干细胞样记忆性T细胞的研究进展

第30卷第5期2020年9月

江苏大学学报（医学版）

Journal of Jiangsu University!Medicine Edition）

Vo..30No.5

Sept.2020干细胞样记忆性T细胞的研究进展

丁玫琳1,赖文煜2,王雨桐2,侯晓睿2,张延梅2,吴砂2,郑华3

（1.南方医科大学第二临床医学院，广东广州510515；2.南方医科大学基础医学院，广东广州510515； 3.南方医科大学南方医院心内科，广东广州510515）

［摘要］干细胞样记忆性T细胞（stem liVe memory T cells,T>cm）是近年来发现的一种具有明显干细胞特性的记忆性T细胞亚群,除了具有记忆性T细胞快速高效的再次免疫应答的特点外，它还具有极强的自我更新、持续增殖分化等一系列干细胞特点。本文针对其分化、功能特点，在疾病发生发展中的作用和在制备预防性疫苗、肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述,为其研究与应用提供相关的线索。

［关键词］干细胞样记忆性T细胞；转录因子；细胞因子；预防性疫苗；肿瘤免疫治疗；生物医学；临床应用［中图分类号］R392.12［文献标志码］B［文章编号］1671-7783（2020）05-0390-05

D0I：10.13312/j.issn.1671-7783.y200153

［引用格式］丁玫琳，赖文煜,王雨桐，等.干细胞样记忆性T细胞的研究进展［J］.江苏大学学报（医学版），2020, 30（5）：390-394.

记忆T细胞是对特异性抗原有记忆能力的长寿T细胞。既往研究中,记忆性T细胞根据其功能与表型仅分为两类：CD62L KmK CCR7KmK表型的中枢记忆T细胞！central memory T cell,T C M），主要存在于继发性淋巴器官和骨髓;CD62L llmll CCR7mw表型的效应记忆T细胞！effector memory T cell,T EM），常见于 非淋巴组织。在抗原的刺激下,D m分化为T em,而T em会转化为效应T细胞（effector T call,T：ff），直接发挥功能［1］%2005年，在小鼠移植物抗宿主反应疾病（graft versus host disease,GVHD）研究中，首次观察到了一群具有超强增殖分化能力的特殊的记忆性T细胞亚群,它能在受体小鼠中产生持续性的移植物抗宿主病,研究人员将其命名为“干细胞样记忆性T细胞"（stem liVv memory T cells,T SCM）% 2011年,T>cm被证实在人类中存在％这群记忆性T 细胞除了具有记忆性T细胞快速高效应答抗原的能力外，还具有超强的长效生存增殖分化的能力，远超于其他的记忆性T细胞,T scm由初始T细胞（naive T call,TQ受抗原刺激发育而来，再逐渐分化为T m 及后续的T em［2-5］o本综述针对T scm的特点，总结其在疾病发生发展中的作用及其临床应用％

1T scm表型与功能

除了特异性T细胞受体！T cell receptor,TCR）以外,无论人、鼠T scm都表达记忆性T细胞的共同标志（小鼠CD62L&人CCR7、人CD45RO）,抗凋亡标志分子！Bci-2），生存增殖相关的细胞因子受体标志

和IL-15的共受体）和CD127（IL-7受体），干细胞标志！Scal-I）（5-6］%人、鼠不同亚型的T细胞，其表面标志有明显的不同（表1），可根据不同的表面标志来区分不同的T细胞亚群％

作为记忆性T细胞的一种,T scm具有明显的免疫记忆功能,抗原再次刺激时能快速高效地应答，并在短时间内清除抗原％同时,T scm具有极高的干细胞特点,主要表现为①强大的自我更新能力:在IL-15的刺激下，培养10d后,约60%的T scm保留初始表型，而T m只有30%保留了它们的原始表型［5］,因此,T>cm具有更强的自我更新能力；②抗凋亡能力（持续生存十几年）：T scm中人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）能长期寄生,HIV-1在CD4C T scm细胞中存活，产生长寿命储库［7］；③定向增殖及分化潜能:极少量的T scm在抗原刺激下，可以持续分化为T m 及T：m,发挥长效作用⑷，将T scm、T m分别过继转移到重度免疫缺陷性小鼠,1个月后T scm移植组的细胞数比T m组多10-100倍，证明T scm比传统的T m 具有更强的复制和存活能力［5］；④极低量抗原刺激阈值:T scm在极微量抗原刺激下即可发生免疫应答，因此可在抗原入侵的早期将其清除［5］%

［基金项目］国家自然科学基金资助项目（30901341）；广东省自然科学基金资助项目（2017A030313872）

［作者简介］丁玫琳（1999—）,女,2017级临床卓越班本科生;郑华（通讯作者），副主任医师，E-mail：**************

第5期丁玫琳，等.干细胞样记忆性T细胞的研究进展391

表1人鼠不同亚型T细胞的表面标志

T细胞亚群人细胞表面标志鼠细胞表面标志

T= T scm T cm T em CD45R0-、CD45RA+、CCR7+、CD62L+、CD27+CD44-、CD62L+、CCR7+ CD45R0-、CD45RA+、CCR7+、CD62L+、CD127+、CD95+、CD122+CD44-、CD62L+

