替比培南匹伏酯简介1

替⽐培南匹伏酯简介1
替⽐培南匹伏酯⽬调研报告⼀、产品基本情况
项⽬名称通⽤名Tebipenam pivoxil
商品名ORAPENEM
中⽂名替⽐培南匹伏酯（或泰⽐培南匹伏酯）
开发阶段⽇本获批开发公司明治制果上市国家⽇本获批时间2009年4⽉
剂型及规格⼉童⽤颗粒剂（10%），0.5g/包或
50g/瓶
进⼝情况⽆，国内未上市
适应症肺炎，中⽿炎，副⿐腔炎。

⽤法及⽤量⼝服，每次4mg（效价）/kg（体重），饭后给药，每⽇2次，需要时增加⾄每次6mg（效价）/kg（体重）
知识产权状况在中国不存在化合物、制备⽅法及制剂等专利问题
储存条件室温
国内申报情况⽬前国内⽆企业申报该品种
类别化学药品3.1类
⼆、产品介绍
（⼀）开发背景及市场前景
替⽐培南匹伏酯（TBPM-PI）为⼝服碳青霉烯类新⼴谱抗⽣素，由惠⽒⽴达公司原研开发，之后转让给⽇本明治制果制药公司（2002年3⽉，范围包括⽇本在内的15个亚洲国家），2009年4⽉在⽇本获得厚⽣省批准，并将于近期上市。

该公司将本品定位的⽇本年销售⽬标为100亿⽇元（约1亿美元）。

替⽐培南匹伏酯的结构特点，是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提⾼了⼝服吸收性。

本品的⼝服吸收性优于现在已经上市的⼤多数β-内酰胺类抗⽣素。

替⽐培南抗菌谱⼴。

对⼤多数临床分离的菌株（除Enterococcus faecium（屎肠球菌）及Pseudomonas aeruginosa（绿脓杆菌）等少部分菌种外），替⽐培南均表现出⽐青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，⽽与其他注射⽤的碳青霉烯类抗⽣素相⽐，替⽐培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。

特别是针对近⼏年引起⼉童感染主要原因的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜⾎杆菌）表现出极强的抗菌效果。

本品已经完成成⼈的Ⅱ期临床实验，并取得相当好的实验结果。

但考虑到⽬前上市的抗⽣素，对由PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜⾎杆菌）引起的⼉童患者包括中⽿炎在内的上呼吸道感染及细菌性肺炎的治疗表现出局限性，因此明治制果公司绝对率先推出以治疗⼉童肺炎、中⽿炎、副⿐腔炎的颗粒剂。

临床期间患者的年龄包括了从6个⽉⾄16岁的各年龄段。

由PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜⾎杆菌）所引起的⼉童患者包括中⽿炎在内的上呼吸道感染及细菌性肺炎，是临床上最常见的⼉童感染。

由于耐药现象⽇趋严重，⽬前临床上常使⽤的抗⽣素对于⼉童感染的治疗效果已⽇渐减弱，因此有必要开发新的抗菌效果更强的药物。

据估计，全球医院抗⽣素市场每年超过240亿美元，其中β-内酰胺类抗⽣素为80亿美元，2008年，国际医药市场培南类药物总销售额达25亿美元，碳青霉烯类药物在抗菌药物市场中的份额还在不断增加。

由于市场对安全、⾼效、⼴谱抗⽣素⽤于重症感染以及耐药菌感染的需求⽇益增强，因此碳青霉烯类药物的开发成为抗感染药物的开发热点。

（⼆）药理作⽤特点
1．抗菌效果
（1）替⽐培南匹伏酯在吸收时经肠壁代谢为替⽐培南，发挥抗菌效果；
（2）对⾰兰⽒阳性和⾰兰⽒阴性细菌都有强⼤的抗菌活性，对葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌（包括PRSP）、卡他莫拉式菌、流感菌均表现强⼤抗菌效果。

特别对于引起⼉童肺炎、中⽿炎、副⿐腔炎的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、
MRSP（耐红霉素肺炎链球菌），与⽬前已上市的⼝服抗⽣素相⽐，表现出了极强的抗菌效果。

