꎮ亚硝化应激主要由活性氮(ｒｅａｃｔｉｖｅｎｉｔｒｏｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＮＳ)引起ꎮＲＮＳ有两个主要物种ꎬ一氧化氮(ＮＯ)和过氧亚硝酸盐(ＯＮＯＯ－)ꎮＲＮＳ介导的ＭＭＰｓ激活可以破坏ＥＣＭꎬ促进免疫细胞浸润ꎬ介导神经炎症和ＨＴꎮｔＰＡ输注的再通作用为自由基包括ＲＯＳ和ＲＮＳ的生成提供了氧气作为底物ꎮ当ＩＳ发生后ꎬ延迟ｔＰＡ处理的溶栓会产生大量ＲＯＳ/ＲＮＳꎬ形成了紧张的微环境ꎬ并诱导一系列细胞信号级联反应ꎬ导致ＢＢＢ的高渗透性ꎬ脑水肿出血㊁炎症和神经细胞死亡ꎮＢＢＢ中自由基的产生和氧化损伤被认为是短暂性局灶性脑缺血后ＨＴ的主要触发机制ꎬ使用自由基清除剂可显著降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ[１７]ꎮ有研究表明ꎬ脑缺血后２ｈｔＰＡ治疗显著抑制ＯＮＯＯ－生成ꎬ保护大脑免受缺血再灌注损伤ꎬ改善神经功能缺损评分ꎬ而延迟ｔＰＡ４.５ｈ治疗会加重大脑损伤和神经功能缺损得分ꎬ增加ＨＴ的发病率[３２]ꎬ其机制可能与ＯＮＯＯ－诱导ＭＭＰ－９激活ꎬ降解ＴＪＰｓꎬ破坏ＢＢＢ完整相关[３４]ꎮ抑制由ＲＯＳ和ＲＮＳ诱导的ＤＮＡ碱基修复酶－ＰＡＲＰꎬ可改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ并降低ＴＪＰｓ的表达[１７]ꎮ１.４㊀其他㊀有研究证明ꎬｔＰＡ溶栓治疗可诱导大脑皮层和血清中多种内源性代谢产物的表达ꎬ包括能量代谢和氨基酸代谢ꎬ乳酸的代谢变化与ＨＴ的发生有良好的相关性ꎬ可能是预测ＨＴ的潜在生物标志物[３５]ꎮ铁超载加剧了缺血诱导的血清基质ＭＭＰ－９增加ꎬ并增强了基础血清脂质过氧化ꎬ加剧了早期ｔＰＡ给药后ＨＴ的风险ꎮ临床结果表明ꎬ较高的铁水平与接受ｔＰＡ的患者的不良结局和较高的ＨＴ风险相关[３６]ꎮ２㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ近些年来ꎬ开发一种将ＨＴ的风险降至最低的小分子辅助剂ꎬ是现在中风药物研发的重点和热点ꎮ本文将从保护ＢＢＢ㊁抗炎㊁抗氧化和亚硝化等方面对小分子化合物改善ｔＰＡ溶栓诱导ＨＴ进行介绍ꎮ２.１㊀小分子化合物保护ＢＢＢ改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀临床试验调查结果显示ꎬ丹参酮ⅡＡ磺酸钠治疗可以改善接受ｔＰＡ溶栓治疗的急性ＩＳ患者的ＢＢＢ损伤ꎬ并改善卒中患者的预后ꎬ其机制可能与抑制ＭＭＰ－９相关[３７]ꎮ实验研究表明ꎬ没食子儿茶素没食子酸酯通过上调纤溶酶原激活物抑制物－１和抑制ＭＭＰｓ表达减轻延迟ｔＰＡ治疗的常见副作用ꎬ包括脑梗死㊁脑水肿和ＢＢＢ破坏[３８]ꎮ红景天苷下调了ＭＭＰ－９的激活并逆转了ｔＰＡ治疗组中Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的减少ꎬ保护ＢＢＢꎬ减少延迟ｔＰＡ治疗引起的并发症[３９]ꎮ松果木素是一种天然黄酮类化合物可以通过调节内源性代谢产物保护ＢＢＢꎬ减轻ＩＳ大鼠延迟ｔＰＡ治疗后的ＨＴ[３５]ꎮ研究表明ꎬ经典Ｗｎｔ通路的激活可通过调节ＢＢＢ特异性机制来减弱ＢＢＢ分解ꎬ从而延长ｔＰＡ的治疗窗口[４０]ꎮ６－溴代二脲－３ᶄ－肟能有效且特异地激活干细胞中典型的Ｗｎｔ通路ꎬ通过促进ＴＪ形成和独立于ｔＰＡ蛋白水解活性抑制内皮基底层通透性来减轻ＢＢＢ分解ꎬ从而降低与延迟ｔＰＡ给药相关的ＨＴ的发生率[４０]ꎮ糖原合成酶激酶３β(ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３βꎬＧＳＫ－３β)抑制剂ＴＷＳ１１９㊁ＩＭ－１２以及胰高血糖素样肽－１受体激动剂Ｅｘｅｎｄｉｎ－４能够增加ＴＪＰｓ表达ꎬ激活Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路ꎬ降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ并减弱ＢＢＢ破坏[４１－４３]ꎮ肽５(Ｃｘ４３模拟肽)通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路维持了ｔＰＡ治疗相关的细胞活性和通透性ꎬ可用于缺血性卒中期间ｔＰＡ相关的内皮细胞损伤[４４]ꎮ２－(２－苯并呋喃)－２－咪唑啉(２－ＢＦＩ)是一种新发现的高亲和力突触后Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎮ研究发现ꎬ２－ＢＦＩ可增加水通道蛋白４(ａｑｕａｐｏｒｉｎ４ꎬＡＱＰ４)㊁Ｏｃｃｌｕｄｉｎ和ＺＯ－１的表达以及下调细胞间黏附分子１(ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１ꎬＩＣＡＭ－１)㊁ＭＭＰ２和ＭＭＰ９ꎬ将大鼠中风发病后的ｔＰＡ治疗窗口延长至６ｈ[４５]ꎮ在使用有丝分裂原活化蛋白激酶细胞外信号调节激酶激酶(ｍｉ￣ｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅꎬＭＥＫ)１/２抑制剂Ｕ０１２６可下调实验性卒中ＭＭＰ－９ꎬ可以减少延迟ｔＰＡ治疗对急性ＩＳ的有害影响[４６]ꎮ米诺环素是一种四环素类抗生素ꎬ可降低ｔＰＡ诱导的ＭＭＰ－９表达和ｔＰＡ延迟治疗后ＨＴ的风险[４７]ꎮ另外ꎬ辛伐他汀可通过ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ通路改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ和ＭＭＰ－９/金属蛋白酶组织抑制剂－１(ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１ꎬＴＩＭＰ－１)失衡[４８]ꎮ２.２㊀小分子化合物抑制炎症反应改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀研究发现ꎬ邻苯二甲酸衍生物ＣＤ２１通过促进巨噬细胞清道夫受体１(ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＭＳＲ１)诱导的过氧化物酶原１(ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ１ꎬＰｒｘ１)和Ｔｏｌｌ样受体(Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ꎬＴＬＲ４)/ＮＦ－κＢ通路的抑制以及神经炎症ꎬ减轻了ｔＰＡ诱导的急性缺血性卒中的ＨＴ[４９]ꎮ罗格列酮是一种广泛使用的抗糖尿病药物ꎬ可激活ＰＰＡＲ－γ和有利于小胶质细胞极化向抗炎表型的方向ꎬ防止ＢＢＢ损伤并改善延迟ｔＰＡ治疗的中风小鼠的ＨＴ[５０]ꎮ维拉帕米可显著降低了ｔＰＡ诱导的ＢＢＢ渗漏㊁ＭＭＰ－９上调和ＴＪＰｓ失调ꎬ从而减少出血转化ꎮ重要的是ꎬ维拉帕米强烈逆转了ｔＰＡ诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白(ｔｈｉｏｒｅ￣ｄｏｘｉｎ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎꎬＴＸＮＩＰ)/ＮＯＤ样受体ｐｙｒｉｎ结构域内含物－３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｙｒｉｎｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３ꎬＮＬＲＰ３)炎症小体激活ꎬ并减少了梗死体积[５１]ꎮ瑞舒伐他汀与ｔＰＡ联合使用可防止星形胶质细胞和小胶质细胞的活化并减少炎症因子的释放ꎬ抑制ＮＦ－κＢ/丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)通路从而减轻ＢＢＢ破坏和ＨＴ严重程度[５２]ꎮ２.