ACCAHA对UANSTEMI治疗指南更新解读(全文)

ACC/AHA对UA/NSTEMI治疗指南更新解读（全文）
1 早期院内药物治疗
抗血小板及抗凝是UA/NSTEMI治疗的基石。

最近仍有众多研究是以抗血小板及抗凝为治疗基础的探索,以求得到更多的循证医学证据。

通过近几年的数个大型研究,抗血小板及抗凝的地位不但得到进一步巩固,而且还取得新的进展。

1.1 抗血小板及抗凝治疗(见表1)
1.2 抗血小板及抗凝治疗的其它规定(见表2)
1.3关于噻吩吡啶类药物
多个大型试验研究已证实,噻吩吡啶类药物是UA/NSTEMI是一个重要的抗血小板药物。

普拉格雷作为另一种重要的噻吩吡啶类抗血小板药物,对UA/NSTEMI有益作用近期也得到验证。

过去的各类指南仅推荐氯吡格雷作为UA/NSTEMI的治疗,因为当时氯吡格雷是唯一被美国Food and Drug Administration (FDA)批准的噻吩吡啶类药物。

从2007年指南发表后不久FDA就批准普拉格雷作为UA/NSTEMI抗血小板治疗的第二种噻吩吡啶类药物,其主要是基于部分普拉格雷与氯吡格雷头对头的研究证明,虽然普拉格雷增加了一些出血风险,但能进一步减少心血管不良事件。

作为普拉格雷的主要临床研究之一,TRITON-TIMI 38 对包括10074例UA/NSTEMI在内的13608例中高危的急性冠脉综合征（ACS）患者。

所有患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）之前24小时已接受阿司匹林(ASA)治疗,在此基础上随机接受普拉格雷（负荷量60mg,10mg/d维持
量）,或氯吡格雷（负荷量300mg,75mg/d维持量）治疗,并做了平均达14.5月的随防。

对于确定有冠状动脉解剖性病变的冠心病患者,普拉格雷在PCI术前、术中或术后1小时之内给药。

在PCI术后第30天、90天及第6-15个月期间的每间隔3个月作为临床观察点,对比死亡率(心律失常,心衰,中风,突发及不明原因)、非致命性心肌梗死及非致命性中风的主要终点事件。

结果显示,在主要终点事件上普拉格雷发生率为9.9％,而氯吡格雷发生率为12.1％(HR 0.81,95％CI：0.73-0.90,P<0.001), 普拉格雷绝对值减少2.2％,相对减小了19％。

普拉格雷减少了心血管死亡、心肌梗死及中风共138例。

上述差距主要是表现在非致命性心肌梗死及支架内血栓（7.3％：9.5％与1.1％：2.4％,P<0.001）方面,而在心血管死亡率（2.1％：2.4％,P=0.31)和非致命性中风上（均为1.0％,P=0.93)无减少。

然而在安全性方面,普拉格雷却明显增加出血风险。

对于较大的出血并发症,普拉格雷明显比氯吡格雷发生率增高（2.4％：1.8％，P=0.03）。

在致命性出血方面普拉格雷比氯吡格雷高(0.4％:0.1％，P=0.002),威胁生命的出血也明显增加（1.4％：0.9％,P=0.01)。

标准化分析后发现普拉格雷增加35例出血,增加32％的出血风险。

对于行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者,15个月的出血率普拉格雷比氯吡格雷也明显增多（13.4％：3.2％,P<0.001)。

TRITON-TIMI38研究临床净收益分析显示氯吡格雷为13.9％,而普拉格雷为12.2％(HR 0.87,95％CI：0.79-0.95％,P=0.004)。

