第七章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析

药物分析
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五、含量测定 1、苯巴比妥——银量法 AgNO3 苯巴比妥 一银盐 二银盐 Na CO
2 3
反应摩尔比1∶1
溶剂
甲醇 + 3%无水碳酸钠
自身指示终点
2013-8-23
终点指示
ChP 电位法指示终点 √
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2、司可巴比妥钠——溴量法
O H C N C C N H O C O
苯巴比妥
phenobarbital
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使碘、溴或高锰酸钾褪色
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CH2 CH CH2
O H C N C C N O
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C ONa
C3H7 CH CH3
司可巴比妥钠
Secobarbital sodium
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266 ——＝1.091 244
A样
c对 (g / ml ) 1.091 100% 1 A对 W 样( g ) 500
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4、酸碱滴定法
①在水-乙醇混合溶剂中的滴定 ②在胶束水溶液中进行的滴定 ③非水滴定法
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* 与银盐反应：碳酸钠溶液中，与硝酸银反应，
一银盐溶解，二银盐白色沉淀。
R1 C R2 CO NH
CO N
C-ONa + AgNO3 + Na2CO3
R1 C R2
CO N
C-ONa CO N Ag + NaHCO3 + NaNO3
R1 C R2
CO N
C-ONa + AgNO3 CO N Ag
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7. 与香草醛（Vanillin）的反应
分子结构中丙二酰脲基团中的氢比较活泼，
可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，
生成棕红色产物。（P· 268）
BP(2009)戊巴比妥采用此反应进行鉴别。
2013-8-23
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三、鉴别试验 （一）丙二酰脲类（母核）鉴别反应 1. 与银盐的反应（苯巴比妥）
5 NaOH
△共沸
2NH3↑
具氨臭味，可使 红石蕊试纸变蓝
2013-8-23
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3、与重金属离子反应
巴比妥类药物的基本结构中含有丙二酰脲基团
(-CONHCONHCO-),在适宜的pH液中,易与重金 属离子，如银盐、铜盐、钴盐等络合而呈色 或产生有色沉淀。
2013-8-23
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5、高效液相色谱法
巴比妥类药物均适用HPLC法测定含量，尤
其适用于复方制剂中的巴比妥类药物的分析。
6、体内药物分析
体内药物分析多采用HPLC法、GC-MS法，HPCE 法（高效毛细管电泳法）
2013-8-23
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第二节 苯并二氮杂卓类药物的分析
一、苯并二氮杂卓类药物的结构与性质 苯并二氮杂卓类药物为苯环与1七元含氮
* 酮式-烯醇式互变异构 * 在水溶液中可以发生两级电离
*可与碱成盐
2013-8-23
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两级电离：
R1 R2 O H C N C C N H O C O R1 R2 + H+ R1 R2 O C N C C N O C O + H+ R1 H
+
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O C N C C N H O H+ pK1=8 O C N C C N H O
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A. H2SO4溶液 (0.05mol/L) B. pH9.9缓冲 溶液 C. NaOH溶液 (0.1mol/L) (pH 13)
巴比妥类药物的紫外吸收光谱
2013-8-23
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*硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶
液中，均有较明显的紫外吸收
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PbS↓
C2H5
O H C N C C N O
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C SNa
CH3CH2CH2CH CH3
硫喷妥钠
Thiopental sodium
药物分析 结构特征 * 环状母核部分
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环状丙二酰脲
决定巴比妥
1,3-二酰亚胺基团
* 取代基部分 区别各种巴比妥类药物
类药物特性
HCl 溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液 (0.1mol/L)
硫喷妥的紫外吸收光谱
2013-8-23
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5. 色谱行为特征
巴比妥类药物具有不同的分子结构，其色谱 行为亦不同，可用于鉴别。 （1）薄层色谱法
不同巴比妥类药物的Rf值不一样。
（2）高效液相色谱法
保留行为应与对照品一致
杂环稠合而成的有机药物，其中1,4-苯并二氮
杂卓类药物是目前临床上应用最广泛的抗焦虑、 抗惊厥药。
2013-8-23
司可巴比妥 碘液的黄棕色褪去
︱
I
︱
I
CH2 CH CH2
O C N C C N H O
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C
ONa
C3H7 CH CH3
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3. 硫元素的反应
含硫的药物 白 黑
NaOH
Pb
2