３㊀小分子化合物抑制氧化应激和亚硝化应激改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀黄芩苷是从黄芩干燥根中分离得到天然黄酮类化合物ꎬ可抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ－９激活ꎬ保护实验性ＩＳ大鼠模型的ＢＢＢ完整性ꎬ减轻脑损伤ꎬ以延长ｔＰＡ的治疗窗口ꎬ防止ＨＴ[３４]ꎮ甘草甜素通过靶向过氧亚硝酸盐介导的ＨＭＧＢ１信号通路预防ＨＴ并改善ＩＳ延迟溶栓导致的神经功能损伤[５３]ꎮ亚硝酸盐分解催化剂ＦｅＴＭＰｙＰ可以通过抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ活化ꎬ在延迟ｔＰＡ治疗的脑缺血再灌注损伤期间预防ＨＴ并改善神经预后ꎮ靶向过氧亚硝酸盐的形成可能是一种潜在的辅助治疗策略ꎬ可以减少ｔＰＡ介导的出血并发症ꎬ并可能延长当前狭窄的治疗时间窗口[２１]ꎮ３㊀总结与展望本文整理归纳了ｔＰＡ诱导ＨＴ发生的相关病理机制ꎬ脑微血管内皮细胞㊁星形胶质细胞㊁小胶质细胞㊁中性粒细胞㊁巨噬细胞及单核细胞等多效应细胞参与介导的ＢＢＢ损伤㊁神经炎症和氧化/亚硝化应激相互作用在ｔＰＡ诱导的ＨＴ级联反应发挥重要作用(见图１)ꎮ因此ꎬ针对上述细胞相关的病理通路进行干预有助于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴꎮ目前报道ＭＭＰ９与ＨＴ的发生密切相关ꎬ可能是ＨＴ的潜在生物标志物ꎬ但仍需要临床大样本的分析确证ꎬ并识别发现特异性更高的生物标志物群ꎮ基于ＨＴ涉及的病理机制ꎬ本文对近７年报道的小分子化合物改善ｔＰＡ引起的ＨＴ作用按照化合物的类别进行了归纳总结ꎬ如表１所示ꎮ目前大多数小分子化合物对抑制ＭＭＰｓ表达㊁上调ＴＪＰｓ表达㊁保护ＢＢＢ㊁改善出血水平及神经功能损伤等方面效果显著ꎮ天然小分子化合物如红景天苷主要通过调节ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ等途径保护ＢＢＢ以及抗氧化应激从而改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ但其作用靶点及主要效应细胞多不明确ꎬ仍有待进一步发现证实ꎮ报道的合成小分子化合物多为一些信号通路抑制剂ꎬ主要通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ及ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢ等途径保护ＢＢＢ和抗亚硝酸应激来改善ＨＴꎬ其成药性尤其是安全性有待进一步评价ꎮ上市的小分子药物包括中药活性成分丹参酮ⅡＡ及甘草酸可影响ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９等途径保护ＢＢＢꎬ辛伐他汀等化学小分子上市药可调节ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ㊁ＰＰＡＲ－γ及ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ等途径改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ进一步拓展上市药物的适应证ꎬ用于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ将具有较好的应用前景ꎮ图１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的病理机制㊀注:ＢＢＢ:血脑屏障ꎻＢＤＮＦ:脑源性神经营养因子ꎻＣＣＲ２:趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２ꎻＨＩＦ－１:低氧诱导因子－１ꎻＩＬ－１β:白介素－１βꎻＭＭＰｓ:金属基质蛋白酶ꎻＮＥＴｓ:中性粒细胞胞外陷阱ꎻＮＬＲＰ３:ＮＯＤ样受体蛋白３ꎻＯＮＯＯ－:过氧亚硝酸盐ꎻＰＫＣβ:蛋白激酶ＣβꎻＲＯＳ:活性氧ꎻｔＰＡ:组织型纤溶酶原激活剂ꎻＴＪＰｓ:紧密连接蛋白ꎻＴＮＦ－α:肿瘤坏死因子αꎻＶＥＧＦ:血管内皮生长因子ꎮ表１㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ的作用总结类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献天然小分子化合物没食子儿茶素没食子酸酯保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰｓ的表达ꎻ上调ＰＡＩ－１表达改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善神经功能损伤㊁出血水平[３８]红景天苷保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃ￣ｃｌｕｄｉｎꎻ抑制ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ途径改善梗死体积㊁ＢＢＢ通透性ꎻ改善脑出血水平[３９]松果木素保护ＢＢＢ改善氨基酸代谢和能量代谢改善梗死体积ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[３５]黄芩苷抗氧化应激清除ＯＮＯＯ－改善ＢＢＢ及神经功能损伤ꎻ改善脑表１㊀(续)类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献上市小分子药物丹参酮ⅡＡ磺酸钠保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善神经功能损伤㊁降低ＢＢＢ通透性㊁脑出血水平[３８]甘草酸抗氧化应激保护ＢＢＢ清除ＯＮＯＯ－ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５的表达ꎻ抑制ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９途径改善脑水肿㊁ＢＢＢ及神经功能改善脑出血水平㊁抗神经凋亡[５３]米诺环素保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善ＢＢＢ破坏[４７]辛伐他汀保护ＢＢＢ调节ＭＭＰ－９/ＴＩＭＰ－１比例ꎻ抑制ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ途径改善神经功能缺损㊁出血水平[４８]罗格列酮抑制炎症激活ＰＰＡＲ－γꎻ促进中风后小胶质细胞向有益的抗炎表型极化改善梗死体积㊁脑出血面积ꎻ改善ＢＢＢ损伤[５０]维拉帕米抑制炎症保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９和ＴＪＰＳ的表达ꎻ抑制ＴＸＮＩＰ/ＮＲＲＰ３途径ꎻ抑制ＨＭＧＢ－１/ＮＦ－κＢ途径改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[５１]瑞舒伐他汀抑制炎症抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活化ꎻ减少炎症因子的释放ꎻ抑制ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ途径改善梗死体积㊁出血水平ꎻ改善ＢＢＢ损伤㊁抑制神经炎症[５２]㊀㊀综上所述ꎬ尽管ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及小分子化合物干预作用研究已取得一定进展ꎬ但其分子机制研究仍不够深入具体ꎬ仍缺乏明确的作用靶点ꎮ未来可应用单细胞测序㊁多组学技术联用等手段进一步解析ｔＰＡ引起ＨＴ的作用机制并识别更特异的生物标志物ꎬ以期发现潜在更安全有效的新靶点和小分子先导化合物ꎬ从而为临床缺血性中风的防治提供更多线索和参考ꎮ参考文献:[１]㊀ＧＢＤ２０１９ＳｔｒｏｋｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ.