KA通路运作报告-201110
JAKSTAT信号通路教学课件ppt
05
jakstat信号通路的研究方法
1
研究jakstat信号通路的相关实验技术
2
3
利用细胞生物学技术，研究jakstat信号通路在细胞内的功能和作用机制。
细胞生物学技术
采用分子生物学技术，研究jakstat信号通路的分子机制和调控途径。
分子生物学技术
运用生物信息学技术，分析jakstat信号通路相关基因和蛋白质的表达和调控。
jakstat信号通路在免疫学研究领域的应用前景
新型药物靶点
jakstat信号通路在细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学过程中具有重要作用，有望为药物研发提供新的作用靶点。
精准医疗
以jakstat信号通路为基础的药物研发，有助于实现精准医疗，提高治疗效果和减少副作用。
jakstat信号通路在药物研发中的应用前景
jak蛋白的结构和功能
激活过程
当细胞受到刺激后，细胞膜上的酪氨酸激酶受体被激活，与配体结合并发生二聚化，导致细胞内的jak被招募并磷酸化，形成jak-stat复合物，该复合物进入细胞核内调节靶基因的表达。
调节作用
jakstat信号通路通过调节靶基因的表达，在细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学过程中发挥重要作用，是多种疾病治疗靶点的重要通路之一。
介绍肿瘤的定义、分类、发病机制等。
jakstat信号通路与肿瘤的关系
详细阐述乳腺癌的发病机制和jakstat信号通路的角色，包括对乳腺癌的治疗靶点和前景的探讨。
非小细胞肺癌是一种常见的恶性肿瘤，jakstat信号通路在其发病机制中的作用，以及针对该通路的治疗方法。
肿瘤概述
jakstat信号通路与乳腺癌
研究jakstat信号通路与pi3k-akt信号通路的交叉互动，有助于深入了解这两种信号通路的相互调节作用。
KATP通道开放剂的药理作用和临床运用进展ppt课件
及线粒体结构及功能，降低ATP生成。KATPCOs可通过促进K+外流，缩短动作电位时 程及增加静息膜电位降低电压依赖性Ca2+通道活性，同时促进钠离子一钙离子(Na+一 Ca¨)交换，使Ca2+外流增加，减轻细胞内Ca2+超载。 ②保护心肌线粒体。1991年首先在线粒体内膜上发现KATP通道。研究发现KATPCOs可通 过开放线粒体KATP通道抑制线粒体Ca2+内流，减轻基质肿胀，保护线粒体膜的完整性 及增加ATP生成等发挥强大的心肌保护作用，还发现线粒体KATP通道对开放剂的敏感 性远强于细胞膜上的K+通道．加之考虑到作为细胞能量主要供应场所的线粒体约占心 肌重量的40％．因而推测KATPCOs对心肌线粒体的作用具有重要意义。 ③抑制细胞内ATP消耗。心肌损伤导致细胞内能量代谢障碍，胞内ATP浓度降低可使KATP 通道激活，通过增加氧的利用效率、避免线粒体缺氧损伤等途径发挥强大的心肌保护作 用，减少细胞内ATP的消耗。 ④降低自由基产生。心肌缺血可通过多种途径使氧自由基产生增加，自由基的蓄积可直接 破坏细胞膜结构，并通过形成脂质过氧化链式反应进一步损伤心肌细胞。KATPCOs可 减少自由基产生．抑制脂质过氧化物的形成。
8．对膀胱的影响
KATPCOs作用于膀胱的KATP通道，可使膀胱逼 尿肌松弛。动物离体膀胱组织研究表明，毗那地 尔和克罗卡林可减少膀胱逼尿肌的自发性收缩， 降低实验动物的排尿压力．并抑制由电刺激、氨 甲酰胆碱及低钾引起的收缩。KATPCOs还能抑制 大鼠离体肥大膀胱的过度话动．提示其可应用于 伴有前列腺肥太的刺激性膀胱综合征，值得一提 的是KATPCOs在消除膀胱不稳定收缩的同时并不 影响膀胱的正常排尿，这是传统的抗胆碱药所不 及的。
KAP(知信行)调查
三、数据分析利用
（一）常用分析角度
1、现状分析
2、对比分析
3、趋势分析
2、数据利用
1、正确选择统计方法
心理调查、暴露与疾病 2、资料的灵活利用（贫血的例子） 3、深度分析（高血压）
4、指标之间关联性
BMI与超重肥胖与高血压、糖尿病
实际中常用抽样：
1、家庭选择 按街道，等间隔抽样或逐户调查，直到满足样本量
2、调查对象选择 （1）入户后，调查生日与调查日期最近的人（有特殊要 求者例外，如：调查家庭主妇） （2）用KISH法，确定调查对象
（2）重复原则
保证样本量，一般 n≥50
n
u
2
(1
2
)
举例：城市居民高血压知识知晓率调查
删去设计不合理或实际意义不大的选项或问题增加有意义的新选项22发现课题实施过程中的薄弱环节33分析问卷的信度和效度44对问题进行确定优化问卷55预试验表1干预前后生活环境中存在的伤害危险因素情况生活环境与习惯中存在的危险因素干预前n942干预后n298nnnn住所靠近马路71676071238家中的楼梯及地板不防滑8298802997孩子在仰卧时说话或进食80985943144孩子在无大人陪同下在附近池塘或河里游泳8749281550家附近的池塘河流边没有防护栏530563157527
B、已有/标准化问卷
◆ 分析问卷结构：包括几部分，解决哪几个问题
◆ 数据分析角度：分析角度、统计方法选择 ◆ 结果预测 举例：我国城乡居民个人生活方式调查问卷
C：量表
◆ 维度分析 ◆ 指标分析：均数±标准差、检出率 ◆ 已发表论文参考 （1）明明白白的调查，不要稀里糊涂被动执行 （2）是很好地学习提高的机会
常见的信号通路分解
1 JAK-STAT信号通路1) JAK与STAT蛋白JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。
与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
(1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。
这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。
这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。
受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。
(2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。
JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。
之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。
JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。
2024版《JAKSTAT信号通路》课件
