谷氨酰胺在肿瘤治疗中的应用

谷氨酰胺在肿瘤治疗中的应用
谷氨酰胺(glutamine,Gln)是人体内含量最为丰富的游离氨基酸。

随着对谷氨酰胺研究的深入,谷氨酰胺被认为是一种条件必须氨基酸,具有多种生物学功能。

大多数实验证明,在肿瘤的治疗过程中,补充谷氨酰胺可以减轻放化疗引起的毒副作用、增加化疗疗效、改善营养状况、增强对肿瘤治疗的选择性、提高机体的免疫功能。

在肿瘤治疗中补充谷氨酰胺是安全有效的,具有良好的应用前景。

标签：谷氨酰胺;肿瘤治疗;化疗
由于谷氨酰胺(glutamine,Gln)在组织细胞代谢中具有特殊作用,愈来愈引起营养学家和临床医生的极大兴趣。

近十年中所发表有关Gln的应用报道较多。

Gln作为应激状态下的一种条件必须氨基酸,在各组织、脏器中的作用日益受到重视。

本文着重介绍Gln在肿瘤治疗的应用。

1 Gln的生理生化功能
Gln是一种非必需的中性氨基酸,几乎能在体内所有组织中合成。

分子量147.1,血浆浓度0.6~0.9mmol/L。

Gln的分子结构显示,有2个氨基成分,一个为α-氨基;另一个为酰胺基。

由于有2个氨基的特性,决定了Gln具有独特的重要生理作用。

Gln是一种生糖氨基酸,组织摄取肠内食物及循环血中的Gln,用其碳源作为能量。

每mol Gln通过α-酮戊二酸进入三羧酸循环完成氧化可产生30mol的ATP,它是一种高效能的能量物质。

Gln分子中的酰胺氮对所有细胞的生物合成是绝对必要的,它是体内细胞合成嘌呤、嘧啶及核苷酸的氮前体,不仅是正常机体组织细胞的重要氮载体和呼吸燃料,也是肿瘤细胞之间或肿瘤细胞与正常组织细胞间的重要氮载体和肿瘤细胞的营养物质和呼吸燃料。

Gln的代谢主要受二种酶的调节:Gln合成酶(GS)和Gln酶(Glnase)。

大多数组织都有这二种酶,但通常是其中一种有较大的酶活性。

GS位于细胞浆内,主要存在于肌肉和脑组织中;Glnase位于线粒体膜上,主要存在于一些快速增值、分化的细胞中,如:肠粘膜细胞、淋巴细胞、内皮细胞。

Gln作为机体的营养物质具有重要的生理作用:增加蛋白质的合成、防止或减少肌肉分解;小肠细胞的首选燃料,维持消化道的正常功能;协助水、钠在小肠内的转运;促进胰腺的生长,帮助肝脏和肾脏清除体内废物;维持和支持谷胱甘肽(GSH)的功能,增强机体的防御功能,是免疫细胞复制的必需原料;Gln还可能有防止AIDS病毒复制的作用、抗忧郁作用、促进伤口的愈合等。

2 肿瘤患者Gln的代谢
大量动物实验研究证实Gln也是肿瘤细胞的主要呼吸燃料。

肿瘤细胞内含有丰富的Gln酶,肿瘤细胞的生长依赖于Gln及其中间代谢产物,其生长速度与细胞内Gln酶的活性和Gln浓度相关。

肿瘤细胞内Gln酶与核酸代谢有关的酶异常活跃,肿瘤细胞消耗大量的Gln。

肿瘤病人血中Gln水平随肿瘤的增大、时间的延长而逐渐降低,可能与肿瘤自身对Gln的摄取和利用增加及抗肿瘤各种治疗所致应激反应后Gln代谢和流动改变有关。

肿瘤中后期,肿瘤细胞成了Gln摄取和利用
的主要靶细胞和靶组织,从而使肠粘膜细胞和介质中所摄取和利用的Gln量减少,引起肠粘膜细胞内Gln酶活性明显下降,最终导致肠粘膜屏障和免疫功能减退,肠道内细菌和内毒素易位发生率增加。

由于Gln是肿瘤细胞生长所必需物质,细胞生长也依赖于Gln。

所以,往往医生们存在顾虑,认为Gln会刺激肿瘤细胞的生长,不愿意将Gln用于肿瘤患者。

一些离体研究表明,补充Gln后,肿瘤细胞有所增生。

但体内研究表明:无论是口服还是静脉补充Gln,并不会加快肿瘤细胞的生长,在一些研究中还提示,口服补充Gln能够抑制肿瘤的生长。

3 Gln在肿瘤患者治疗中的应用
Gln作为肿瘤治疗辅助物的作用是肯定的。

肿瘤治疗添加Gln可以帮助减少病人治疗的副作用,包括胃肠损伤、粘膜炎、造口炎、神经肌肉痛等。

3.1 Gln在肿瘤放疗中的应用放射性肠炎仍是腹部和盆腔放疗病人面临的严重问题之一。

粘膜的损害表现为隐窝细胞的破坏、绒毛高度的下降、胃肠粘膜上皮的溃疡和坏死。

病人表现为腹痛、血性腹泻、吸收不良,在有些病人中表现为细菌移位,严重者表现为狭窄、梗阻、穿孔和肠外瘘。

Gln作为胃肠道重要能源物质的作用已有大量研究,它既可作为放疗前预防物也可以作为放疗后促进愈合的物质。

Gln的作用可以通过三个途径:肠细胞的能源物质;细胞再生所需的核苷酸的前体;Gln是一个强有力的抗氧化物。

Klimberg等研究不管是在放疗之前或之后,Gln的应用均可以有利于改善肠粘膜细胞的形态和对放疗的耐受性。

进一步的研究表明,增加Gln可以增加细胞对照射的敏感性,这种敏感性是通过减少肿瘤细胞内的GSH所造成的。

3.2 Gln在肿瘤化疗中的应用细胞毒性化疗常引起胃肠道的损伤,发生粘膜炎、小肠结肠炎。

在化疗时引起的小肠结肠炎可以通过添加Gln产生某些有益作用,包括改善营养状况、促进胃肠黏膜细胞再生,维持胃肠黏膜正常组织结构[1],减轻肠粘膜损伤、减少细菌移位的发生、减少内毒素血症的发生、延长生存时间。

3.2.1 Gln可以增加抗肿瘤治疗的耐受性,减少胃肠道的毒副反应Skubitz和Anderson研究了添加Gln对化疗引起的粘膜炎的作用。

研究结果发现Gln的应用可以显著降低化疗药物(如阿霉素、异环磷酰胺、足叶乙甙、卡铂)所致粘膜炎的严重度和持续时间。

研究者总结认为由阿霉素或氨甲碟呤(MTX)引起的粘膜炎可以通过口服Gln而改善。

口服Gln可以减少腹泻的时间和严重程度。

3.2.2 Gln对减少化疗非胃肠毒性的影响Arkamsas大学使用大鼠模型进行对照研究,添加Gln可以延长给予致死量和亚致死量的环磷酰胺时的动物生存时间,减少心脏毒性。

Sararese等使用口服Gln,以防止紫杉醇引起的肌痛、关节痛。