Ｇｌｏｂａｌꎬｒｅｇｉｏｎａｌꎬａｎｄｎａ￣ｔｉｏｎａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｓｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓꎬ１９９０－２０１９:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｔｕｄｙ２０１９[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２０(１０):７９５－８２０. [２]ＦＬＩＣＫＭＪ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＩＣＨｗｉｔｈｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):８－９.[３]ＫＵＲＩＡＫＯＳＥＤꎬＸＩＡＯＺ.Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｋｅ:ｐｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(２０):７６０９.[４]ＴＵＲＣＧꎬＢＨＯＧＡＬＰꎬＦＩＳＣＨＥＲＵꎬｅｔａｌ.ＥｕｒｏｐｅａｎＳｔｒｏｋｅＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ(ＥＳＯ)－ｅｕｒｏｐｅａｎｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａ￣ｓｉｖｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ(ＥＳＭＩＮＴ)ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｍｅ￣ｃｈａｎｉｃａｌｔｈｒｏｍｂｅｃｔｏｍｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｔｅｒｖＳｕｒｇꎬ２０１９ꎬ１１(６):５３５－５３８.[５]ＦＡＮＸꎬＪＩＡＮＧＹꎬＹＵＺꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏａｔｔｅｎｕａｔｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｔｓｔｒｏｋｅｈｙｐｅｒｇｌｙ￣ｃｅｍｉａ/ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＡｄｖＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４(７１):３９１－４１０. [６]ＭＡÏＥＲＢꎬＤＥＳＩＬＬＥＳＪＰꎬＭＡＺＩＧＨＩＭ.Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｅａｆｔｅｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２０(１１):５９９９０８. [７]ＡＲＣＨＩＥＳＲꎬＡＬＳＨＯＹＡＩＢＡꎬＣＵＣＵＬＬＯＬ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＣＮＳｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｐｕｔａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ:Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(１１):１７７９.[８]ＣＡＩＷꎬＺＨＡＮＧＫꎬＬＩＰꎬｅｔａｌ.Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏ￣ｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ:Ａｎａｇｉｎｇｅｆｆｅｃｔ[Ｊ].ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖꎬ２０１７(３４):７７－８７.[９]ＨＯＮＧＪＭꎬＫＩＭＤＳꎬＫＩＭＭ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):７０３２５８.[１０]ＬＥＩＧＨＲꎬＪＥＮＳＳꎬＨＩＬＬＩＳＡＥꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅａｎｄｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏ￣ｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１４ꎬ４５(７):２０３０－２０３５.[１１]ＡＲＢＡＦꎬＰＩＣＣＡＲＤＩＢꎬＰＡＬＵＭＢＯＶꎬｅｔａｌ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｌｅａｋａｇｅａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ:Ｔｈｅｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＮｅｕ￣ｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２８(９):３１４７－３１５４.[１２]ＹＡＮＧＥꎬＣＡＩＹꎬＹＡＯＸꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｏｒｄｉｓｒｕｐｔｓｔｈｅｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｔｈｒｏｕｇｈｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｐｅｒｉｃｙｔｅｓａｆｔｅｒｃｅｒ￣ｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].Ａｇｉｎｇ(ＡｌｂａｎｙＮＹ)ꎬ２０１９ꎬ１１(２２):１０１６７－１０１８２.[１３]ＧＵＢＥＲＮＣꎬＣＯＭＡＪＯＡＮＰꎬＨＵＧＵＥＴＧꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｒｔ－ＰＡｅｆｆｅｃｔｓｏｎｂＥｎｄ.