《JAKSTAT信号通路》课件•JAKSTAT信号通路概述•JAKSTAT信号通路的分子机制•JAKSTAT信号通路与疾病的关系目•JAKSTAT信号通路的检测方法•JAKSTAT信号通路的研究进展与未来方向录01JAKSTAT信号通路概述JAKSTAT信号通路的定义与组成STAT（Signal Transducer and Activatorof Transcription）是信号转导和转录激活因子，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6七个成员。
JAK（Janus Kinase）是一类非受体酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。
JAKSTAT信号通路主要由细胞因子受体、JAK激酶和STAT蛋白三部分组成。
JAKSTAT信号通路的生物学功能介导细胞因子的信号转导JAKSTAT信号通路是多种细胞因子（如干扰素、白细胞介素等）的主要信号转导途径。
调节基因表达活化的STAT蛋白可进入细胞核，调节靶基因的转录，从而参与细胞的生长、分化、凋亡等生物学过程。
参与免疫应答JAKSTAT信号通路在免疫细胞的活化、增殖和分化中发挥重要作用，参与机体的固有免疫和适应性免疫应答。
炎症性疾病JAKSTAT信号通路的异常激活与多种炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病等）的发病密切相关。
肿瘤JAKSTAT信号通路在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中发挥重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点之一。
自身免疫性疾病JAKSTAT信号通路的异常调节可导致自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、多发性硬化症等）的发生和发展。
JAKSTAT信号通路在疾病中的作用02JAKSTAT信号通路的分子机制JAK激酶的结构JAK激酶属于非受体酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员组成。
它们具有相似的结构，包括N端的FERM结构域、SH2结构域和C端的激酶结构域。
钙激活钾通道α亚单位与高血压关系的研究
钙激活钾通道α亚单位与高血压关系的研究了解调节血管张力的靶点及内源性活性物质配体的BKca通道的特性，有助于深入研究通道特性及临床治疗药物筛选。
用脂质体（lipofectamine2000）转染法转染BKca表达质粒pcDNA3.1-BKca筛选稳定表达单克隆细胞系研究其基本的生理学特性，同时建立BKca动力学研究模型。
建立稳定转染BKca通道α亚单位的HEK293细胞系，通过膜片钳记录到与天然细胞BKca电生理BKca相似电流，可以用于分析通道动力模型及药物动力学作用机制。
成功建立稳定转染BKca通道α亚单位的HEK293细胞系，膜片钳实验证明具有典型的BKca电生理特性，同时建立细胞系可以较好的运用于BKca通道功能调控研究和动力学参数分析。
标签：大电导钙激活钾通道；α亚单位；高血压大电导钙激活钾通道（Bkca）广泛分布于哺乳动物平滑肌、骨骼肌以及神经元上，其中平滑肌上分布最为丰富。
Bkca在维持和调节平滑肌张力机制中发挥重要作用，具有典型的电压敏感性，与高血压的发生发展以及临床降压药物的治疗效果具有密不可分的联系。
平滑肌上BKca通道包括形成孔道的α和调节性β1两个膜亚基。
BKca通道是目前研究降压药物的重点和难点。
研究表明α亚单位是BKca的基本功能单位，负责BKca通道离子的流动，决定BKca的K+选择性和Ca2+敏感性，从而影响血管的健康状况。
目前已经将利用膜片钳技术探讨BKcaα亚单位活性及表达，作为研究降压治疗药物的直接依据。
笔者于2012年6月～2013年6月期间通过脂质体（lipofectamine2000）转染法转染BKca表达质粒pcDNA3.1-BKca筛选稳定表达单克隆细胞系研究其基本的生理学特性，同时建立BKca动力学研究模型了解调节血管张力的靶点及内源性活性物质配体的BKca通道的特性。
本文拟就Bkca的分子结构、生理功能，及利用膜片钳技术对BKcaα亚单位的活性及表达进行探讨研究，对钙激活钾通道α亚单位与高血压及降压药物疗效的关系进行综述。
Akt信号转导通路课件
从而解除它们对细胞周期的阻滞作用。
Akt与转录因子相互作用
03
Akt还能够与转录因子如NF-κB和FoxO等相互作用，调节它们
的转录活性，进而影响细胞周期的进程。
Akt对细胞凋亡影响
01
Akt磷酸化并抑制凋亡相关蛋白
Akt能够磷酸化并抑制多种凋亡相关蛋白，如Bad、Bax和Caspase-9等
，从而阻止细胞凋亡的发生。
目录
CONTENTS
01
Akt信号转导通路概述
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW
ERA
Akt蛋白激酶简介
Akt蛋白激酶
是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶， 属于AGC激酶家族成员之一，参 与细胞生长、增殖、存活和代谢 等多种生物学过程。
Akt的激活
Akt的激活依赖于磷酸肌醇信号通 路，通过磷酸化激活Akt激酶活性 ，进而调节下游靶蛋白的磷酸化 状态。
02
Akt激活抗凋亡蛋白
Akt还能够激活多种抗凋亡蛋白，如Bcl-2和Bcl-xL等，进一步增强细胞
的抗凋亡能力。
03
Akt调节线粒体功能
Akt可以调节线粒体的功能，维持线粒体膜电位和减少线粒体通透性转
换孔的开放，从而抑制细胞凋亡。
Akt与其他生长因子相互作用
Akt与胰岛素样生长因子（IGF）通路相互作用
IGF通路与Akt信号通路之间存在密切的相互作用。IGF受体激活后，可以招募并激活PI3K ，进而激活Akt。同时，Akt也可以磷酸化并激活IGF通路中的关键分子，形成正反馈调节 。
Akt与表皮生长因子（EGF）通路相互作用
EGF通路与Akt信号通路之间也存在相互作用。EGF受体激活后，可以通过招募并激活 PI3K来激活Akt。同时，Akt也可以磷酸化并激活EGF通路中的关键分子，促进细胞的增 殖和迁移。
Akt信号转导通路总结
