用内分泌药物治疗乳腺癌的临床应用进展

药物与人 ２ ０ １ ４年１ ２ 月第 １ ２期 第２ ７ 卷 总第 ３ ２ ４ 期 Me d i c i n e & e o l e D e c e m b e r２ ０ １ ４ V o l u m e ２ ７ NO． １ 腺癌的临床应用进展
其病变早期可发生隐匿性远处转移并静止潜 伏 数 年 乳腺癌是一种全身性疾病, 或更长时间后复发.在不同情形下采取手术、 放疗、 化疗及内分泌治疗等措施虽可能 获得不可替代的治疗价值, 但同时也各有其局限性.因此, 应 逐 渐 改 变“ 区域性根治” 的治疗概念和模式, 序贯合理地安排各种治疗, 以发挥其不同的时效优势.在各种治 疗方法中, 内 分 泌 治 疗 在 乳 腺 癌 ０ 期 到I 加之其毒副作用相对 V 期中均有重要地位, 较轻, 费用低廉, 已发展成为一种独立的治疗手段.首先, 内分泌治疗是非浸润性乳 腺癌最重要的治疗手段之一; 其次, 其在非转移性乳腺癌辅助治疗中也具有不亚于化 疗的价值; 与化疗相比, 乳腺癌内分泌治疗有以下独特优点: 雌 ① 只 要 患 者 选 择 得 当( , 激 素 受 体( 阳 性( 患 者) 获得的疗效不比化疗差; 较少, 有利 E R) ＋) ②毒副反应较轻、 于巩固治疗; 笔者认为, 内分泌治疗在 ③治疗期间患者的生活质量得到提高.因此, 转移性乳腺癌治疗中应具有优先地位, 在全身性治疗中应当执行“ 内分泌治疗优 先” 的原则. １内分泌治疗概况 E R 已经被作为乳腺癌内分 泌 治 疗 及 预 后 评 估 的 重 要 指 征. 乳 腺 属 于 性 器 官, 受内分泌调节, 其在激素作用下进行周期性变化.可以认为, 乳腺细胞的增生及癌变 与流毒密切相关.多数乳腺癌患者中具有特异性激素受体, 激素依赖性肿瘤约占全 [ １] 部乳腺癌的５ 乳腺及乳腺癌细胞内, 除E 还有其 ０％ ~７ ０％ . 另 有 研 究 证 实 , R 外, 、 它激素受体, 如 孕 激 素( 等, 其中最要的为 E P R) D C 雄 激 素 受 体( A R) R和P R. 激 素 ( ) . ( ) 激素受体 ＋ 通 常 表 明 对 内 公 泌 治 疗 有 良 好 的 反 应 肿 瘤 激 素 受 体 ＋ 患 者 有 可达８ 用内分 泌 治 疗 有 效; 而激素受体阴性( 患者 ５ ０％ ( E R 和/ P R 均 为( ＋) ０％ ) －) 仅１ 通常绝经后患难与共者采用内分泌治疗效更好.无病生 ０％ 用 内 分 泌 治 疗 有 效 ; 存期越长, 患者对内分泌治疗反应性越好, 这种相关性可能是由于无病生存期长则肿 瘤生长越慢, 细胞分货程度越高所致.癌细胞向骨转移或软组织转移患难 与 共 者 用 内分泌治疗疗效更好, 且首次采用内分泌治疗有效的患难者, 在其复发后用另一种内 分泌治疗方法通常有效. ２内分泌治疗药物 ２． １抗雌激素类 , 三苯氧胺, ２． １ １ 他 莫 昔 芬( T a m o x i f e n TAM) 为最常用的、 有效的、 非甾体类抗雌激素药物.主要作用机制是与体内的雌激素 竞争癌细胞的 E 使肿瘤细胞停滞于 G 减 少 S 期 细 胞 的 比 例 .TAM 能 抑 制 作 R, １期, 为细胞内增殖因子信息传导通路中得要组成部分的蛋白激酶, 并通过细胞内生特代 谢旁路, 与E 达 到 抗 癌 目 的 .TAM 作 用 于 生 长 因 子 , 抑制肿瘤血管新 R或P R 结合, 生; 能 促 进 白 介 素 －２( 的生 成, 提 高 自 然 杀 伤 细 胞 和 巨 噬 细 胞 毒 作 用 . TAM I L－２) 是绝经后乳腺癌患者全身治疗的有效辅助药物, 是激素依赖性转乳腺癌的一线治疗 药物, 也是 E 的原发乳腺癌辅助治疗的首选药物, 且能预防侧乳腺的发病.其 R( ＋) . 提 高 无 病 生 存 率 与 患 者 的 月 经 状 态 无 关 TAM 有 减 轻 骨 质 疏 松 , 降低血脂、 纤维蛋 白原和心血管疾病发生率等作用.其不良反应较少, 主要表现为面色 潮 红、 恶 心、 阴 道血性分泌物、 阴唇瘙痒、 月经失调、 食欲减退, 偶有报道可引发眼科并 发 症, 连续用 /次 , , 药５ 或 ０ m ２ 次/ d y y 导 致 子 宫 内 腊 癌 发 生 几 率 增 加 .TAM 的 用 法 一 般 为 １ g ~８ /次 , , . 经众多对照研究表明, 其最合理用药时间为５ ２ ０ m １ 次/ d g y , 法 乐 通) ２． １． ２ 托 瑞 米 芬( T o r e m i f e n ２] , 其 化 学 结 构 和 治 疗 作 用 与 TAM 接 近 [ 是 TAM 的 诱 导 体 , 适用于绝经后乳腺 / , 癌患者, 但 抗 雌 素 作 用 较 TAM 弱 . 