３ｅｎｄｏ￣ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓꎻｃｈａｎｇｅｓｉｎＺＯ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｂｒａｄｙｋｉｎｉｎＢ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＲｅｓꎬ２０２０(１８７):１－８.[１４]ＱＩＵＬꎬＣＡＩＹꎬＧＥＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｔｔｅｎｕａｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２０２２(１５４):４２４－４４２.[１５]ＬＶＪꎬＨＵＷꎬＹＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｆｏｃｕｓｉｎｇｏｎｃｌａｕｄｉｎ－５:ＡｐｒｏｍｉｓｉｎｇｃａｎｄｉｄａｔｅｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢＢＢｔｏｔｒｅａｔｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１８(１６１):７９－９６.[１６]ＧＯＮＣＡＬＶＥＳＡꎬＳＵＥＪꎬＭＵＴＨＵＳＡＭＹＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍ￣ｂｏｌｙｔｉｃｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＰＫＣβｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｏｃｃｌｕｄｉｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２２ꎬ１４０(４):３８８－４００.[１７]ＷＡＮＧＷꎬＬＩＭꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａ￣ｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｍｏｄｅｌｓꎬａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１５ꎬ５２(３):１５７２－１５７９.[１８]ＳＵＯＦＵＹꎬＣＬＡＲＫＪＦꎬＢＲＯＤＥＲＩＣＫＪＰꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２ｏｒ－９ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２(２１２):１８０－１８９.[１９]ＨＡＦＥＺＳꎬＡＢＤＥＬＳＡＩＤＭꎬＥＬ－ＳＨＡＦＥＹＳꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ３ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｗｏｒｓｅｎｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１６ꎬ４７(３):８４３－８５１.[２０]ＲＡＭＯＳ－ＦＥＲＮＡＮＤＥＺＭꎬＢＥＬＬＯＬＩＯＭＦꎬＳＴＥＡＤＬＧ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１１ꎬ２０(１):４７－５４.[２１]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸＭꎬＦＥＮＧＪＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅｄｅ￣ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃａｔａｌｙｓｔｒｅｄｕｃｅｓｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｂｒａｉｎｓ[Ｊ].ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ２１(７):５８５－５９０.[２２]ＺＨＡＯＢＱꎬＷＡＮＧＳꎬＫＩＭＨＹꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔ￣ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｄｅｌａｙｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２００６ꎬ１２(４):４４１－４４５.[２３]ＭＡＧꎬＰＡＮＺꎬＫＯＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ:ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｔａｒｇｅｔｓꎬｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９０):１０７２１６.[２４]ＳＰＲＯＮＫＥꎬＳＹＫＥＳＧꎬＦＡＬＣＩＯＮＥＳꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):６６１９５５.[２５]ＭＥＨＲＡＡꎬＡＬＩＣꎬＰＡＲＣＱＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｉｎｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１６ꎬ１８６２(３):３９５－４０２.[２６]ＰＥＴＲＯＶＩＣ－ＤＪＥＲＧＯＶＩＣＤꎬＧＯＯＮＥＷＡＲＤＥＮＡＳＮꎬＰＩＮＳＫＹＤＪ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｉｎｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１１９(１):１４２－１５８.[２７]ＲＯＳＥＬＬＡꎬＣＵＡＤＲＡＤＯＥꎬＯＲＴＥＧＡ－ＡＺＮＡＲＡꎬｅｔａｌ.ＭＭＰ－９－ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｂｒｅａｋｄｏｗｎａｎｄｂａｓａｌｌａｍｉｎａｔｙｐｅＩＶｃｏｌｌａｇｅｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｈｕｍａｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２００８ꎬ３９(４):１１２１－１１２６.[２８]ＷＡＮＧＲꎬＺＨＵＹꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｍｏｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｖｉａｃＧＡＳｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):９１－１０３. [２９]ＧＵＯＺꎬＹＵＳꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ａｔ￣ｔｅｎｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｒｔＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ:Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ２０１８(１３７):２２９－２４０.