从2019 AASLD最新进展看 CHB患者肝癌风险管理(全文)
原发性肝癌诊疗规范(2019版完整版)
原发性肝癌诊疗规范(2019版完整版)1概述原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1，2]。
原发性肝癌主要包括肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，3者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中HCC占85%～90%，因此本规范中的“肝癌”指HCC。
为进一步规范我国肝癌诊疗行为，2017年6月原中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局主持制定和颁布了《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》。
该规范的颁布反映了当时我国肝癌诊断和多学科综合治疗以及研究的状况，对规范肝癌诊疗的临床行为、改善肝癌病人预后、保障医疗质量和医疗安全以及优化医疗资源发挥了重要作用。
自2017年至今，在肝癌的诊断、分期及治疗方面国内外新出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的研究成果。
为此，中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局委托中华医学会肿瘤学分会组织全国肝癌领域的多学科专家，结合目前肝癌临床研究的实际，修订并更新形成《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》（以下简称规范）。
本规范参照的循证医学证据等级按照《牛津循证医学中心2011版》进行分级（附录1）。
2筛查和诊断2.1肝癌高危人群的监测筛查对肝癌高危人群的筛查，有助于肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。
在我国，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40岁的男性风险更大。
盘点全球最新肝癌防控临床指南与共识解读
盘点全球最新肝癌防控临床指南与共识解读引言WHO IARC数据库显示，2020年全球原发性肝癌死亡病例数在所有癌症引起的死亡数中排名第2位，全球新发病例数905,677人，我国新发病例数410,038人，占全球的45.3%，疾病负担沉重，是名副其实的“肝癌大国”[1]。
原发性肝癌根据病理类型可以分为肝细胞癌、胆管细胞癌以及混合细胞癌，其中肝细胞癌(HCC) 占比85%-90% (后文中提到的“肝癌”特指HCC)。
早期肝癌患者 (BCLC分期0~A期) 接受根治性治疗后的5年总生存率可达69%-86%，但我国肝癌患者确诊时多为晚期，失去根治性治疗机会。
因此，对肝癌高风险人群进行定期筛查/监测，能够实现早期发现和早期治疗的目的，提升患者生存率，减轻我国肝癌疾病负担。
各国临床指南对肝癌筛查/监测的目标人群、策略等方面存在异同之处，本文旨在对这些指南/共识进行梳理，为广大读者提供借鉴意义。
国内外指南均推荐对肝癌高危人群进行筛查和监测慢性HBV相关肝硬化是中国肝癌的首要病因，随着抗病毒治疗和疫苗的发展和普及，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，现更名为代谢相关脂肪肝病) 的发病率呈现上升趋势，在欧美国家正成为肝癌的重要病因。
相关研究表明，全球范围内，85%-95%的肝癌患者具有肝硬化背景，54%的肝癌是由乙型肝炎病毒(HBV) 感染引起，31%的肝癌由丙型肝炎病毒 (HCV) 感染所致。
而我国单纯HCV感染仅占肝癌全部病因的1.7%-2.5%[2,3]。
目前，各国指南对肝癌高危人群的定义有细微差别，但都建议对各种原因引起的肝硬化、慢性乙型肝炎病毒(HBV) 和/或丙型肝炎病毒(HCV) 携带者进行定期筛查。
我国和亚太肝病学会(APASL) 指南还推荐对具有肝癌家族史的人群进行筛查。
临床实践证明，对肝癌高风险人群进行进一步分层并采取不同筛查策略能够更有利于肝癌的早期诊断，例如日本肝癌诊疗指南将慢性乙肝、丙肝、肝硬化患者归为高危人群，既有病毒性肝炎又有肝硬化的患者归为超高危人群，并进行分层筛查及管理。