<The actions of Akt in the cell are numerous and diverse, but all result in anti-apoptosis, or pro-cell proliferation effects. These physiological roles of Akt include involvement in metabolism, protein synthesis, apoptosis pathways, transcription factor regulation and the cell cycle. Akt exerts its effects in the cell by phosphorylating a variety of downstream substrates. The downstream targets of Akt include BAD (BCL2 Antagonist of Cell Death), Caspase9, FKHR (Forkhead Transcriptional Factor), GLUTs (Glucose Transporters), eNOS (Nitric Oxide Synthase), PFK2(6-Phosphofructo-2-Kinase), PFK1(6-Phosphofructo-Kinase), mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), IKK (I-KappaB Kinase), NF-KappaB (NuclearFactor-KappaB), GSK3 (Glycogen Synthase Kinase-3), WNK1(WNK Lysine deficient Protein Kinase-1), PRAS40 (Proline-Rich Akt Substrate 40 kDa), p47Phox, YAP (Yes-Associated Protein-1), Htt (Huntingtin), Ataxin, AR (Androgen Receptor), ASK1 (Apoptosis Signal-Regulating Kinase-1), MDM2 (Mouse Double Minute-2), CREB (cAMP Response Element-Binding Protein),p21CIP1 (Cyclin Dependent Kinase Inhibitor-p21), p27KIP1 (Cyclin Dependent Kinase Inhibitor-p27) , Chk1 (Cell Cycle Checkpoint Kinase-1), XIAP(X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein), Raf1 (v-Raf1 Murine Leukemia Viral Oncogene Homolog-1), PDE3B (Phosphodiesterase 3B cGMP-Inhibited), TSC(Tuberous Sclerosis Gene) and GABA(A)R (Gamma-Aminobutyric Acid Receptor-A) (Ref.4).Akt inhibits apoptosis by phosphorylating the BAD component of the BAD/BclXL (Bcl2 Related Protein Long Isoform) complex. Phosphorylated BAD binds to 14-3-3 causing dissociation of the BAD/BclXL complex and allowing cell survival. Akt activates IKK, which ultimately leads to NF-KappaB activation and cell survival. Other direct targets of Akt are members of the FKHRL1 (Forkhead-Related Family of Mammalian Transcription Factor-1). In the presence of survival factors, Akt1 phosphorylates FKHRL1, leading to the association of FKHRL1 with 14-3-3 proteins and its retention in the cytoplasm. Survival factor withdrawal leads to FKHRL1 dephosphorylation, nuclear translocation, and target gene activation. Within the nucleus, FKHRL1 most likely triggers apoptosis by inducing the expression of genes that are critical for cell death, such as the TNFSF6 (Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member-6) gene. Another notable substrate of Akt is the death protease Caspase9. Phosphorylation of Caspase9 decreases apoptosis by directly inhibiting the protease activity. Akt also activates TERT (Telomere Reverse Transcriptase), which is responsible for telomere maintenance and DNA stability. Akt has been linked to angiogenesis, through the activation of eNOS, which influences long-term blood vessel growth. Akt can regulate several levels of Glucose metabolism. It enhances Glucose-uptake in Insulin-responsive tissues by inducing the expression of GLUT1 and GLUT3 andthe translocation of GLUT4 to the plasma membrane; the GLUTs transport glucose into the cell. Akt also activates Glycogen synthesis by phosphorylating and inactivating GSK3, which leads to the activation