药物化学第七章阿片样镇痛药

RO
O
R
R'
CH3 C 2H 5 H COCH3
H H CH3 COCH3
OR'
可待因 乙基吗啡 异可待因 海洛因
RO
O
R
R'
H
H
H
OH
CH3 H CH3 OH
O
氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮 羟考酮
P-240
NR
HO
O
OH
R
-C H2CH 2C 6H 5 -C H 2C H =C H 2
N-2-苯 乙 基 吗 啡 烯丙吗啡
顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的 “T”形。
P-236
理化性质：不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH 有关系，
在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下
极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此
反应。
N CH3
H3C N
HO
O
OH
N CH3
P-242
第二节、其他的μ激动剂（合成镇痛药）
（一）吗啡喃类
N CH3
H
HH N H3C
R
R
H
N -甲 基 吗 啡 喃
OH 左 啡 诺
OH 左啡诺的构象
C9，C13和C14 的绝对构型与天然吗啡相同， B／C环顺式，与吗啡构象相似。其酒 石酸盐用于临床，作用为吗啡的10倍。
P-243
H
H
N H3C
哌替啶 芬太尼 阿芬太尼
6.0 0.011 0.044
相对 强度
1
550
LD50(mg/kg)
29.0 3.1
137
47.5
治疗指数 LD50/ED50
4.8 77
1080
舒芬太尼 0.00071
8500
17.9
卡芬太尼 0.00034
17800
3.4
25200 10000
半数有效量
半数致死量
治疗指数
相
区别.与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色，此反应可与其它阿片生物
碱相区别。
P-238
稳定性：无游离酚羟基，较稳定。 代谢： 经O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛
作用方面起重要作用。
H3CO
H N CH3
O-脱甲基
CYP450(O2)
O
OH
HO
N-脱甲基 CYP450(O2)
第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂
一、天然阿片生物碱类
阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆 汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。 在含有的20多种生物碱中吗啡（morphine）和可待因（codeine)含量最多，
为用于临床的镇痛药。
吗啡的立体结构
O O N CH3 CH3 CH3
H 3C
CH3 O N
CH3
O
H 3C
右丙氧芬，1957年
右丙氧芬的构象
也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的1／15。
P-249
代表药物
盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）
O
C6H5 C6H5
C C2H5
C
CH3
CH2CH CH3
第二节其他的激动剂合成镇痛药一吗啡喃类rnch3hn甲基吗啡喃oh左啡诺rh左啡诺的构象p243nohhh3chnohhh3cohhohnohhh3ch左啡诺的构象吗啡的构象受体拮抗剂受体激动剂成瘾性小honch2oh布托啡诺p243二苯吗喃类?喷他佐辛为受体激动剂为受体弱拮抗剂?非那左辛为受体激动剂镇痛作用约为吗啡10倍?氟痛新镇痛作用强于喷他佐辛并具有安定和肌肉松弛作用ch3ch3honrch2chcch32喷他左辛喷他左辛ch2ch2c6h5非那左辛ch23coc6h5pf氟痛新rp243苯吗喃类吗啡的构象苯吗喃类吗啡的构象nohhh3cohohnohhr吗啡1938年意外发现为典型的受体激动剂镇痛作用相当于吗啡的l6l8作用时间较短
• 非那左辛，为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍
• 氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用
P-243
H
啡的构象
H N R
OH
苯吗喃类
（三）哌啶（Piperidines）类
4-苯基哌啶类
CH3 N
O CH3 O
1938年意外发现，为典型的μ受 体激动剂，镇痛作用相当于吗
烯丙吗啡具有激动-拮抗双重作用，在μ受体上可以拮抗吗啡的全部生理 作用。单独使用时具有镇痛作用，主要来自对κ受体的激动活性，而且几