WHO慢性乙型肝炎防治指南解读(全文)
WHO慢性乙型肝炎防治指南解读（全文）世界卫生组织(WHO)在第24届亚太肝病学会(APASL)年会上正式对外发布《慢性乙型肝炎患者的预防、护理和治疗指南》[1](Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection)(简称"WHO指南")。
这是WHO有史以来发布的首部慢性乙型肝炎(CHB)防治指南。
WHO全球肝炎项目(Global hepatitis programe) Wiktor教授介绍了指南制订的背景。
全球约有2.4亿人携带乙型肝炎病毒(HBV)，非洲和亚洲感染率最高，每年死于乙型肝炎相关性疾病的患者约65万例，其中大多数死亡患者发生在中低收入的发展中国家。
近10年来，CHB抗病毒治疗取得了较大进展，但CHB是一种免疫缺陷性疾病，目前应用的核苷(酸)类药物主要为抑制病毒复制，其免疫调节功能有限，无法彻底清除肝细胞内的cccDNA，不能根治疾病。
因此WHO 指南明确阐述了抗病毒治疗的目的，即通过抗病毒治疗阻止疾病进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌(HCC)，从而提高患者的生活质量，延长生命，这和近年国内外发布的CHB防治指南的精神基本一致[2,3,4,5]。
WHO指南与近年欧美国家发表的《慢性乙型肝炎防治指南》不同之处在于：WHO指南更关注医疗手段在全球范围内的可及性，特别是对许多低收入和中等收入国家患者的简易诊断方法和有效治疗药物的可及性，确定哪些患者需要治疗，应用什么药物治疗以及对乙型肝炎患者的长期监测等问题，提出了简便、易行的指导意见。
所阐述内容证据等级分为高、中、低、极低四级，推荐程度等级分为强烈推荐、有条件推荐二级。
本文对其中有关CHB抗病毒治疗的主要内容进行解读。
1 抗病毒治疗的对象1.1 优先治疗对象WHO指南提出，需要优先治疗的对象是有代偿期或失代偿期肝硬化的临床证据[或血清天冬氨酸转氨酶(AST)/血小板(PLT)比值指数(APRI)>2]的CHB患者(包括成人、青少年和儿童)，无论其丙氨酸转氨酶(ALT)水平，HBeAg状态，HBV DNA水平如何(强烈推荐，中等质量证据)。
原发性肝癌诊疗规范(2019年版)
肝癌ห้องสมุดไป่ตู้断路线图
肝癌分期
中国肝癌临床分期及治疗路线图
肝癌治疗领域的特点是多种治疗方法、多个学科共存，而以治疗 手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定矛 盾。因此，肝癌诊疗须加强重视多学科诊疗团队 （Multidisciplinary team，MDT）的模式，特别是对疑难复杂 病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，促进学科交流。肝癌 治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射 治疗、全身治疗等多种手段，合理治疗方法的选择需要有高级别 循证医学证据的支持，但也需要同时考虑地区经济水平的差异。
脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状。 （4）部分肿瘤放疗后缩小或降期可获得手术切除机会；外放疗也可用于肝癌肝移植术前桥接治疗或窄切缘
切除术后辅助治疗。 （5）肝肿瘤照射剂量：立体定向放疗一般推荐≥30～60Gy/3～6次，常规分割放疗一般为50～75Gy，照射
剂量与病人生存密切相关。 （6）正常组织的耐受剂量必须考虑：放疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏-肿瘤）体积、
（1）局部消融治疗适用于CNLC Ia期及部分Ib期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5cm；或2～3个肿瘤、最大直径 ≤3cm）；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级Child-Pugh A级或B级者，可获得根治 性的治疗效果。对于不能手术切除的直径3～7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。不推荐消融根治性 治疗的病人，给予术后索拉非尼辅助治疗。