对于年龄大于75岁、体重大于60公斤、有中风及短暂脑缺血发作者的三个不同亚组,普拉格雷比氯吡格雷没有净收益。

同时这个研究也发现,有一个以上的风险因子比没有风险因子的出血比率明
显增加。

因此,FDA列出用普拉格雷的禁忌症是有中风、短暂脑缺血及活动性出血,并告知年龄大于75岁者应禁用,除非高危患者。

FDA也指出,对于任何原因计划行PCI的患者,在冠状动脉造影（CAG）之前可酌情使用普拉格雷,没有特别强调哪些患者可以用普拉格雷代替氯吡格雷,也没有要求用一个药物代替另一个药物,并认为对不同的患者应该着重个体化治疗。

书写本指南的研究小组也指出,有关普拉格雷研究数据主要来自于TRITON-TIMI38研究,临床使用还得谨慎。

目前普拉格雷只能用于计划行PCI者,不建议常规在CAG之前、急诊科及不计划行PCI的患者,同时也提醒医生要当心普拉格雷的出血风险,特别是某些特殊人群。

对于计划行CABG者术前何时停用噻吩吡啶类药物,新指南权衡当前的研究数据后仍保留用2007年的指南,经验地建议停用氯吡格雷5天,普拉格雷为7天。

但最终应根据患者的实据情况权衡收益及风险而定。

虽然氯吡格雷与ASA可减少明显冠心病患者的不良事件,但个体差异仍很明显,有些患者对氯吡格雷反应较低，甚至出现抵抗。

FDA在2010年宣布氯吡格雷抵抗的“黑框警告”(boxed warning) ,ACC/AHA也已证实应用氯吡格雷后出现心血管不良事件与大于1％的无功能的等位基因表达有关,并为这种现象主要是因为基因变异所致。

由于种族基因差异,现认为美籍非州人群、亚州及拉丁美洲人种更可能出现氯吡格雷抵抗。

数个试验正在研究常规基因测试能否帮助改善冠心病患者预后,但目前尚无证据需要常规做基因测试。

对于服用氯吡格雷者仍有反复心肌缺血发作者,仍应建议做基因测试。

另外一种噻吩吡啶类口服抗血小板药替卡格雷（ticagrelor）可能在不久的将来作为选择。

初步研究发现,相比氯吡格雷,替卡格雷有较好的疗效,但也增加出血风险。

因此FDA及指南尚未对替卡格雷的应用做出建议。

CURRENT-OASIS 7 研究不同的氯吡格雷负荷与短期维持量结果显示，高剂量氯吡格雷有潜在收益。

这个研究入选25086例出血风险低且计划行PCI患者，随机分为高剂量氯吡格雷组（600mg首剂，随后150mg/d,75mg/d）及标准治疗组（300mg首剂，75mg/d），同时联用ASA。

主要研究终点事件是30天内的心血管死亡，再发心肌梗死及中风。

研究发现，整体上两组没有明显差别(4.2％：4.4％，P=0.035), 但在PCI组中(n=17263)中显示出差异：高剂量氯吡格雷减少了终点事件 (3.9％：4.5％， P＜0.035), 主要是减少了再发心肌梗死。

然而高剂氯吡格雷增加了整组及PCI组出血风险 (2.5％：2.0％；1.1％：0.7％; P＜0.05)。

因此高量氯吡格雷的收益给增加出血不利作用抵销了。

对于氯吡格雷的负荷及维持量，目前多数专家认为应该根据患者对此药物的反应而定。

1.4关于合用质子泵类药物
一些研究认为质子泵抑制剂（PPI）有干扰氯吡格雷的作用。

研究发现，相比单纯用氯吡格雷,如联用PPI治疗有增加死亡及再次住院的风险，但也有不一致的研究结果。

有两个大型研究（PRINCIPLE-TIMI-44和TRITON-38）结果发现：PPI减少了氯吡格雷的药理作用,且对普拉格雷影响较少,但却没有影响临床结果。

因此FDA建议重新评估PPI及其它如H2
受体拮抗剂是否对噻吩吡啶类的影响。

新指南对用PPI等药物保护胃粘膜预防出血没有特殊要求。

1.5 关于Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
对于Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在ACS中的地位得到肯定,特别对那些高危患者,如心肌酶高、糖尿病及再次血管化治疗。