[３０]ＫＯＮＧＬꎬＭＡＹꎬＷＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎ￣ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｂｙＹＣ－１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＨＭＧＢ１/ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢｍｅｄｉａｔｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏ￣ｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９４):１０７５０７.[３１]ＪＩＣＫＬＩＮＧＧＣꎬＬＩＵＤꎬＳＴＡＭＯＶＡＢꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎａｎｉｍａｌｓａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂꎬ２０１４ꎬ３４(２):１８５－１９９. [３２]ＣＨＥＮＨＳꎬＱＩＳＨꎬＳＨＥＮＪＧ.Ｏｎｅ－ｃｏｍｐｏｕｎｄ－ｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔ:ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｎａｔｕｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１５(１):１３４－１５６.[３３]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸꎬＬＩＷＴꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＲＮＳ/ｃａｖｅｏｌｉｎ－１/ＭＭＰｓｉｇｎａｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｓｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｃｅｒｅｂｒａｌｉｓ￣ｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｉｅｓ:Ｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０１８ꎬ３９(５):６６９－６８２. [３４]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.Ｂａｉｃａｌｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＯＮＯＯ－－ＭＭＰ－９ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１８ꎬ９(５):５１５－５２９.[３５]ＫＯＮＧＬＬꎬＧＡＯＬꎬＷＡＮＧＫＸꎬｅｔａｌ.Ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎａｔｔｅｎ￣ｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｎ￣ｄｏｇｅｎｏｕｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０２１ꎬ４２(８):１２２３－１２３４.[３６]ＧＡＲＣÍＡ－ＹÉＢＥＮＥＳＩꎬＧＡＲＣÍＡ－ＣＵＬＥＢＲＡＳＡꎬＰＥÑＡ－ＭＡＲＴÍＮＥＺＣꎬｅｔａｌ.ＩｒｏｎｏｖｅｒｌｏａｄｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡ(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ)ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１８ꎬ４９(９):２１６３－２１７２.[３７]ＪＩＢꎬＺＨＯＵＦꎬＨＡＮＬꎬｅｔａｌ.ＳｏｄｉｕｍｔａｎｓｈｉｎｏｎｅＩＩＡｓｕｌ￣ｆｏｎａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｃｕｔｅｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１７ꎬ８(４):３３４－３４０.(下转第４０１页)Ｏｐｅｎ－ＬａｂｅｌꎬＲａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬＰｈａｓｅＩＩＩＴＡＩＬＯＲＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ３６(３０):３０３１－３０３９.[１４]ＶＥＲＭＯＲＫＥＮＪＢꎬＭＥＳＩＡＲꎬＲＩＶＥＲＡＦꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｌｕｓｃｅｔｕｘｉｍａｂｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２００８ꎬ３５９(１１):１１１６－１１２７. 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[５１]ＩＳＭＡＥＬＳꎬＮＡＳＯＯＨＩＳꎬＹＯＯＡꎬｅｔａｌ.ＶｅｒａｐａｍｉｌａｓａｎａｄｊｕｎｃｔｔｈｅｒａｐｙｔｏｒｅｄｕｃｅｔＰＡｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＴＸＮＩＰ/ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０２１ꎬ５８(８):３７９２－３８０４.[５２]ＬＵＤꎬＬＩＵＹꎬＭＡＩＨꎬｅｔａｌ.Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｒｅｄｕｃｅｓｎｅｕｒｏｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１８(１２):２２５.[５３]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＷＡＮＧＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｐｒｅｖｅｎｔｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔ￣ｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄＨＭＧＢ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０２０ꎬ１１(５):９６７－９８２.(收稿日期:２０２３－０４－２６)。