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原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤 致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康
肝硬化诊治指南(2019)
肝硬化诊治指南(2019)肝硬化诊治指南（2019完整版）1前言肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡。
美国肝病学会(AASLD)、世界胃肠病学组织(WGO)、欧洲肝病学会（EASL）、国际腹水俱乐部（ICA）等先后制定了多部指南和共识，对肝硬化及其并发症的诊治提出了指导意见，并随着研究进展及临床经验的积累不断更新。
为促进肝硬化临床诊疗中的规范化，中华医学会肝病学分会和消化病学分会等相继制定了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》、《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》、《肝硬化肝性脑病诊疗指南》等，对失代偿期肝硬化合并腹水、消化道出血、继发严重感染、肝性脑病、肝肾综合征等给出了推荐意见。
此次制定的肝硬化指南不包括既往系列肝硬化并发症指南中已有的内容，但对各并发症指南中未提及的和其制定后新的进展作了补充。
近年，随着基础与临床研究的进展，对肝硬化临床诊治等方面有了进一步的认识。
中华医学会肝病学分会组织专家编写本指南，旨在针对肝硬化的临床诊断和治疗提供指导。
在指南制订中尽可能的按照循证医学依据以及AGREE II的标准，成立了指导组、秘书组（写作组）、专家组（包括通专家）等，包含肝病、消化、感染、外科、介入、肿瘤、中医、药理、护理和临床研究方法学等领域的专家。
本指南编制的主要目的是帮助二级以上医院从事肝病、消化或感染等专业的临床医生在临床诊治决策中做参考。
但指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化诊治中的所有问题。
因此，临床医生在面对某一患者时，应遵循本指南的原则，充分了解病情，认真考虑患者的观点和意愿，并结合当地的医疗资源和实践经验制定全面合理的个体化诊疗方案。
指南中提及的证据和推荐意见基本按照GRADE系统（推荐分级的评估，制定与评价）进行分级（表1）。
2019APASL指南解读
表3 核苷（酸）类似物耐药处理
药物耐药
处理方案
LAM耐药 ADV耐药
可加用ADV或换用TDF； 也可换用ETV 1 mg/d治疗，但不是首选
若既往未用过LAM、LdT、ETV，可加用或 换用LAM、LdT、ETV，或换用TDF
LdT耐药
可加用ADV或换用TDF
ETV耐药
可加用TDF或ADV
对LAM、LdT、和ADV治疗 换用ETV联合TDF治疗 失败或出现耐药
• ETV具有高耐药基因屏障，其全球试验结果显示6年 累计耐药发生率仅为1.2%（非ITT数据），日本和香 港的数据显示ETV治疗3-5年的耐药发生率为0.6%1.7%（ITT数据）
表4 2019版指南与其他指南对比
可采用IFN、PEG IFNα-2a APASL （2019） 或ETV、TDF；或LdT、LAM
谢谢！
• 当采用核苷类似物抗病毒治疗时
- 如果HBeAg阳性患者至少持续12个月出现HBeAg血 清学转换伴HBV DNA检测不到，则可考虑停药
- 对于HBeAg阴性但HBsAg仍阳性患者的疗程尚不清 楚，但在治疗至少持续2年，并且在间隔至少6个月 的3个不同时间点均检测不出HBV DNA的情况下， 可考虑终止治疗
表1 2019版指南对于初治采用核苷类药物进行 抗病毒治疗过程中的监测及管理
初治治疗药物 出现情况
方案调整
LAM、ADV和LdT
对出现原发性治疗失败（3 个月时）或应答欠佳（6个 月时）的患者
应停药并换用更强效药物， 或联合无交叉耐药的药物
ETV或TDF
即使48周HBV DNA尚未完 也可继续使用而不必转换