of Glycogen Synthase and CyclinD1. Akt phosphorylates PDE3B on Ser273. This activates PDE3B and results in regulation of intracellular levels of cyclic nucleotides in response to Insulin. Akt induces glycolysis through the phosphorylation and activation PFK2, which in turn activates PFK1. These enzymes convert Fructose-6-Phosphate into Fructose-1, 6-Bisphosphate, a key step in Glucose metabolism. Akt may also be involved in activation of the nutrient-dependent Thr/Ser kinase, mTOR. Activation of mTOR results in the phosphorylation of ribosomal protein S6 kinase, p70S6K. Akt also phosphorylates the two tumor suppressor genes TSC1 and TSC2, which are negative regulators of the mTOR-S6K pathway. Phosphorylation of TSC1 and TSC2 results in suppression of their inhibitory activity and may also target the proteins for degradation. Activation of mTOR also results in phosphorylation and inactivation of eIF4EBP (Eukaryotic Initiation Factor-4E Binding Protein), an inhibitor of the translation initiation factor eIF4E. Nonphosphorylated PHASI binds to eIF4E (Eukaryotic Initiation Factor-4E) and inhibits protein synthesis. Akt also phosphorylates GAB2 (GRB2-Associated Binding Protein-2) on Ser159. Phosphorylation of Ser159 on Gab2 by Akt/PKB appears to negatively regulate GAB2 tyrosine phosphorylation by the ErbBreceptor tyrosine kinases, although the underlying mechanism has not been solved (Ref.5 & 6).The transcription factor CREB is directly phosphorylated at Ser133 by Akt. This causes an increased affinity of CREB for its co-activator protein, CRB (Crumbs). The heterodimer, now an active transcription factor, promotes transcription of genes that contain CREs (cAMP responsive elements) in their promoter, such as the anti-apoptotic genes Bcl2 and Mcl1. Akt also phosphorylates AR at two serine residues, Ser210 and Ser270, which causes a decrease in AR activity on the p21 promoter. In addition to causing cell cycle progression, this also results in apoptosis inhibition in certain cell types, through other actions of AR. YAP is another transcription factor that is phosphorylated by Akt, and is of importance because it does not contain an Akt consensus sequence. Akt phosphorylates Ser127 on YAP, which causes association with 14-3-3 proteins, nuclear export and cytoplasmic localization. Akt has also been shown to phosphorylate p21 directly, on Thr145. p21 is a member of the Cip/Kip family of CDK inhibitors that arrest the cell cycle and therefore limit cell proliferation. p21 can also promote cell cycle progression, via mediating the assembly and activity of cyclin D1-CDK4/6 complexes. P27 is another cyclin-dependent kinase inhibitor, of the Kip family. P27 inhibits CDK2 and CDK4/6 complexes, which is located in the nuclear localization signal. NLS targets protein to nucleus via nuclear import machinery, and phosphorylation in this region of p27 results innuclear exclusion. 