S2- + Pb2+→PbS↓黑
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可溶性二银盐 Ag R1 CO N C C=O R2 CO N Ag 难溶性二银盐
+ NaNO3
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* 与铜盐反应：铜-吡啶溶液中与巴比妥类药物反
应显紫色；与硫喷妥钠反应显绿色。
R1 R2 R1 R2 CO C CO NH CO C CO NH N C O N C O
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6. 显微结晶 巴比妥类药物可以根据其本身或与某种试剂 的反应产物的特殊晶型进行同类或不同类药物的 鉴别。 （1）药物本身的晶型
巴比妥为长方形结晶；苯巴比妥开始结晶时呈球 形，后变成花瓣状。
（2）反应产物的晶型
某些巴比妥类药物可与重金属离子生成具有特殊 晶型的沉淀。
2013-8-23
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二、巴比妥类药物的理化性质
（一）物理性质
1.白色结晶或结晶性粉末，具有固定的熔点。 2.游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶 于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶 于有机溶剂。
2013-8-23
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（二） 化学性质
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1. 弱酸性
Na 2CO 3
2013-8-23
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2. 与铜盐的反应
取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶 解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加 吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀。
铜吡啶试液 紫色溶液 巴比妥类药物 吡啶 紫色↓
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第一节 巴比妥类药物的分析
一、结构剖析
巴比妥类药物的基本结构
R1 C R2
O H C N C O C N H O
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O C OH 2H5 C H2C C O
丙二酸酯 脲
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+
H2 N H2 N
C O
缩合
C OH 2H5
O H C N H2 C C O C N H O
取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振 摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色
沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液， 沉淀不再溶解。
2013-8-23
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R1 R2 C C N H O O Ag C N
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C O
AgNO 3 5,5-取代 可溶性一银盐
弱酸性
O H C N C OH
弱酸性
C N H HO
2013-8-23
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R1 H
O H C N C5
1
S C O
硫取代
R2 H
5,5-取代
C N H O R3
1,5,5-取代
2013-8-23
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典 型 药 物 ： 亚硝基化反应 甲醛-硫酸反应
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H5C2
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第七章
巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催 眠药物的分析
2013-8-23
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巴比妥类和苯并二氮杂卓类药物是 临床常用的镇静催眠药。由于这类药 物应用广泛，容易因不合理使用而引 起中毒。因此，需要对本类药物的原 料、制剂进行分析，有时也需要对生 物样品中微量该类药物进行分析。
S
Cu
N N
S
巴比妥类 — 紫色 硫喷妥钠 — 绿色↓
2013-8-23
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4. 紫外吸收光谱特征
巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离 的程度有关 。
* 在酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫 外吸收。 * 在pH10的碱性溶液中，发生一级电离， 240nm波长处有最大吸收。 * 在pH13的强碱性溶液中，发生二级电离，最 大吸收红移至255nm波长处
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（三）制备衍生物测定熔点
巴比妥类钠盐 游离巴比妥
H

测定mp 干燥 过滤
2013-8-23
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（四）钠盐的反应 ChP附录“一般鉴别试验” 1. 焰色反应 黄色 黄色↓
2. 与醋酸氧铀锌反应
2013-8-23
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硫喷妥钠 绿色↓
吡啶
2013-8-23
铜吡啶试液
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（二）取代基的反应
1. 苯环取代基的反应
（1）与亚硝酸钠-硫酸反应
苯巴比妥
其他巴比妥
2 4 2
NaNO H SO
橙黄 橙红
紫红色
2013-8-23
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（2）与甲醛-硫酸反应
苯巴比妥 其他巴比妥
接界面
Байду номын сангаас
HCHO H 2SO 4
玫瑰红
无此现象
2013-8-23
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（3）硝化反应
芳香取代 基巴比妥
黄色

无此现象
KNO3 H 2 SO4
其他巴比妥
2013-8-23
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2. 丙烯基的反应
碘试液I 2
例1、下列哪些性质适用于巴比妥类药物 A、母核为7-ACA
B、母核为1,3-二酰亚胺基团
C、母核中含2个氮原子 D、与碱共热，有氨气放出
E、水溶液呈弱碱性
2013-8-23
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例2、下列巴比妥类药物水溶液中酸性 最小的药物是
A、苯巴比妥
B、巴比妥 C、异戊巴比妥
D、异戊巴比妥钠
2013-8-23
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• 本章要求：
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1、掌握巴比妥类药物的化学结构与性质（化学性质与分析 方法间的关系） 2、掌握巴比妥类药物的鉴别试验 3、了解巴比妥类药物的特殊杂质检查 4、熟悉巴比妥类药物的含量测定 5、了解并二氮杂卓类药物的结构特点、鉴别、检查与含量 测定
2013-8-23
E、以上都不对
2013-8-23
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四、特殊杂质的检查
(一) 苯巴比妥的特殊杂质检查 1. 酸度 2. 乙醇溶液的澄清度 3. 中性或碱性物质重量法
2013-8-23
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(二) 司可巴比妥钠的特殊杂质检查 1．溶液的澄清度 2．中性或碱性物质
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2013-8-23
2013-8-23
环状丙二酰脲
药物分析
1 2 3
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HC O
N H
CH O
1,3-二酰亚胺基团
2013-8-23
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1，3-二酰亚胺基团
R1 C R2
O H C N C O C N H O
2013-8-23
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互变异构为烯醇式结构
R1 C R2
二取代
Na 2CO 3
R1 R2 C
O Ag C N C N O Ag
AgNO3 二银盐 白 Na 2CO 3
C O
2013-8-23
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1 5， 取代的巴比妥类药物 ，5
O H3C C C N H C N C O O CH3
AgNO 3 可溶性一银盐
原理：
司可巴比妥钠 Br2
(定量过量)
HCl
二溴代司可巴比妥钠
Br2 剩余 2KI I 2 2KBr I 2 2Na 2S 2O3 2NaI Na 2S4O6
2013-8-23
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3、UV(对照品法)
例：注射用硫喷妥钠
A样 W对 稀释度 硫喷妥钠 100% A对 W样 稀释度 硫喷妥
2013-8-23
C OH
C O
R2
pK2=12
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与强碱成盐
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R1 R2
CO N C OH CO NH
R1 R2 CO N C ONa + H2O CO NH
2013-8-23
+ NaOH
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2. 水解反应
O H C N C C N H O
R1 R2
C O