• 对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原 发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，如 果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以 改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗(IIIA)
AASLD乙肝指南汇编
肝硬化低水平病毒血症成人患者的管理〔2〕
❖ 推荐意见7B：AASLD推荐失代偿期肝硬化 HBsAg阳性成人患者，无论其HBV DNA水平 、HBeAg状态或ALT水平如何，长期进行抗病 毒治疗。
1.恩替卡韦和替诺福韦是首选药物。 2. 禁用Peg-IFN。 3.同时考虑适宜人群进行肝移植。 4. 一些NAs会导致乳酸性酸中毒，晚期失代偿期肝硬化患 者风险更高。
证实HBsAg消失的患者应该考虑停止治疗。然而，目前没有足够证据
能明确指导这类人群的治疗决策。
HBeAg阴性免疫活动期CHB患者的治疗持续时间
❖ 推荐意见4：AASLD建议HBeAg阴性免疫活动 期CHB成人患者应进行长期抗病毒治疗，除非有 强有力的理由要停止治疗。
经证实HBsAg消失的患者可以考虑停止治疗。然而，目前没有足够 证据能明确指导这类人群的治疗决策。
儿童CHBLT持续正常的 HBeAg阳性儿童患者〔2-18岁〕使用抗病毒药 物，无论其HBV DNA 水平的上下。
1.儿童的正常ALT还没有明确定义，但基于临床试验定义和有限的文 献，其保守值是30 U/L。 2.虽然一些IFN的研究包括正常ALT值的儿童，但口服抗病毒药物的研 究不包括正常ALT值的儿童。
1. IFN-α-2b批准用于1岁及以上儿童，而拉米夫定和恩替卡韦批准用 于2 岁及以上儿童 。替诺福韦批准用于12岁及以上儿童 。 2. IFN-α-2b的治疗持续时间是24周。 3.经研究的口服抗病毒药物治疗持续时间是1-4 年。在服用口服抗病 毒药物时，可能要谨慎将HBeAg血清学转换作为治疗终点，继续12 个月的稳固治疗。目前还不明确稳固治疗延长能否降低病毒学复发率 。
免疫耐受期CHB的治疗
❖ 推荐意见2A：AASLD不推荐免疫耐受期CHB成 人患者进行抗病毒治疗。
AASLD_慢性乙型肝炎临床指南(2019)推荐意见共6页
AASLD 慢性乙型肝炎临床指南(2009)推荐意见Anna S. F. Lok1 and Brian J. McMahon对AASLD 慢性乙型肝炎临床指南(2009)全文进行了翻译，由于全文字数较多，约3万多字，故选取推荐意见供参考。
AASLD 慢性乙型肝炎临床指南本指南经AASLD批准，代表学会立场，被美国感染病学会(IDSA)认可。
《指南》更新参考全球最新循证医学证据，旨在帮助临床医师和其他卫生工作者对慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的认知、诊断和处理。
主要内容包括高危人群中HBV感染者筛选、慢性乙型肝炎的健康教育和预防、慢性HBV感染。
资料来源于：①截至2019年12月Medline关于本主题所有发表的文献，2019年12月前出版的论文集中的资料和2019～2009年间有关慢性HB V感染处理的会议摘要；②美国内科医师学会关于健康实践和实践指南设计手册；③指南政策，包括AASLD关于实践指南的制定和使用政策及美国胃肠病协会(AGA)关于指南政策声明；以及④作者在乙型肝炎领域的经验。
此外，2000和2019年国立卫生研究院(NIH)有关“乙型肝炎处理”的会议纪要、2009年欧洲肝病研究学会(EASL)关于慢性乙型肝炎处理的临床实践指南、20 19亚太地区乙型肝炎共识指南和2019 NIH慢性乙型肝炎共识会议等均在指南重新制定中予以考虑。
这些建议对慢性乙型肝炎的诊断、治疗和预防方面提出了优选方法。
建议应灵活应用，特别建议均源于相关发表的资料。
为表明每条推荐建议的证据等级特点，AASLD实践指南委员会对每一条推荐建议划进行等级分类(表1)。
本指南将根据新的进展信息，定期予以更新。
以下是推荐意见42条。
对HBV感染应检测人群推荐意见:1. 下列人群应当检测HBV感染状况：HBV感染高流行区或中等流行区出生人员(表2)；父母出生于高流行区，在美国出生，婴儿期未注射疫苗的人员；转氨酶慢性升高者；需要免疫抑制治疗的人员；男性同性性接触者；有多个性伙伴或有性传播疾病史者；教养所内同住者；有注射毒品史者；接受透析治疗者；HIV或HCV感染者；妊娠妇女；HBV感染者的家庭成员、同住者及与其性接触者。