14-3-3 proteins bind phosphorylated p27 and cause active export from nucleus. Without p27 in the nucleus, the cyclin-CDK complexes form and promote cell cycle progression. Akt also phosphorylates MDM2. MDM2 is phosphorylated at many sites, only two of which have been identified. Ser166 is phosphorylated by Akt. Akt phosphorylation of MDM2 allows its entry into the nucleus where it targets p53 for degradation (Ref.7, 8, 9 & 10). PRAS40 is a 40 kDa substrate of AKT. Activated AKT phosphorylates PRAS40 on threonine 246, enabling PRAS40 to bind to 14-3-3. AKT and PRAS40 are components of the PI3K pathway. This pathway plays a role in glucose uptake, cell growth, and apoptosis inhibition. The precise function of PRAS40 is not yet known; however, it has been hypothesized that PRAS40 interacts with SH3 and WW domain containing proteins, and may change the function of these proteins. Akt phosphorylates, both in vitro and in vivo, the GABA(A)R, the principal receptor mediating fast inhibitory synaptic transmission in the mammalian brain. Akt-mediated phosphorylation increases the number of GABA(A)Rs on the plasma membrane surface, thereby increasing thereceptor-mediated synaptic transmission in neurons. XIAP is a physiological substrate of Akt. Akt interacts with and phosphorylates XIAP at serine 87. Phosphorylation of XIAP by Akt inhibits both its autoubiquitination and cisplatin-induced ubiquitination. These effects reduce XIAP degradation and the increased levels of XIAP are associated with decreasedcisplatin-stimulated Caspase3 activity and programmed cell death. Htt isalso a substrate of Akt and phosphorylation of Htt by Akt is crucial to mediate the neuroprotective effects of IGF1 (Insulin-Like Growth Factor-I). WNK1 is a physiologically relevant target of Insulin signaling through PI3K and Akt and functions as a negative regulator of Insulin-stimulated mitogenesis (Ref.11, 12 & 13). Akt also phosphorylates Ataxin1 and modulate neurodegeration.14-3-3 protein mediates the neurotoxicity of Ataxin1 by binding to and stabilizing Ataxin1, thereby slowing its normal degradation. Akt also decreases ASK1 kinase activity by phosphorylating a consensus Akt site at serine 83 of ASK1. Akt also interacts with the JIP1 (JNK Interacting Protein-1) scaffold and inhibits the ability of JIP1 to form active JNK signaling complexes. The binding of Akt to JIP1 is isoform specific; Akt1 but not Akt2 interacts with JIP1. Thus, Akt can inhibit one or more steps within the JNK signaling pathway, depending on the complement of components that form the functional JNK signaling module. Akt mediates PI3K-dependent p47Phox phosphorylation, which contributes to respiratory burst activity in human neutrophils. AKT impair Chk1 through phosphorylation, ubiquitination, and reduced nuclear localization to promote genomic instability in tumor cells. Akt and its upstream regulators are deregulated in a wide range of solid tumors and hematologic malignancies, hence the Akt pathway is considered a key determinant of biologic aggressiveness of these tumors, and a major potential target for novel anti-cancer therapies (Ref.14 & 15).?。