2．作⽤机制
替⽐培南的作⽤机制为抑制细菌细胞壁合成。

本品与各种细菌青霉素结合蛋⽩（penicillin binding proteins,PBPs）结合能⼒强，进⽽起到杀菌效果。

对耐青霉素肺炎链球菌的PBP显⽰出⽐其他β-内酰胺抗⽣素⾼的结合能⼒。

（三）临床研究情况
（1）临床⽐较实验
以中⽿炎⼉童患者为实验对象，以⾼剂量的头孢妥仑酯为对照药，进⾏了双盲⽐较实验。

实验结果显⽰，实验结束时的有效率，本品为98.2%，对照药为92.6%。

细菌学实验中，给药3⽇后的细菌清除率，本品为98.2%，对照药为80.3%。

实验结束后细菌清除率，本品为100.0%，对照药为98.5%。

（2）临床效果
以⼉童肺炎、中⽿炎、副⿐腔炎患者为实验对象进⾏临床实验，效果如下表所⽰：表1 临床效果
病症有效例数/有效性评价对象例数有效率（%）
肺炎58/59 98.3
中⽿炎301/307 98.0
副⿐腔炎29/36 80.6
表2 细菌学效果
致病菌阴性化株数/株数清除率（%）
肺炎球菌102/102 100
PSSP（青霉素G MIC：≤0.06µg/ml）49/49 100
PISP（青霉素G MIC：0.12-1µg/ml）29/29 100
PRSP（青霉素G MIC：≥2µg/ml）24/24 100
流感菌105/107 98.1 氨苄青霉素感性（MIC：≤1µg/ml）62/62 100
氨苄青霉素中等耐性（MIC：2µg/ml）23/23 100
氨苄青霉素耐性（MIC：≥4µg/ml）20/22 90.9
卡他莫拉式菌10/10 100
化脓链球菌9/9 100
⾦黄⾊葡萄球菌1/1 —
其他信息：
国外上市价：580.9⽇元/g（约43元RMB/g）
三、原料药制备路线：
N
OPO(OPh)2
CH 3
H
CH 3
HO
O
COOPNB
H Tebipenam Pivoxil 6-MAP
HS
N
S N
TBPM-SC
N
S
CH 3
H
CH 3
HO
O
COOPNB
H N
S
N
N
S
CH 3
H
CH 3
HO
O
H N
S
N
O
O
O
CH 3
O
CH 3
H 3C
N
S
CH 3
H
CH 3
HO
O
COOH
H N
S
N
四、包装
外国原研公司上市包装为50g/瓶。

考虑到本品价格、储存使⽤⽅便，及⽤法⽤量（⼝服，每次4mg （效价）/kg （体重），饭后给药，每⽇2次，需要时增加⾄每次6mg （效价）/kg （体重）），将国内申报包装定为0.5g/袋。

五、市场分析
培南类药物（碳青霉烯类）是近年异军突起的⼀类抗⽣素，它问世于20世纪80年代，是抗菌谱最⼴的⼀类⾮典型β-内酰胺类抗⽣素，具有抗菌谱⼴、抗菌活性强的特点。