2019版：慢性乙型肝炎防治指南(全文版)
2019版：慢性乙型肝炎防治指南(全文版)中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1版)，并分别于2010年和2015年进行了更新。
近4年来，国内外有关慢性HBV感染的基础和临床研究都取得了重要进展，为更好地规范慢性乙型肝炎(CHB)的预防、诊断和治疗，助力实现世界卫生组织(WHO)提出的"2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁"的目标，再次更新本指南。
本指南旨在帮助临床医师在CHB预防、诊断和治疗中做出合理决策，但并非强制性标准，也不可能包括或解决CHB诊治中的所有问题。
因此，临床医师在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。
基于相关研究进展和知识更新，现对本指南进行更新和完善。
本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2两个级别，见表1(根据GRADE分级修订)。
表1推荐意见的证据等级和推荐等级1 术语•慢性HBV感染：HBsAg和(或)HBV DNA阳性6个月以上。
•CHB：由HBV持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。
•HBV再激活(HBV reactivation)：HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBV DNA较基线升高≥2 lgIU/mL，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。
•HBeAg阴转(HBeAg clearance)：既往HBeAg阳性的患者HBeAg 消失。
•HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)：既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失，抗-HBe出现。
•乙型肝炎康复(Resolved hepatitis B)：曾有急性或CHB病史，现为HBsAg持续阴性、抗-HBs阳性或阴性、抗-HBc阳性、HBV DNA低于最低检测下限、丙氨酸转氨酶(ALT)在正常范围。
AASLD2019︱生物信息学技术在肝癌研究中的应用
AASLD2019︱生物信息学技术在肝癌研究中的应用编者按：2019年11月8-12日，AASLD 2019年年会在波士顿隆重召开。
大会展示了肝脏疾病基础研究、转化医学、临床应用等方面的最新进展。
生物信息学技术的应用也为肝癌相关研究提供新思路。
本次大会上，两篇应用生物信息学技术鉴定到新的肝癌相关的生物标志物的研究，将分别在当地时间10日和11日进行口头报告。
蛋白质组学分析为肝癌血管侵犯找到新的生物标志物肝细胞癌（HCC）是全世界与癌症相关死亡的主要原因。
早期肝癌患者，通过肝切除和肝移植可能治愈。
然而，由于大血管侵犯和微血管侵犯（vascular invasion，VI），术后复发率仍然很高。
来自斯坦福大学的Maya Krishnan教授为了找到VI的血浆生物标志物，对侵袭性HCC小鼠和人类进行了跨物种分析[1]。
作者收集了130例HCC患者的癌症基因组图谱(the cancer genome atlas, TCGA)队列的蛋白质组学数据，并将其分为VI组和非VI组，以识别相关的生物标志物。
作者使用卵磷脂色谱/质谱(LC/MS)分析了MYC致癌基因驱动的侵袭性HCC小鼠的血浆蛋白组学变化。
比较分析发现纤维连接蛋白(fibronectin，FN1)极有可能是HCC VI生物标志物。
为了验证猜测，作者实施了一项前瞻性病例对照临床研究。
采用定量ELISA法对血浆蛋白进行验证。
结果表明，在HCC患者TCGA队列中，5%(17例)患者存在大血管浸润，25%(94例)患者存在微血管浸润。
作者发现有无血管侵犯的肿瘤中有87个蛋白存在差异表达（P<0.05；FDR< 0.05）。
在发生血管侵犯的肿瘤中，FN1、VEGFR2和PAI-1蛋白表达量最高（P=0.0001，FDR<0.001）。
同时，作者从携带肿瘤的MYC转基因小鼠（n=10）和对照小鼠（n=10）中提取血浆，并进行LC/MS分析。