常见信号通路(共92张PPT)
JNK的磷酸酶: MKP1, MKP5
一、MAPK 信号通路的成员
• 在所有真核细胞中高度保守 — ERK1/2结合位点 ( D域 )
JNK的磷酸酶: MKP1, MKP5
Piul Rabbani, Mayumi Ito
• 调节多种重要的细胞生理/病理过程
常见信号通路
优选常见信号通路
MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶
MAPK信号级联反应
Stimulus
Growth factors, Mitogen, GPCR
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
Growth, Differentiation, Development
Inflammation, Apoptosis, Growth, Differentiation
Growth, Differentiation, Development
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号转导 通路
Wnt信号通路与人类疾病
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
MAPKKK
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
MEKK2, 3, Tpl2
• ERK的MAPK有5种 (1~5)，它们分属于不同 的亚族；
• ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻， 为细胞内主要的MAPK；
MAPK信号通路
MAPK信号通路2008-06-04 21:50MAPK,丝裂原活化蛋白激酶〔mitogen-activated protein kinases，MAPKs〕是细胞的一类丝氨酸／氨酸蛋白激酶。
研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核，并引起细胞生物学反响〔如细胞增殖、分化、转化及凋亡等〕的过程中具有至关重要的作用。
研究说明，MAPKs 信号转导通路在细胞具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反响。
1 并行MAPKs信号通路的组成及其活化特点在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的MAPKs信号通路［1］。
1．1 ERK〔extracellular signal-regulated kinase〕信号通路1986年由Sturgill等人首先报告的MAPK。
最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。
此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK。
近年来，随着不同MAPK家族成员的发现，又重新改称为ERK。
在哺乳类动物细胞中，与ERK相关的细胞信号转导途径被认为是经典MAPK 信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。
研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和局部细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。
如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2〔Grb2〕的SH2结构域相结合，而Grb2的SH3结构域那么同时与鸟苷酸交换因子SOS〔Son of Sevenless〕结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras进一步与丝／氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1可磷酸化MEK1／MEK2〔MAP kinase／ERK kinase〕上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs；MEKs为双特异性激酶，可以使丝／氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2〔即p44MAPK和p42MAPK〕。
喜格迈作用机制PPT学习教案
Ca2+
Ca2+ 超载
细胞内 Ca2+↑ 线粒体基质收缩 呼吸功能受损
ATP生成减少 心肌细胞凋亡
第7页/共31页
开放线粒体 KATP对于缺血心肌的保护作用
K+ K+
K+
线粒体KATP通道开放剂
Ca2+
↓
K+内流，减少钙内流
线粒体膜去极化
↓ 线粒体舒张
↓ 呼吸功能增强，ATP↑
↓ 保护心肌，减少凋亡
前
后
关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811
第19页/共31页
20
尼可地尔对冠脉直径和
血流的作用
(%) 8.0 6.0 4.0 2.0
CoD （冠脉直径）
3.64mm
*
*
* *
尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5) 尼可地尔＋格列本脲 (n=5)
*
** **
*
*
**
0 (%) 30 0
Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 514 第25页/共31页
26
尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞凋亡
对照组 尼可地尔组 尼可地尔+5-HD 组 尼可地尔+HMR1098组
*：p<0.05 vs 对照组
5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾 通道阻 断剂 HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻 滞剂
Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 3第5:2384页5 /共31页
