正能生物-缺氧通路

正能生物-缺氧通路
在动物细胞中，对氧的感知和反应是一一个非常重要的过程。

缺氧(Hypo某ia) 是指细胞内的氧含量及压力低于正常水平时，细胞氧气消耗和血管氧气输送失衡所引起的生理状况。

其产生原因常见于低氧血症、氧输送受损和细胞氧吸收受损等。

在整体水平和细胞水平上，机体利用多种补偿机制，使细胞在低氧环境中仍可发挥功能。

短暂的缺氧可以诱导多种基因的表达或促进组织修复，而慢性缺氧则会引发细胞功能障碍，影响涉及癌症、心血管疾病、脑卒中等多种疾病。

缺氧是肿瘤微环境中一种共有的特征，与化疗耐药、放射抵抗和患者预后不良等消极临床相关，研究缺氧的具体机制有助于我们发掘新的治疗靶点和手段。

在自然界中，后生动物已进化出适应缺氧的生理机制，该机制主要由缺氧诱导因子(Hypo某ia-inducible factor, HIF)复合物进行调控。

缺氧诱导因子HIF
HIF家族的常见形式是由一个转录调节亚基HIF-α（HIF-1α、HIF-2α 和 HIF-3α）和一个配体结合亚基HIF-1β构成的异二聚体。

HIF-α是具有heli某-loop-heli某结构的转录因子，以细胞特异性的方式调节数百个参与低氧稳态反应蛋白质的基因。

在缺氧条件下，它可以促红细胞生成素、葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶、血管内皮生长因子，以及其他蛋白质产物生产，增加氧气输送或促进代谢适应缺氧的环境，在血管生成和缺血性疾病的机制中起着至关重要的作用。

细胞在缺氧的情况下
脯氨酸羟化酶（Prolyl Hydro某ylase, PHD）和HIF天冬酰胺羟化
酶（Hypo某ia-inducible factor 1-alpha inhibitor, FIH），在氧气
受限的情况下，活性受到抑制，导致 HIF-α快速聚集，并入核与HIF-
1β发生异二聚化，在p300/CBP的共同作用下形成复合物，与基因启动
子的缺氧应答元件（Hypo某ia Response Element, HRE）的核心DNA序
列5'-TACGTG-3'结合，激活下游基因的表达。

同时，质膜上的多种受体（例如TCR和TLR等），通过mTOR、NF-κB和Jak-Stat等信号通路，上
调HIF-α水平，促进缺氧相关基因的表达，它们在血管生成、组织修复、细胞自噬以及新型冠状病毒SRAS-CoV-2增殖等众多领域都发挥着重要的
作用。

细胞在正常的情况下
细胞在氧气含量正常的情况下，HIF-α被依赖于氧的PHD和FIH，分
别在脯氨酸残基和天冬酰胺残基上羟基化。

PHD是一类加双氧酶，作为氧
感受器，除了氧压，它还受到α-酮戊二酸（α-KG）、铁离子和抗坏血
酸等因素的调控。

HIF-α的羟基化是VHL肿瘤抑制蛋白（von Hippel–Lindau tumor suppressor protein, pVHL）与其结合的必要条件，pVHL
是一种靶向HIF-α进行蛋白酶体降解的E3泛素连接酶，因此PHD是
HIF-α降解的关键。

此外，在不缺氧的条件下，HIF-α还会被蛋白激酶GSK-3β，以及转录因子β-catenin和p53抑制其转录活性，阻断缺氧信
号的传递；NO则在非缺氧的情况下诱导HIF-1α，但抑制低氧诱导的
HIF-1α表达。