与对照组相比，荷瘤小鼠中共140个蛋白过表达，32个蛋白低表达(P<0.05；差异倍数±2.0)。
2019EASL大会最新速递！肝癌最新研究齐共赏！
2019EASL大会最新速递！肝癌最新研究齐共赏！第54届欧洲肝脏研究学会(EASL)年会暨国际肝病大会于2019年4月10-14日在奥地利维也纳盛大召开。
小编根据会议发布的文献摘要，罗列出几项肝癌最新研究进展，与君共赏。
▼GS-09:REACH-2和REACH亚组分析，无论病因如何，雷莫芦单抗治疗AFP≥400 ng/ml患者均有获益将REACH-2和REACH试验中AFP≥400 ng/ml的患者人群进行合并分析，根据病因分为HBV组、HCV组和其他组（酗酒、脂肪性肝炎、隐源性肝硬化）。
每个亚组中，雷莫芦单抗组和安慰剂组患者的基线特征基本平衡。
结果发现，HBV、HCV、其他组的中位OS分别为：7.7 v 4.5月、8.2 v 5.5月、8.5 v 5.4月；中位PFS分别为：2.7v 1.4月、3.6 v 2.7月、2.8 v 1.6月。
无论病因如何，AFP ≥ 400 ng/ml的晚期HCC患者均能观察到雷莫芦单抗的治疗效果。
≥ 3级不良事件(AEs)与两项研究的观察结果一致，高血压是最常见的3级不良反应，雷莫芦单抗的耐受性良好，没有新的安全问题。
▼PS-136:真实世界研究发现，乐伐替尼也可用于二/三线治疗虽然索拉非尼和瑞戈非尼已被证实可以延长不可切除HCC患者的生存期，可索拉非尼/瑞戈非尼耐药后呢？研究者开展了乐伐替尼的真实世界研究。
试验入组了77例HCC患者，其中11例患者接受过瑞戈非尼治疗，33例患者未接受过TKI治疗，44例患者接受过TKI治疗。
乐伐替尼治疗1个月后，评估52例患者的疗效，20例患者PR，22例患者SD，10例患者PD，ORR为38.5%，DCR为80.8%，1个月PFS率为90.1%，1个月OS率为98.6%。
乐伐替尼治疗3个月后，评估37例患者的疗效，1例患者CR，11例患者PR，14例患者SD，11例患者PD，ORR为32.4%，DCR为70.3%，1个月PFS率为80.1%，1个月OS率为93.4%。
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从2019 AASLD最新进展看CHB患者肝癌风险管理（全文）延缓和减少包括肝细胞癌（HCC）在内的肝脏相关并发症发生风险，是慢性乙型肝炎（CHB）防治的最终目标。
2018年9月，《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）上发表的一项纳入24156例CHB初治成人患者的韩国全国性队列研究表明，富马酸替诺福韦酯（TDF）可较恩替卡韦（ETV）进一步降低HCC风险32％，引发了领域内专家学者对不同抗病毒治疗药物降低HCC风险差异的热切关注。
随后，2019欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上更多的证据进一步在亚裔患者中验证了这一结论。
同年，我国香港学者开展的一项基于香港医保数据库的大样本研究（n=29350）应用多种统计学方法，平衡各种混杂因素影响后，得到了相同的结论，即TDF较ETV可更好地降低HCC风险，为临床提供了中国数据支持，研究发表在《胃肠病学》（Gastroenterology）。
一线抗病毒治疗药物在降低HCC风险方面的差异得到了越来越多的关注，在2019年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，有数项研究对这一问题进行了多方面的探索和解答，以下将为大家一一介绍。
同时，对TDF 治疗更低HCC风险的可能机制及其对临床CHB防治的意义进行深入剖析。
2019 AASLD最新研究进展荟萃基于美国医保报销数据库的大样本分析：TDF较ETV降低肝癌长期发生风险一项基于美国医保报销数据库的大样本研究共纳入10205例接受TDF或ETV治疗至少1年的CHB患者（TDF组6145例，ETV组4060例），探讨了使用TDF和ETV治疗的HCC长期发生风险。
在美国TDF 和ETV获批用于CHB患者治疗的时间接近，分别在2008年和2005年，因此，两组患者相关的数据更具有可比性。
TDF组和ETV组患者的中位年龄分别为44岁和48岁，中位随访时间分别为542天和506天，随访人年分别为12996人－年和8089人－年。