尼可地尔对PTCA术中缺血程度的影响
BK、SK 通道在损伤神经自发放电中的作用-神经生物学论文-生物学论文
BK、SK 通道在损伤神经自发放电中的作用-神经生物学论文-生物学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——大鼠坐骨神经慢性结扎损伤模型（ChronicConstriction Injury,CCI）[1],作为一个经典的疼痛动物模型，因其能够产生节律模式丰富多样的自发放电，已成为研究自发放电节律及其变化规律的常用模型。
以往研究在低钙条件下观察到阵发周期节律、整数倍节律、周期簇放电、周期峰放电、混沌簇放电、混沌峰放电等放电节律，以及倍周期分岔、倍周期分岔序列到混沌、带混沌的加周期分岔和带有随机节律的加周期分岔[2-6]等分岔转迁模式。
这些研究发现，降低灌流液钙离子浓度或使用非特异性钾通道阻断剂四乙基铵（Tetraethylammonium,TEA）均可以发损伤神经起步点呈现自发放电节律的转迁，并且低钙和TEA 发的转迁历程非常相似[12].以上结果提示，钙激活钾通道可能参与损伤神经自发放电的调节。
由于TEA是非特异的钾通道阻断剂，上述推论仍缺乏直接的药理学证据。
钙激活钾通道（Ca2+-activated K+channel,Kca）根据电导的大小可分为小电导钙激活钾通道（Thesmall-conductance Ca2+-activated K+channel,SK,2-25pS）、中电导钙激活钾通道（The medium-conduct-ance Ca2+-activated K+channel,IK,25-100pS）和大电导钙激活钾通道（The large-conductance Ca2+-activa-ted K+channel,BK,100-300pS）[13].BK通道由四个亚单位构成的主体及附属的调节亚单位（1~4）组成，是电压和Ca2+依赖的离子通道。
细胞内钙和膜去极化都可激活BK通道，在神经元细胞上BK主要参与快速后超极化（fast after-hyperpolarization,fAHP）电流的形成，抑制了神经元冲动的发放[7].背根节（dorsal root ganglion,DRG）神经元上激活BK通道使DRG神经元动作电位的时程缩短，动作电位的爆发频率降低[8].BK通道可被蝎毒（Iberiotoxin,IBTX）特异性阻断[9]、TEA 非特异性阻断[10].功能性SK通道包括两种亚单位：亚基和与之相连的钙调蛋白（CaM）亚基，是Ca2+高敏感性和电压不依赖的离子通道[11].SK通道调节中等后超极化（medium rate-hyperpolarization,ImAHP）电流和慢速后超极化（small rate-hyperpolarization,IsAHP）电流，降低神经元兴奋性，限制神经元的放电频率，产生放电频率适应[12-13],可被蜂毒明肽（Apamin）特异性阻断[14].这些研究表明，BK、SK对动作电位的调节起着极其重要的作用。
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并不是所有的产品都有价格下滑风险
单品号 品名 TP250冰红茶 Pet500冰红茶 2L冰红茶 2L组合装 敏感程度 HS HS HS S c4 RT-Mart Tesco
HS 单品 •城市内销售量和销售额最大. •每日购买的基本单品. •顾客对价格清楚的单品. •至少在80%的竞争者中找的到的分类. •S 单品 •具有良好的销售量与销售额. •季节单品. •高频率购买单品. •供应商高度标志
我们的商品 TP250冰红茶 Pet500阿萨姆 2L绿茶 Pet500无糖绿茶
敏感
非敏感
破盘处理标准流程
KA通路破盘处理 标准流程
管理好零售商的费用
家乐福有27种费用形式
不同的费用由不同的部门控制
对零售商和供应商来说，费用管理都非常繁琐
零售商的管理水平和绩效对应收帐款和费用的影响
市场生动化向货架管理的转变
货架管理都要管什么？
•商品应该放在哪？ •商品放多少空间？ •商品放在什么位置？ •货架上是否有商品，以及价格标签？ •货架上的商品是否有好的品质和品相？ •商品的保质期，先进先出。 •促销陈列是否有效率？
供应商的终端货架管理原则
• 站在分类的角度 • 给零售商提供利益 • 分析顾客购物需求
费用跟踪工具
**体系 ____ 年度2 ** 体系____ 年度 2 月费用表追踪表 体系 ____年度
方 案 名 称 有 条件 返利 无 条件 返利 周 年庆 赞 助费 年 节庆 赞 助费 新 品进 场费 新 店开 幕费 DM 海报 费 TG 费用 MIT 费用 物 流费 绿 色通 道费 试 吃费 用 票折 广 告赞 助费 信 息费 其他 其他 合计 说明 : 1 . 本表每月 5 日 提交上月预提 表 2 . 方案类型部分 : 如有未列出 部分费用可在 " 其他 " 栏内 添加费用名称 . 3 . 签呈编号 : 填 写签呈编号或 合约编号 , 一 个编号对应一 笔费用 , 同一 费用名称发生 多次要单独列 出 . 4 . 本表费用预提 以实际发生月 填写 , 跨月费 用填写在结束 月 . 合约条 款 年度 5 00 万返 1 % ， 1000 万 返 2 % 2 005007 5 1% 2 005007 5 1% 500 元 / 店 （ 每年四 次） 50 0 元店 / SK U 1 000 元 / 店 500 元 / 店 （ 每年八 次） 食品 : TF - 0511 06. 2.1120 乳饮 : TF 2.28 0 512-13 7 13500 9 000 06. 2.12 33751. 96 2.28 06. 2.12 33751. 96 2.28 2 337.51 96 2 337.51 96 11 3302.8 11 3302.8 113 3.028 113 3.028 签 呈 编 号 活 动 时 间 食品业 绩 食品 费用 合 约内 合约外 乳饮业绩 乳饮 费用 合 约内 合约外
改善零售商费用控制方法
营运过程控制是保证双方既定利润的获得：
供应商在物流管理中存在的普遍问题
1、除了极少数国际性的大厂商，大多数供应商在物流协议里只给零售商做贡献，极 少争取物流方面的权利，如规定订货日，最小订货量等。比如在家乐福不会超过 5％的供应商谈过物流条款。 2、对于零售商的物流管理流程了解不清，同一个分类的厂商对于同一个零售商物流 管理的解释都不同，而且理解都很片面。 3、第三方物流不能满足供应商的要求 4、供应商自身没有专门的订单管理人员或部门，只是停留在简单订单处理阶段，对 于零售商的订单管理尚处于初级阶段，更勿论指导零售商的订单。 5、供应商自身的生产无法满足订单要求. 6、在零售商进行物流调整时无法及时跟进变化. 7、有新品增加时，未及时调整最小订货量.