其 一 般 用 量 为 ４ 治疗有效率为２ 而 ０ m d ４． １％ ; g / 对 TAM 耐 药 的 乳 腺 癌 加 用 剂 量 至 １ 有效率为１ ２ ０ m d有 显 著 疗 效 , １． ８％ . g , ２． １． ３ 屈 洛 昔 芬( D r o l o x i f e n e D R L) 与E 起效快, 其用于 R 的亲和力强, t / １ ２短.近年来的多中心双盲临床试验表明, 治疗绝以前、 后 的 乳 腺 癌 患 者 所 获 得 的 疗 效 未 超 过 TAM. , 易 维 特) ２． １． ４ 雷 洛 昔 芬( R a l o x i f e n ３] /次 , , , 有预防乳腺癌发生的作用, 一般剂量６ 最 近 有 研 究 发 现[ 其并 ０ m １ 次/ d g 不增加致子宫内膜癌的风险. ２． ２芳香化酶抑剂 , ２． ２． １ 氨 鲁 米 特( Am i n o I u t e t h i m i d e A G) g 抑制肾上腺所有类固醇激 素 合 成, 起到“ 药物性肾上腺切 除” 的 作 用, 有报道认 ４], , / , 为[ 氢 化 可 的 松 可 代 替 肾 上 腺 切 除 术. 一 般 用 药 剂 量 为 ２ A G＋ ５ ０~５ ０ ０ m d g / . , 后 逐 渐 加 量 到 应 用 后 垂 体 后 虽 可 通 过 负 反 馈 分泌肾上 ２ w k ５ ０ ０~１ ０ ０ ０ m A G gd , /次 , .其不良反应主 腺皮 质 激 素( 因此需同时服用氢化可的松, A C TH) ２ ０ m ２ 次/ d g 要表现为嗜睡, 在使用剂量达到１ 因此其常作为二线药物使用, g时 可 出 现 严 重 皮 疹 , 但在癌细胞骨转移治疗中, 使用 A 可作为其首先药物. G 治疗后疗效较好, , ) 兰他隆, ２． ２． ２ 福 美 司 坦( F o m e s t a n e L e n t a r o n 可竞争性地抑制芳香化酶, 降 低 组 织 中 的 雌 激 素, 不影响体内的促黄体生成素 ( 、 、 , 促 卵 泡 激 素( 促甲状腺激素( 因此使用时不需联 用 氢 化 可 的 松. LH) F S H) T S H) ５] , 其 可 用 于 采 用 TAM 治 疗 失 败 的 复 发 转 移 乳 腺 癌 的 治 疗 [ 主要用于绝经后乳腺癌 /次 , 患者, 使用方法一般为深肌肉注射, 肌肉注射后药物吸收缓慢, ２ ５ ０ m １ 次/ ２ w k, g 于用药第４ 头痛、 头晕和嗜睡. d血 浆 浓 度 达 最 高 . 其 不 良 反 应 主 要 表 现 为 恶 心 、 , ) 瑞宁得, ２． ２． ３ 阿 那 曲 唑( A n a s t r o z o l e A r i m i d e x 与A 能抑制芳香化酶活性９ 同时并不影响体内 A G 比较, ５％ 以 上 , C TH 和 醛 固 /次 , , 酮水平.其作用时间长, 一般１ 用于绝经后复发性转移乳腺癌的一线 m １ 次/ d g [ ６] 治疗, 且 效 果 优 于 TAM . , ) 弗隆, ２． ２． ４ 来 曲 唑( L e t r o z o l e F e m a r a 其 体 内 活 性 强１ 体外活性较 A 且未发现对肾上腺甾 ５ ０ 倍 ~２ ５ ０倍, G 强１ ０ ０ ０倍, /次 , , 体 类 物 质 生 成 有 显 著 影 响 . 使 用 方 法 一 般 为 ２． 在 有 效 率、 缓解时 ５ m １ 次/ d g 间、 临床获益时间、 生 存 期 方 面 均 较 TAM 治 疗 有 显 著 优 势 . 其 可 用 于 治 疗 绝 经 后 或 采 用 TAM 治 疗 失 败 的 复 发 转 移 乳 腺 癌 , 系 治 疗 晚 期 乳 腺 癌 的 一 线 药 物, 效果优 于 TAM. , ) 阿诺新, ２． ２． ５ 依 西 美 坦( E x e m e s t a n e A r o m a s i n / , 芳香化酶失活剂, 剂量一般为２ 主要用于治疗其它芳香化酶抑 制 药 治 疗 ５ m d g [ 失 败 的 复 发 性 转 移 乳 腺 癌 ７]. ２． ３孕激素类 通过改变体内内分泌环境, 经 反 馈 作 用 抑 制 垂 体 产 生 LH 和 A 也可能具有 C TH, 抑制雌激素作用, 或通过孕激素受体作用于乳腺癌细胞.可作为具有治疗 复 发 转 移