但尚无研究对口服氯吡格雷及静脉用的Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作为第二种抗血小板的药物的对比研究。

对Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作为第三种抗血小板方面的应用时间、优化及风险收益方面的研究,对术前或随后用、或选择、常规或暂时性使用还需研究。

2 对于介入与非介入治疗的选择(见表3)
对于已稳定并计划行介入治疗的UA/NSTEMI患者,行CAG的时间没有特殊的要求。

如在药物治疗中仍有缺血发作的ACS,应该立即或早期介入治疗。

早期介入是指入院后24小时之内,虽然没有证据在入院后几小时之内就介入治疗。

早期治疗的获益是建立在充分抗栓治疗的基础之上。

术前加强抗栓治疗,可减少围手术的风险,减少血栓负担,稳定斑块,从而提高手术安全。

ISAR-COOL、TIMACS及ABOARD研究提示,对于高危患者,或计划行介入治疗者,尽早CAG或再血管化治疗可以减少心肌缺血性危害，而中低危者可以延期介入治疗。

3 出院后用药指南：长期用药后二级预防
3．1 抗血小板药(见表4)
3．2 联用华法林治疗（见表5）
4 特殊人群
4．1糖尿病（见表6）
在过去多个随机试验均支持胰岛素强化降糖治疗。

然而最近的一个大型随机血糖控制研究（NICE-SUGAR）却出现不同的结果。

NICE-SUGAR 研究共入选6104例患者,随体将这些患者分为强化血糖控制组（血糖目标81-108mg/dL）与传统的血糖控制（目标小于180 mg/dL,当血糖低于144 mg/dL时,减少或停用胰岛素用量）。

强化组血糖为115±18 mg/dL,而传统组血糖为144±23 mg/dL。

研究发现,强化组在90天死亡风险增加2.6％（强化组27.5％,与传统组24.9％,OR:1.14,95％CI:1.02-1.08,P=0.02）。

在校正各种因素后上述研究结果仍相似。

更为重要的是,在强化组中低血糖事件明显比传统组多(6.8％：0.5％,P<0.001),虽然低血糖与死亡是否有关仍不详。

由于目前对于UA/NSTEMI的血糖控制仍有不一致的结论,还需要更好的随机设计研究来明确。

因此本次指南修订删除了2007版要求的血糖控制目标。

4．2 肾病与造影剂（见表7）
自从2007年UA/NSTEMI治疗指南发表以后的几个大型研究均提示碘克沙醇与其它低渗对比剂没有明显差别。

鉴于目前没有足够的证据证明等渗与低渗的造影剂在临床风险的差别，因此最新指南重点要求是关于造影剂水化及肾功能的评估,由及是了解肌酐清除率。

对于行CAG及介入治疗在用造影剂后应充分水化治疗,但何种水化治疗方法新指南没有特殊推荐。

有部分研究提示,用碳酸氢钠及N-乙酰半胱氨酸比单纯氯化钠较好,但也有不一致的研究结果。

在SWEDEHEART试验对包括5689例中重度慢性肾功能不全在内的23262例患者进行研究显示,早期介入治疗减少36％的死亡率。

此研究也发现,对于轻中度肾功能不全的患者获益和肾功能正常的患者一样,而重度肾功能不全、5级肾功能不全或透析的患者则收益不明显。

虽然这不是随机研究,但由于这个研究包含了很多类型的临床患者,更现实地反应了现实情况。

因此新指南认为,对于轻中度患者可以介入治疗,但对于重度肾功能不全患者应充分考虑收益及风险后方做决定。

表1：抗血小板及抗凝治疗
表2. 抗血小板及抗凝治疗的另行规定
表3：对于介入及介入治疗的策略
表4：长期应用抗血小板药
表5.关于华法林使用
表6：合并糖尿病的治疗
表7：合并肾病的治疗。