2023急性缺血性卒中静脉溶栓治疗进展

2023急性缺血性卒中静脉溶栓治疗进展急性缺血性卒中（AIS）治疗的关键在于尽早开通闭塞血管，挽救缺血半暗带。

1995年的NINDS研究奠定了重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗AIS的基石。

大量临床实践与实验研究证实了静脉溶栓能够挽救缺血半暗带,减轻AIS患者神经功能缺损，改善预后。

随着国际和国内AIS再灌注治疗相关临床研究不断深入陆续增添了新的循证医学证据。

超时间窗静脉溶栓静脉溶栓应用时限导致受众有限，但超时间窗血管开通获益可能性下降，且出血风险增加。

经过不断的探索，发现通过严格的影像学筛选，超时间窗患者也可从静脉溶栓或血管内治疗中获益。

2018年《新英格兰医学杂志游艮道对于颈内动脉颅内段和大脑中动脉M1段闭塞6~24h的患者，根据DAWN研究和DEFUSE3研究的入选标准可以进行介入治疗。

侧支循环是到院缺血核心体积和到院24h内缺血核心增长速率的独立影响因素。

不同侧支循环模式导致缺血核心增长速率的差异，即使在超过48h后依然在持续。

且再灌注后不良预后独立预测因子中，高美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、低A1berta 卒中项目早期CT评分（ASPECTS\症状性颅内出血、无错配均与侧支循环状态密切相关。