分析结果显示，TDF组HCC绝对发生率约为ETV组的1/2（0.32/100人－年对0.61/100人－年）；调整两组患者年龄、性别、基线健康状况和倾向评分加权后的进一步分析表明，与ETV相比，TDF治疗可显著降低CHB患者的HCC长期发生风险[风险比（HR）=0.56，95％可信区间（CI）为0.37~0.86]（摘要号：478）。
中国台湾初治乙肝肝硬化患者：TDF较ETV显著降低HCC累计风险该研究主要分析了基线肝硬化CHB患者的HCC发生风险。
研究纳入了在2008年1月~2018年3月期间接受TDF（n=216）或ETV（n=678）治疗的初治代偿期乙肝肝硬化患者，结果显示，两组人群整体的第1、3、5年HCC累计发生率分别1.5％、10.3％、17.0％；单因素和多因素分析均显示，低血小板计数（＜150×109/L）、合并糖尿病、基于4因子的纤维化指数（FIB－4）高和接受ETV治疗是HCC的独立危险因素。
进一步分析通过倾向性评分消除混杂因素后得到的结果与多因素分析结果一致。
这项研究结果表明，与ETV相比，TDF治疗可显著降低初治代偿期乙肝肝硬化患者的HCC累计发生风险（摘要号：495）。
荟萃分析：与ETV相比，TDF治疗显著降低亚洲CHB患者的HCC发生风险韩国研究者通过搜索MEDLINE、Embase及Cochrane图书馆数据库中截至2019年4月30日发表的相关数据，共筛选出11项研究，通过随机效应模型计算提取数据，评估发表偏倚，在不同人种中评估了TDF （n=20366）和ETV（n=35461）治疗对CHB患者HCC发生风险的影响差异。
分析结果显示，在随机效应模型中，与ETV治疗相比，TDF治疗可显著降低CHB患者的HCC发生风险[风险比（RR）=0.60，95％CI为0.40~0.72，I2=43％]。
在累计荟萃分析及敏感性分析中也观察到了一致的结果。
基于地区分层的亚组分析显示，在东方人群中，TDF较ETV降低HCC风险的RR为0.58（95％CI为0.50~0.67，I2=29％），而在西方人群中为1.65（95％CI为0.81~3.39，I2=0％）。
研究结果提示，与ETV 治疗相比，TDF治疗与亚洲CHB患者HCC风险的显著降低有关（摘要号：484）。
荟萃分析：随访137444患者－年，TDF在降低HCC风险方面优于ETV 一项由多国研究者共同开展的网络荟萃分析在MEDLINE、Embase 及Cochrane图书馆数据库中筛选1998~2018年间发表的随机对照研究（RCT）及比较观察研究，纳入所有使用核苷（酸）类似物（NA）治疗的成人CHB患者，至少随访12个月。
最终有23项研究符合要求，总计137444患者－年。
直接荟萃分析结果显示，TDF在降低HCC风险方面优于ETV[8个研究：发病率比率（IRR）=0.86，95％CI为0.77~0.98），异质性最低（I2=0％）。
网络荟萃分析同样表明，与ETV相比，TDF治疗患者的HCC 发生风险更低（IRR=0.87，95％CI为0.77~0.98）（摘要号：460）。
除以上几项研究外，本届及历届AASLD年会上还有数项研究在TDF 与ETV治疗对CHB患者包括HCC在内的肝脏相关事件风险影响差异方面进行了分析与探索，汇总如图1所示，其中也不乏有来自法国的前瞻性患者队列（包括来自欧洲、非洲及亚洲的患者），虽然其结果显示，TDF 较ETV治疗能降低CHB患者的肝脏相关事件风险，但未显示出统计学差异。
总体上，越来越多的研究证实，与ETV相比，TDF治疗CHB患者可进一步降低HCC发生风险，而尚未有ETV较TDF进一步降低HCC发生风险的研究报道。
图1 AASLD：TDF与ETV长期治疗CHB患者HCC风险差异概览（注：*为2017 AASLD，#为2018 AASLD，未标注者为2019 AASLD）TDF更显著降低HCC发生风险的可能机制鉴于越来越多的证据表明TDF较ETV在降低CHB患者HCC风险方面存在优势，研究者也尝试从各个层面去分析产生这一差异的机制与原因，事实上，从既往许多的研究及其深入分析中可以窥得一些“蛛丝马迹”。
目前认为，TDF治疗可更好地降低HCC发生风险的机制可能与以下几方面相关。
TDF较ETV具有更强的抗病毒能力2017年，韩国研究者发表在《生物医学中心胃肠病学》（BMC Gastroenterol）上的一项研究直接对比了ETV和TDF在初治CHB患者中的长期疗效。