家得利
0010
家得利
76
587134.36
20053.42
3.42% 0.00
0.00
0.00
5641.80 3258.18
719.16 10434.28
逾期帐款追踪表
逾期帐款会议
逾期账款会议每月定期举行，每次都必须对上期指 定工作完成进度进行追踪； 食品、乳饮相关人员一同参加，当场确认每笔账款 逾期的原因及回收时间； 月初关帐后检核回收状况，对未能及时回收的权责 人员给予相应处罚。
零售商眼中的供应商物流问题
1. 已订商品未到货 2. 送货车已到达,但并非在收货日程表内 3. 实际到货数量与订单数量不符 4. 有些商品已损坏 5. 条码不能读出 6. 送货人员未携带有关文件 7. 同一商品出现两个不同条码
零售商的商品周转过程
对零售商的商品陈列控制
依据商品分类进行陈列是现代零售业的特点
乐购
月结
每月25 号前开 出之前 发票 每月20 日前开 出之前 发票
上月1日
上月31 日
每月10 日-15日
本月 1 0 日
10
收票后 次月1日 起48天
68
108
新一佳
月结
月结30 天
上月16 日
本月15 日
每 月 6-10 号
本 月 25 日
10
收票后 45天 天
45
85
家乐福
月结
货到60 天
0。5%
181 75.0392
0
11266.0 6
0
改善工作的目的—提升利润水平
控制应收帐款，降低风险， 提高资金周转
在应收帐款中存在不正常状态的零售商类型
•以超市作为其集团业务获得现金流的手段，有 更长的帐期，如屈臣氏 •零售商处于快速发展阶段，有更长的帐期，并 存在有意拖延付款的现象，如国美 •阶段性的经营绩效不好，无力支付货款，不得 已拖延付款，比如去年的北京华联
每 月 20 日前开 出之前 发票
上 月 16 日
月15 本月 日
收货三 天后确 认即挂 到网上
本 月 23 日
8
收票后 第三个 月 13-27 日的单 数日
60
98
易初莲 花
票到
月结45 天
每月1013日和 25-29日
上月12 日
本月11 日
出货后 第三天
本月 3 0 日
19
收票后 45天
45
94
麦德龙
票到
票到45 天
每次送 货 后 3天 天 对帐确 认后即 可开票 每月20 日前开 出之前 发票
∕
∕
收货三 天后确 认即挂 到网上
∕
∕
收票后 45天 天
45
75
农工商
月结
票到60 天
上月6日
本月5日
每天
本月 2 0 日前
15天
每月21 日
60天
105天
控管工具的运用—逾期账款追踪表
上海营业所食品08年 月 通路逾期帐款表 上海营业所食品 年4月KA通路逾期帐款表
账龄分布 逾期帐款账龄 逾期帐款账龄分布 所别 客户名称 总店代号 总店名称 帐期 应收帐款总额 逾期帐款总额 逾期占比 1-30天 31-45天 46-60天 61-90天 91-120天 121-180天 181--270天 271--360天 360天以上 3月帐扣7854.04元4月28日已走流程挂 预收 13144.91元为4月帐扣，5月可冲 因有一笔720元促销价差体系做帐扣处 13144.91元为4月帐扣未回；7646.92元3月帐 理，帐袋讲需5月相应的货款回收方可 扣未回；20888.85元有价差，已重新开票； 冲账， 31449.31元为促销产品采购漏签促销 110215.87元为指配单晚回，发票已开； 单，已找采购补签，5月结回 31449.31元为发票已开，尚未结款。 19565.47元5月漏付，现正在追踪对方 财务。21008.26元为冠军榜新品首单漏 付，5月结回。 110215.87元指配单晚回。6月结款 61-90天:163412.01元已开票未付款,2750元是 4月帐扣.91-120天:25524.78元已开票未付 款.120-180天1460.76已开票未付款 60-90：5641.8元待结。91-120：133.5待查， 3124.68待结。121-180：719.16元待结。181270：10000帐扣，434.28待结 正常 20998.95 0.00 0.00 0.00 110215.87 52131.04 财务提报原因 剔除原因分析\处理方式及解决时间 责任人 奖惩 剔除金额 剔除后逾期金 额
零售商的商品周转过程
对零售商的价格控制
零售业的两大定价模式：竞争定价和毛利定价
家乐福认为：零售价是由市场决定的，也就是决定于消费者和竞 争，因为他们在谈判中过多关注市场价格。 而沃尔玛会关注于谈判进价。 因此这造成供应商的价格管理难度。
超低售价的价格策略
举例：
并不是所有商品都有被破价的危险
业务XXX
XXXX
举 例
喜士多
1008
喜士多
73
294910.79
183345.86 62.17%
业务XXX
XXXX
业务XXX 物流XXX
XXXX XXXX
97510.03 85835.83 农工商 0006 农工商 74天 1613334.88 193147.55 11.97% 0.00 0.00 0.00 166162.01 25524.78 1460.76 0.00 0.00 0.00
高风险零售商的跟踪管理
建立零售商的付款条件档案
时期顺序：上月——本月——次月——第三个月 说明 合约术 语 (合 同 合 上注明 的结款 月结45 天（票 到） KA帐期类别及计算公式 账期计算要素 B至 C的 至 的 所开发票为哪个时 客户允 客户提 起 止 许之最 时间间 供对帐 A B C D 单时间 省 体系名 帐期类 型 财务开 票日 客户付 款日 E 交票日C 到客户 F 账期 D+F+帐 帐 期类别