⽬前对这类药物的研发⾮常热门，并且取得了很⼤进展，极具市场竞争潜⼒。

2008年全球总销售额达到25亿美元，约占抗⽣素市场10%的份额。

碳青霉烯类抗⽣素是研制难度最⼤、⽣产⼯艺最复杂的产品，在全球创新药物研发举步维艰的形势下，碳青霉烯类抗⽣素新品开发不容乐观。

从全球的新药研发线上看，开发的新药常遭滑铁卢，不得不在开发中⽽提前终⽌，仿制药则少了许多风险。

仍存在着品种较少，后劲不⾜的问题。

碳青霉烯类是抗感染临床⽤药中最有抵御能⼒的重要品种，是具有⾼附加值的药物，许多企业已在跃跃欲试积极仿制这⼀类药物。

随着国内开发环境的成熟，开发⼒度的加⼤，
抗菌谱⼴、抗菌活性强的碳青霉烯和青霉烯类抗⽣素势必掀起国内碳青霉烯类抗⽣素开发上市的新⼀轮浪潮。

⾃第⼀只培南类药物——亚胺培南在⽇本上市以来，迄今为⽌，全球已上市的培南类药物不过七⼋只。

⽬前我国获准⽣产的有6个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、⽐阿培南。

国内企业获准上市培南类药物
注射⽤美罗培南⽯药集团中诺药业有限公司深圳市海滨制药有限公司浙江海正药业股份有限公司上海新亚药业有限公司
海⼝市制药⼚有限公司
西南合成制药股份有限公司江西⽴信药业有限公司
法罗培南钠⽚⼭东鲁南贝特制药有限公司
江苏正⼤天晴药业股份有限公司⼭东鲁抗⾠欣药业有限公司
浙江京新药业股份有限公司
海南海灵化学制药有限公司
湖南华纳⼤药⼚有限公司
上海衡⼭药业有限公司
注射⽤⽐阿培南江苏正⼤天晴药业股份有限公司⽯药集团中诺药业有限公司
南京先声东元制药有限公司
注射⽤亚胺培南西司他丁钠⼭东新时代药业有限公司珠海联邦制药股份有限公司浙江海正药业股份有限公司国药集团国瑞药业有限公司深圳市海滨制药有限公司
我国进⼝培南类药物
注射⽤厄他培南Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd.
注射⽤美罗培南政德制药股份有限公司(台湾) Gentle Pharma Co.,Ltd Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
注射⽤帕尼培南倍他⽶隆DAIICHI SANKYO CO.,LTD
注射⽤亚胺培南西司他丁钠Taiwan Biotech Co.,Ltd.
Yungjin Pharm. Co. Ltd
Merck & Co., Inc.
CHOONGWAE PHARMA CORPORATION
H20100698 Ranbaxy Laboratories Limited
全球已上市培南类药物研制情况
名称研制公司最早上
市国家
最早上
市时间
商品名
亚胺培南(imipenen) 美国默克公司德国1985 泰能帕尼培南（panipenem) ⽇本三共制药公司⽇本1994 克倍宁
美罗培南（meropenem) ⽇本住友制药公司
与英国ICI制药公司开发
意⼤利1994 美平
法罗培南（faropenem) ⽇本Suntory公司⽇本1997 怡万之
厄他培南（ertapenem) 美国默克公司美国2001 君迪
⽐阿培南（biapenem) 美国氰胺公司研制开发⽇本2002 Omegaei
多尼培南（Doripenem) ⽇本盐也议公司⽇本2005 Finibax
泰⽐培南
（Tebipenam pivoxil)
⽇本明治制果⽇本2009 ORAPENEM
培南类作为抗感染类相对新的类别，市场增长势头迅猛，2005～2008年医院购药⾦额平均增长率达24.13%。

2008年，医院购买培南类药物⾦额达22.46亿元，同⽐增长32.44%。

在抽样医院数据中，培南类在抗感染药物中的⽐重也⽇益增加，已由2003年的3.16%增长到2007年上半年的4.38%，市场正处于快速增长期。

培南类药物如此炙⼿可热，⼀⽅⾯是其应⽤时⽇尚短，能有效解决头孢类抗⽣素耐药性问题，并且适⽤于全⾝各处的感染，不良反应较少；另⼀⽅⾯，培南类药物的研发、⽣
产与其他抗⽣素类相⽐，技术壁垒更⾼，市场竞争相对较⼩。

这两⽅⾯因素促使培南类药物成为抗感染药物中⾮常重要的⼀⽀新⽣⼒量，具有很⼤的市场潜⼒。

2009年我国已上市碳青霉烯类药品市份额占⽐图
美罗培南52%
亚胺培南37%
厄他培南
1%帕尼培南
8%⽐阿培南
1%法罗培南
1%美罗培南亚胺培南⽐阿培南帕尼培南法罗培南厄他培南
在我国上市碳青霉烯类药品2006年-2010年前三季22城市样本医院销售数据药品 2006 2007 2008 2009 2010(前三季)美罗培南 177100265 249370942 331788580 473851050 485743151 亚胺培南 163672368 216398641 281185240 327564479 306702175 ⽐阿培南
8304573 20409787 帕尼培南 14070986 17359860 29566870 67959538 63614298 法罗培南 1680541 5635212 8265620 8192521 厄他培南
627718 3164665 6981620
6138086 6329809。