乎无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为 镇痛药物使用。
P-241
高效μ受体激动剂
N CH3
O H3CO
蒂巴因
OCH3
H3CO
N CH3
O
O
CH3
阿法罗定
作用与吗啡相当
P-245
倍他罗定
作用是吗啡的5倍
4-苯胺基哌啶类
C6H5 N COC2H5
N CH2CH2C6H5
芬太尼
C6H5
HO
N
N
芬太尼的构象
• 芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡 的80倍。
P-246
C6H5O CH3 C2H5O CN
O
R= CH2CH2 N NC2H5 阿 芬 太 尼 NN
O N CH3
+
+ CH3NH2
HO
O
OH HO
O
OH
HO
O
OH
伪吗啡
N-氧化吗啡
P-237
显色鉴别反应：
①盐酸吗啡水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色 后变为蓝色；与钼硫酸试液反应呈紫色。
②盐酸吗啡水溶液加入稀铁氰化钾试液后再与三氯化铁试液反应，生成蓝色的亚铁氰化 铁。区别可待因。
OCH3
化合物1
N CH3 OH
R=CH3 R'=CnH2n+1(n=1-6) 化合物2
R' R=CH3 R'=n-C3H7
CH3
RO
O
OCH3
R=H
R=n-C3H7
化合物3 埃托啡
P-242
N CH3
OH CH3
CH3
HO
O OCH3
二氢埃托啡
二氢埃托啡的镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断 症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中 发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成 瘾性强，滥用潜力很大。
吗啡等 可待因等 非甾体抗炎药等
世界卫生组织设计的简单、有效、公认、合理的阶梯疗法可以使90%癌症患者的疼痛得
到有效的缓解， 75 ％以上的晚期癌症患者疼痛得以解除。
l．轻度癌痛一般可以忍受，能正常生活、睡眠基本不受干扰，
应按照第一阶梯治疗。
第一阶梯治疗原则上是口服非甾体类抗炎镇痛药，该类 镇痛药作用于末梢，具有解热镇痛抗炎的效果，能抑制下丘 脑前列腺素合成酶的生成，减少前列腺素E的合成与释放，对 前列腺素含量较高的骨转移患者的疼痛非常有效。代表药有 阿司匹林、扑热息痛、扶他林等。在治疗中还应经常更换药 物种类，如优散痛、布洛芬、芬布芬等，以减少胃肠道并发 症及不良反应。
2．中度的癌痛常为持续性疼痛，睡眠已受到干扰，食 欲有所减退。此类疼痛患者需应用镇痛药物，但用 药原则上应采取逐步向第二阶梯过渡的原则 。
在给予非甾体类抗炎镇痛药的同时，辅助给予镇痛药， 如曲马多或弱效阿片类镇痛药，如可待因、右旋丙氧芬等。 晚间可服用安定药和催眠药等。痛力克是一种非自体类强力 止痛及中度抗炎解热新药，主要是通过抑制前列腺素的合成， 可与阿片受体结合，无成瘾性。 30 mg的痛力克止痛作用相 当于12mg吗啡，它是用于中度癌痛疗效较好的药物。
l－2片，每12 h口服一次，若不能口服时，可经肛门给药。其他强效阿片类 镇痛药有吗啡、盐酸二氢埃托啡、美散酮、哌替啶、芬太尼、叔丁啡、丁 丙诺啡、左吗喃等。镇痛新为吗啡烷类合成药，激动κ阿片受体拮抗μ阿片受
体，对呼吸抑制弱，依赖性小，镇痛强度为吗啡的 l／4－ l／3，可长期服用，口服
每次25－50 mg，必要时每 3－4 h服 1次。
3．重度或难以忍受的剧烈疼痛睡眠和饮食受到严重干扰，晚间 人睡困难、疼痛加剧。此时用一般镇痛药已基本无效，用其他 镇痛药或弱效阿片类镇痛药已起不到镇痛作用。重度的剧烈疼 痛应由第二阶梯向第三阶梯治疗过渡，正规使用强效阿片类镇 痛药 。
目前口服药中较常用的是美施康定（即吗啡控释片），每片含吗啡30 mg，每次
阿扑吗啡
(O )
C H 3 H N
OO
暗紫色
④吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡，加入 氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量 吗啡。
NCH3
NCH3
NaNO 2 O N
HCl
HO O O H
HO O O H
2-亚硝基吗啡
应用：μ受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持 续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还 有镇静作用。可引起呕吐、呼吸抑制等不良反应，连续使用可 成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。
O
N O 2
C H 3 N
O H
O 2 N N O 2
OC H 3.