缺血半暗带在良好侧支循环支持下,多达50%的大血管闭塞患者的梗死核心缓慢增大。

因此，EXTEND研究人员假设，用药物进行血运重建与机械血运重建在再灌注和功能结果上可能具有一致性。

选择梗死灶较小、半暗带较大的患者,药物溶栓可以像机械溶栓一样在晚时间窗进行。

2019年EXTEND研究证实:经多模影像筛选发病4.5~9h的患者可从静脉溶栓中获益。

WAKE-UP研究证实：满足DWI-F1AI R不匹配的醒后卒中患者可从溶栓中获益。

由于WAKE-UP临床研究结果的发表，EXTEND研究被提前终止。

但WAKE-UP不同于EXTEND研究,针对的是那些可能有机会在标准时间窗内溶栓的患者和没有使用半暗带影像指导的患者。

血栓治疗的新进展和创新疗法介绍

血栓治疗的新进展和创新疗法介绍随着医学技术的不断进步和科学研究的不断深入，血栓治疗领域也出现了许多新的进展和创新疗法。

本文将为您介绍其中的一些重要成果和疗法，以帮助更多的人了解血栓治疗的最新进展。

一、新进展1. 组织型纤溶酶原激活剂（tPA）组织型纤溶酶原激活剂（tPA）是一种用于溶解血栓的药物。

近年来，研究人员对tPA进行了进一步的研究和改进，使其在血栓治疗中的应用更加安全和有效。

tPA能够选择性地降解血栓，同时对正常血管几乎没有作用。

因此，tPA成为了治疗急性冠状动脉血栓形成、深静脉血栓形成等疾病的重要药物。

2. 静脉滤器静脉滤器是一种可以防止血栓栓塞的设备。

传统的静脉滤器将血栓截留在静脉内，阻止其进入肺动脉，从而减少肺栓塞的风险。

然而，新型的静脉滤器则更加先进和可靠。

这些新型滤器具有更好的存留力和导向性，可以更好地预防血栓栓塞的发生。

3. 血栓抑制剂除了溶解血栓，抑制血栓的形成也是重要的治疗策略之一。

近年来，研究人员发现了一些新的血栓抑制剂，如直接凝血酶抑制剂、抗血小板药物等。

这些药物可以通过不同的机制抑制血栓的形成，从而预防和治疗血栓相关疾病。

二、创新疗法介绍1. 基因治疗基因治疗是一种新兴的治疗方法，通过修复或替代人体内缺失或异常的基因，来治疗疾病。

在血栓治疗中，基因治疗可以使患者体内产生更多的血栓溶解酶和抗血栓蛋白，从而加速血栓的溶解和预防血栓的再形成。

2. 微创手术传统的血栓治疗方法往往需要大规模的手术切除或介入治疗，对患者的身体造成较大的伤害。

而微创手术则是一种新的治疗方法，通过使用微小的切口和先进的仪器，可以更加精准地治疗血栓，同时减少对患者的创伤。

3. 血栓切除术血栓切除术是一种通过手术或介入方式切除血栓的疗法。

传统的血栓切除术需要进行大规模的手术或直接插管，对患者的身体造成较大的伤害。

而现在，研究人员发现了一些新的血栓切除术方法，如超声切割、激光切割等，通过使用先进的技术手段，可以更加轻便和高效地切除血栓。

阿替普酶溶栓研究进展

阿替普酶溶栓研究进展阿替普酶是一种重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA），是目前惟一被批准用于治疗急性缺血性脑卒中的药物[1]。

静脉注射阿替普酶治疗急性脑梗死的有效性已被大量临床试验所证实。

然而，如何达到理想的治疗效果，尽可能最大限度的恢复患者神经功能，需在溶栓前及溶栓后进行多方面的评估及后续治疗。

标签：急性缺血性脑卒中；溶栓1 溶栓前的评估首先，要评估患者是否存在应用阿普替酶溶栓的指征：发病在3h内，头颅CT检查无颅内出血，且无早期大面积梗死影像学改变，有明确神经系统受累体征（NIHSS评分7～22分），意识清楚或嗜睡，患者或家属签署知情同意书；注意排除以下禁忌症：既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血，近3个月有头颅外伤史，近3w内有胃肠或泌尿系统出血，近2w内进行过大的外科手术，近1w内有不可压迫部位的动脉穿刺，近3个月有脑梗死或心肌梗死史，但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外，严重心肾肝功能不全或严重糖尿病者，体检发现有活动性出血或外伤如骨折的证据，已口服抗凝药且国际标准化比值（INR）>1.5，48h内接受过肝素治疗，活化部分凝血活酶时间超出正常范围，血小板计数180mmHg和/或舒张压>100mmHg，妊娠，不合作[2]。

由于溶栓具有严格时间窗。

近来，扩大时间窗溶栓治疗也成为溶栓治疗一个重要课题。

有专家指出，对于后循环急性缺血性卒中患者，治疗时间窗可适当延长，推荐谨慎使用rt-PA溶栓治疗[3]。

相关研究提示，在起病后3～4.5h，rt-PA 溶栓能使患者获得显著的、中等度的疗效，增加30%的预后良好的机会，虽然增加出血，但与3h内溶栓治疗的出血率相当，不良事件和病死率亦相当[4]。

当然，如何通过对医疗知识的普及，完善相关急救系统以及相关治疗药物的研究从而扩大溶栓治疗的时间窗，使更多的急性缺血性卒中得以更大限度的恢复神经功能，还需要更多研究来实现。

2 溶栓的过程急性脑梗死患者早期静脉溶栓有操作简单、方便快捷的优点，但由于溶栓药物静脉注入后被肺循环、体循环稀释，到达栓塞血管的药量有限，难以发挥有效的溶栓作用。

三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物

一、概述三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物是一种新型的生物药物，具有良好的纤溶作用和较低的出血风险。

该衍生物在血栓性疾病的治疗中具有广泛的应用前景。

本文将对三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物进行综合介绍和分析。

二、三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物的基本特性1. 分子结构三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物是一种由基因重组技术获得的蛋白质药物，其分子结构与天然的组织型纤溶酶原激活剂相似，但经过了特定的改造和修饰，具有较高的稳定性和生物活性。

2. 纤溶作用机制该衍生物能够与血栓中的纤维蛋白原结合，将其转变为纤维蛋白，从而促进纤溶酶原向纤溶酶的转化，加速溶解血栓，恢复血液流动。

3. 药理学特性三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物具有快速的开始作用和持续的纤溶效果，且对血小板活化和凝血因子无显著影响，从而减少了出血风险。

三、三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物的临床应用1. 急性冠脉综合征的治疗该衍生物可用于急性冠脉综合征的治疗，通过溶解血栓，恢复冠脉血流，减少心肌梗死面积和减轻心肌损伤。

2. 缺血性卒中的治疗对于急性缺血性卒中患者，三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物也可起到溶栓的作用，从而挽救脑组织，减轻患者的神经功能缺损。

3. 深静脉血栓的治疗在深静脉血栓症的治疗中，该衍生物可以促进血栓的消除，减少后续的慢性并发症的发生。

四、三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物的临床研究进展1. 临床试验数据经过多项临床试验，该衍生物的安全性和有效性得到了充分验证，广泛应用于临床实践中。