CD45R0+、CCR7+、CD62L+、CD27+&CD57-CD44+、CD62L+、CCR7+ CD45R0+、CD27+、CD57+、CCR7-、CD62L-CD44+、CD62L-、CCR7-

T eff CD45RA+、CD95+、CD62L-、CCR7-CD44-、CD62L+

2T>cm形成的影响因素

T scm由初始T细胞受到抗原刺激时增殖分化而来。对于T scm的形成，有多种内外因素发挥作用，包括微环境中的细胞因子、代谢因素等外界因素,TCR 信号强度、转录因子活化等内在因素。通过内外因素的共同作用,T细胞分化为具有干细胞特性的抗原特异性T细胞。

2.1转录因子

研究表明多个转录因子影响T scm的形成。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路抑制，可诱导产生CD4+和CD8+T>cm⑼；Wnt信号促进初始CD8+T细胞分化为CD8+T scm⑷;表达Notch配体的 基质细胞与活化的CD4+和CD8+T细胞共培养,促进T scm形成，减少细胞程序性死亡受体1(pre­grammed cell death proteir1,PDN)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotxxic T—11^x(——AssocidUd antigen-4,CTLA-4)的表达,抗原重新刺激后可产生大量肿瘤特异性效应细胞[10]；原癌基因c-Myb对于产生和维持CD8+记忆T细胞的干细胞特性至关重要，其中,c-Myb的反式激活结构域对于抑制CD8+T 细胞分化是必需的,T细胞因子7(T cell factxf7, TCF-7)编码转录因子TCF-1,而c-Myb可作为TCF-7的转录激活因子来增强记忆发育,其负调节结构域对T scm存活至关重要。Myb过度表达增强CD8+ T细胞记忆形成、多功能性和回忆反应,促进过继转移后的治疗性抗肿瘤免疫[11]%

2.2细胞因子

研究表明，ILA受体(对应的细胞因子IL-7、IL-15&IL-21刺激均有利于T scm细胞生成，IL-7是T scm生成的关键细胞因子，但其扩增依赖IL-15或IL-2%IL-15在支持扩增和维持T scm表型方面优于IL-2,特别是肿瘤生物免疫治疗药物ALT-803的临床使用,ALTA03是一种新型重组二聚体蛋白复合物生物制品，以ILN5为基础进行改良和重组制成[12'13]O IL-21和雷帕霉素同时用于体外培养和维持抗原特异性T scm,可增强肿瘤的免疫治疗「⑷。IL-2是一种刺激T细胞增殖的关键性细胞因子，在T scm形成的过程中，LA的水平与早期记忆T细胞的数量呈负相关关系，高水平的IL-2可使早期记忆T细胞总体的生成减少，这是通过减少T m和增强效应因子实现的；因此在T细胞扩增过程中，通过降低IL-2的浓度，即可使早期记忆T细胞数量增加[15]%

2.3TCR信号

TCR的重复刺激诱导产生活化诱导的细胞死亡(AILD)[16]o TCR信号强度影响T scm产生，TCR 水平在初始激活后立即下调，削弱了TCR信号强度,导致抗原激活T细胞群体中T scm增多,TCR下调和TCR信号减弱防止CD8+T细胞在启动期过度激活，并增强了T scm的反应，同时保护了T：ff使其在效应期的衰竭和凋亡减少[17]%TCR下调可能是保护T细胞免于过度信号传导[18]%IL-27和TCR单独刺激都能促进CD4+和CD8+T细胞高表达干细胞标志Sca-1,此外，在IL-27的协同作用下,TCR刺激促进T细胞的干细胞特性增强，Sca-1持续高表达[19]%因此,TCR刺激可促进T scm产生，但长期重复的TCR刺激不利于T scm的产生和存活％

2.4代谢因素

许多代谢因素也会影响T scm产生％分化程度较低的人循环CD8+T细胞在体外比分化程度较高的T m和T：m表现出更强的抗氧化能力，在幼稚T细胞活化期间用抗氧化剂限制活性氧代谢阻碍了终末分化，扩增和产生T s C m[20]%活性氧是T细胞活化信号传导所必需的,但也会提高细胞死亡的敏感性,微妙的平衡对于确保最佳T细胞功能至关重要[16]%而N-乙酰半胱氨酸(NAC)能诱导记忆T细胞特有的转录和代谢程序，诱导生成的CD8+T>cm中的代谢重编程,并通过多种方式发挥其抗氧化作用[20]%因此，抗氧化作用可阻碍活性氧代谢，进而促进T scm 产生%

2.5其他因素

Suv39hl在效应体CD8+T细胞终末分化过程