O
N O 2
P-247
CH3 N
O O
CH3
H N
O CH3 O
去甲基哌替啶 副作用大
P-247
代谢
CH3 N
OH O
哌替啶酸
H N
OH O
去甲哌替啶酸
CH3 N
OR O
H N
OR O
枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）
啡的l／6～l／8，作用时间较短。
H
N H3C
H OH
O
N H3C
X = CO2Et
X
P-245
OH
吗啡
哌替啶
R
N R = C H 2C H 2C H 2N H
O C H 3
O
R = C H 2C H 2
N H 2
匹 米 诺 定 阿 尼 利 定
CH3 N
O
H 3C
O
CH3
CH3 N
O
H 3C
O
CH3
H 3C
16 N 17
10 D
9H
1 11 B 15
8
14
2
A
12
13 C
7
H
H
N
H3C
D
B
H
OH
C E
O
3
HO
E
6
4
5
H
O
H
OH
A
OH
(5α,6α)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3, 6- 二醇盐酸盐三水合物 • 左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B／C环呈
代表药物：
盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）
CH3 N
O
. HCl CH3
O
化学名称：1-甲基-4-苯基哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐，度冷丁。 特征反应：其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生 成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。
C H 3 N
O H O 2 N N O 2
OC H 3 +
H NH
H N CH3
O
OH
N-脱甲基 CYP450(O2)
H NH
H N CH3
RO
O
OH
H N CH3
H3CO
O
OH
P-239
HO
O
OH
HO
O
OR
R=葡萄糖醛 酸或亚硫酸
二、早期对吗啡的结构修饰
叔氨基 酚羟基
HO
H 3C N
H8 14
C7
OH
H OH
醚键
氢原子
双键
醇羟基
P-239
N CH3
N CH3 R'
H OH
O
OH
吗啡的构象
H
H
N H3C
OH
左啡诺的构象
N CH2 OH
HO
布托啡诺
μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小
P-243
（二）苯吗喃类
HO
NR CH3
CH3
R -CH2CH=C(CH3)2
喷 他 左 辛
-CH2CH2C6H5
非 那 左 辛
-(CH2)3COC6H5-p-F 氟 痛 新
• 喷他佐辛，为κ受体激动剂，为μ受体弱拮抗剂
③吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑 吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，
水层显绿色。用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。
NC H 3
C H 3 N
H O
O
H C l o r H 3 P O 4
O H
H O O H
P-237
N
S R= CH2CH2
舒 芬 太 尼
R
C6H5OCH3
C2H5OCN
O
N R
R=-CH2CH2Ph
C 2H 5O C C 6H 5 N
CH3
卡 芬 太 尼
N
R=-CH2CH2COOCH3 瑞 芬 太 尼
OH
羟甲芬太尼，我国研究发现， 活性为吗啡的6000倍。
P-246
名称 ED50(mg/kg)
C6H5 N COC2H5
CH2COOH
. HO C COOH
N
CH2COOH
CH2CH2C6H5
化学名称：N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）哌啶-4-基] 丙酰胺枸橼酸盐 作用：具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生
快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。 应用：临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作
N
CH3
. HCl
化学名称：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。 鉴别反应：水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。
P-249
制备
N
H3C +
N CH3 NaNH2
N
Cl CH3
CH3
N
N
+
H3C CH3
CH3
N CH3 CH3
O (1)C2H5MgBr H3C
药物化学第七章阿片样镇痛 药
• 成瘾性 • 表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断
症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显 强迫性觅药行为等。
• 戒断症状 • 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、
呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛 苦。
癌痛药物治疗的三阶梯疗法
解救：使用过量可用纳洛酮解救。
磷酸可待因（Codeine Phosphate）
N CH3
.H3PO4 .1.5H2O
H3CO O OH
化学名称：（5α,6α）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗
啡喃-6- 醇磷酸盐倍半水合物。