2. 改良研究目前还有不少研究致力于对三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物进行改良，以提高其生物利用度和药物效果，降低潜在的不良反应。

五、三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物的前景展望三代纤溶剂重组组织型纤溶酶原激活剂衍生物作为一种具有较高效果和安全性的生物药物，具有广阔的市场前景。

药物对血栓形成的影响研究

药物对血栓形成的影响研究近年来，血栓形成成为临床上常见的血液循环系统疾病之一。

血栓形成可能导致心脑血管疾病等严重后果，因此对药物对血栓形成的影响进行研究显得尤为重要。

本文将从不同药物对血栓形成的影响方面进行探讨，旨在为临床治疗提供参考依据。

一、抗血小板药物对血栓形成的影响抗血小板药物是目前临床上常用的一类药物，其主要作用是通过抑制血小板聚集和粘附，从而减少血栓的形成。

常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷等。

1. 阿司匹林的影响阿司匹林是一种经典的抗血小板药物，通过抑制血小板中的血小板聚集因子TXA2的生成，从而抑制血小板的聚集，减少血栓的形成。

研究表明，长期服用低剂量的阿司匹林可以显著降低心脑血管疾病的风险。

2. 氯吡格雷的影响氯吡格雷是一种新型的抗血小板药物，通过选择性抑制ADP受体，阻断ADP诱导的血小板激活和聚集，从而降低血栓形成的风险。

研究表明，氯吡格雷可以有效预防冠心病和其他心脑血管事件的发生，并具有较好的耐受性。

二、抗凝药物对血栓形成的影响抗凝药物是另一类常用于防治血栓形成的药物，其主要作用是抑制血液的凝结。

常见的抗凝药物包括肝素、华法林等。

1. 肝素的影响肝素是一种常见的抗凝药物，可以与抗凝血酶III结合，从而抑制凝血酶活性，延长凝血酶的生命周期，从而达到抗凝的目的。

研究显示，肝素可有效降低血栓的形成和动脉血栓栓塞事件的发生。

2. 华法林的影响华法林是一种口服抗凝药物，其作用机制是通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，从而延长凝血时间，达到抗凝的效果。

研究表明，华法林可有效预防静脉血栓栓塞症和心脏瓣膜置换手术后血栓的形成。

三、溶栓药物对血栓形成的影响溶栓药物是用于治疗已经形成的血栓的药物，其主要作用是通过促进纤维蛋白溶酶原的激活，从而溶解血栓。

常用的溶栓药物包括尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂等。

1. 尿激酶的影响尿激酶是一种广泛应用的溶栓药物，其通过促进纤维蛋白溶酶原的激活，降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓。

生物制药论文-组织型纤溶酶原激活剂

1引言（或绪论）组织型纤溶酶原激活剂(Tissue Type Plasminogen Activator, t-PA)激活纤溶酶原形成纤溶酶，是体内纤溶系统的生理性激动剂，在人体纤溶和凝血的平衡调节中发挥着关键性的作用，是一种新型的血栓溶解剂。

t-PA在组织和体液中含量甚微，分子量很大，从天然组织提取或人工合成药用t-PA均有很大难度。

本实验运用基因工程手法，从人胎盘染色体基因库中筛选出TPA基因，将其雨质粒结合，导入到人黑色素瘤细胞当中，组建能够表达t-PA基因的工程细胞。

然后将人黑色素瘤细胞无血清连续培养，并运用高效诱导剂，从而快速、大量地获得了含组织型纤溶酶原激活剂(tPA)水平较高的培液。

经免疫亲和层析、Sephadex G-150凝胶过滤，培液中t-PA得以快速有效地纯化。

将纯化后的tPA与WHO标tPA抗体作免疫鉴定。

2组织型纤溶酶原激活剂简述2.1组织型纤溶酶原激活剂原激活剂(PA)是以丝氨酸为活性中心的蛋白酶。

它能将纤溶酶原转化为纤溶酶，在纤溶系统中有重要作用。

同时，PA与细胞转移、血液凝固、组织重建、激欣产生及原发性肿瘤的发生等生理和病理生理现象有密切的关系。

人纤溶酶原激活荆有尿激酶型（uPA）及组织型(tPA)两种主要类型。

这两种蛋白质免疫性不同，分子量有区别，由不同的基因编码。

tPA主要是由血管内皮细胞合成的单链多肽，分子量约为68000，在纤溶酶或胰蛋白酶作用下，水解Arg275-Ilu276肽键，形成由二硫键连接的双链结构。

氨基末端在重链，羧基末端在轻链。

重链有两个三角区结构，并有与纤维结合素指形结构有同源性的区域和生长因子样区域等。

轻链含有由His(322)}、Asp（371）、Ser （478）组成的酶活性中心。

tPA对纤维蛋白原亲和力很低，对纤维蛋白亲和力极高,. tPA-纤维蛋白复合物能高效且特异地激活血凝块中的纤溶酶原，形成纤溶酶，后者溶解血栓中的纤维蛋白，但几乎不激活循环血液中的纤溶系统，因此，tPA是一种较为理想的血栓溶剂。