研究在345例一线接受ETV（n=200）或TDF（n=145）治疗的CHB 患者队列中，按1：1的比例，使用倾向评分匹配分析了其中的210例患者，两组的基线特征无差异。
研究随访12个月时，ETV组和TDF组在患者的HBV DNA水平降低幅度（－5.01 log10IU/ml对－5.242log10IU/ml，P=0.559）以及血清学、生化和病毒学应答方面均无明显差异。
但在长期随访中，对于乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性患者，尤其是高病毒载量（＞6 log10 IU/ml）的患者，TDF对HBV DNA的抑制作用强于ETV（图2）。
图2 TDF治疗的HBeAg阳性（A）及HBV DNA水平较高HBeAg阳性患者（B）较ETV治疗者具有更高的的累计病毒学应答率这一研究结果提示，尽管总体而言，ETV和TDF在初治CHB患者中显示出相似的长期抗病毒疗效，但在HBeAg阳性CHB亚组，尤其在HBV DNA水平较高的情况下，TDF的抗病毒能力可能较ETV更强[Bmc Gastroenterology 2017, 17(1):39]。
TDF具有积极的免疫调节作用研究表明，TDF还具有积极的免疫调节作用，有益于抗病毒治疗及抗HCC，其可诱导干扰素（IFN）－λ3的产生、降低蛋白激酶B（Akt）磷酸化、抑制免疫抑制性细胞因子白介素（IL）－10的产生。
近年来，越来越多的研究表明，编码IFN－λ3的IL－28B基因多态性与慢性病毒性肝炎患者，尤其是HBV、丙型肝炎病毒（HCV）感染者的病毒自发清除及抗病毒治疗疗效密切相关。
此外，IFN－λ3被证实具有抗肿瘤作用，其可通过诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞细胞分裂，抑制肿瘤细胞的增殖。
同时，对于已经发生的肿瘤细胞，IFN－λ3也具有抑制作用。
2018年，发表在《胃肠道》（Gut）上的一项研究检测254例HBV 感染者的血清IFN－λ3水平发现，与接受拉米夫定或ETV治疗的患者相比，接受阿德福韦或TDF治疗患者的血清IFN－λ3水平更高[Gut 2018,67(2):362]。
这一研究表明，TDF等无环核苷膦酸酯（ANP）类药物与ETV不仅在结构上存在差异，在抗病毒疗效及对HCC风险的影响方面也表现出了不同。
除诱导IFN－λ3产生外，最新研究发现，TDF还可通过抑制Akt磷酸化发挥抗HCC和免疫调节作用。
2019年发表在《肝病学》（Hepatology）杂志上的一项体外研究[Hepatology 2019 Sep 17. doi: 10.1002/hep.30956]探索了NA对脂多糖（LPS）介导的细胞因子产生的调节作用。
研究者将7例健康志愿者和23例HBV感染者（8例无症状携带者、10例CHB患者和5例乙肝肝硬化患者）的外周血单个核细胞（PBMC）经NA预处理2个小时，再用LPS 刺激，分析细胞因子的分布情况。
结果表明，使用以TDF为代表的ANP 类NA预处理健康志愿者或HBV感染者的PBMC，可抑制LPS介导的IL －10产生，并以剂量依赖的方式诱导产生IL－12p70和肿瘤坏死因子（TNF）－α。
同时，IFN－α和ANP类NA的组合还可协同增强PBMC 中LPS介导的IL－12p70产生。
作为抑制免疫的一种重要因子，IL－10可抑制抗肿瘤细胞因子的产生、单核－巨噬细胞的吞噬作用以及O2、一氧化氮（NO）的产生，有助于肿瘤细胞的生长和扩散；同时，还能抑制某些肿瘤细胞凋亡。
因此，IL －10的下调预示着肿瘤免疫抑制作用的下调，有助于TDF发挥抗HBV活性。
与此同时，IL－10下调对IL－12具有上调作用。
与IL－10相反的是，IL－12是一种具有上调免疫作用的重要因子。
近年来，有研究表明，IL－12不仅在免疫调节抗肿瘤及抗感染中具有十分重要的作用，同时，其也是一种重要的抗HBV细胞因子。
因此，上调IL－12与抑制IL－10作用双管齐下，共同增强了TDF的抗HBV效应。
同时，研究的机制分析表明，TDF的细胞代谢产物可与Akt直接结合，剂量依赖性地抑制Akt磷酸化，因而引发IL－10的下调。
而Akt是促进细胞存活和维持细胞正常功能的关键信号分子，通过自身磷酸化激活介导多种信号通路，在凋亡、衰老、增殖等细胞生命活动中起重要作用。