脊髓性肌萎缩症治疗研究进展2024(全文).docx

在微性肌萎缩症治疗研究进展2024 (全文)
【摘耍】脊肺性肌萎缩症(Spinalmuscularatrophy, SMA)是一种常染色体隐性遗传性神经肌肉病，主要特征是脊髓前角运动神经元变性导致的四肢近端进行性肌无力和肌萎缩，可累及呼吸、消化及付佛等多个系统。

未经治疗的严重1型SMA患儿通常在2岁内死亡。

近年来，SMA 的治疗获得飞速发展，多种药物已获批上市，患者有望从中受益。

然而，现有的任何•种治疗药物和方案都不能达到完全治愈的效果，因此不同治疗策略、不同作用机制药物的联合治疗以及潜在药物的研究开发成为未来SMA治疗的发展方向。

该文就SMA的治疗药物及联合治疗最新研究进展进行综述，为SMA的治疗实践提供参考、
脊髓性肌萎缩症(Spinalmuscularatrophy, SMA)是一种可致死或致残的常染色体隐性遗传性神经肌肉病，发病率约为1/10 000,携带率约为1/50,是2岁以下婴幼儿死亡的遗传因素之一［口。

SMA是由染色体5ql3.2区的运动神经元存活基因I(SUrViVaI motor neuron 1 ,SMN1) 纯合缺失或复合杂合变异导致其编码的SMN蛋白缺失或功能缺陷所致
［2］。

临床表现以脊勒前角运动神经元细胞变性导致的四肢近端进行性肌无力和(或)肌萎缩为特征，并常伴随呼吸、消化、件骼等多系统受累。

临床上根据患者的起病年龄、运动里程碑、病情进展程度和预后，从重到轻分为。

~4型共5种表型。

随着反义寡核甘酸、基因替代治疗及小分子药物陆续成功上市，SMA进入了精准治疗时代。

目前，反义寡核甘酸及小分子
药物已纳入我国医保目录，开启r SMA患者治疗的新纪元。

SMA
治疗药物的安全性、有效性以及不同药物的联合治疗成为临床医生关注的焦点和研究的热点。

现综述SMA的治疗药物及联合治疗研究最新进展，为SMA的诊治提供思路。

1SMA治疗药物及技术
目前，SMA治疗策略可分为两类。

•类是SMN依赖性治疗，即靶向提升SMN蛋白，包括SMN1基因替代治疗、SMN2基因剪接修正治疗、SMN2 启动子区激活治疗以及其他潜在靶点的治疗等。

另•类是非SMN依赖性治疗，包括神经保护剂、肌肉靶向治疗、干细胞治疗、细胞骨架或神经肌内接头的靶向治疗等[3]o
1.1SMN依赖性治疗
1.1.1SMNI基因替代治疗SMNl基因替代治疗是利用非复制型腺相关病毒9 型(self-complementary AAV9, scAAV9)载体，将外源性SMNl基因靶向递送到运动神经元细胞，以弥补SMN蛋白缺陷的一次性疗法。

Onasemnogene是第一种SMA基因替代治疗药物，于2019年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗2岁以下的SMA患儿。

目前，全球进行该治疗的患儿超2 000例，呼吸功能、运动功能和生存均得到改善。

一项荟萃分析显示250例患儿在治疗3个月和6个月后，运动功能获得显著改善，费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试(children's hospital of Philadelphia infant test of neuromuscular disorders,
CHOP-INTEND）得分分别提高了1 L06分和14.14分，96%的患儿无
需永久通气，63%的患儿可独坐IoS以匕20%的患儿实现独M行走；在症状出现前进行治疗的SMA患儿的运动发育接近正常同龄儿童的水平[4]o基因治疗的主要不R反应是肝毒性和呕吐，还有血小板减少症、发热以及心脏不良事件等。

因此给药前需进行肝功能评估、血小板计数和肌钙蛋白测定。

治疗前一天开始预防性使用糖皮质激素可减少对肝功能的影响[5]o目前，OnaSeinnogene还没有在国内上市，但是•项国际多中心的3期临床试验已于2022年在国内同步启动。

同时，国内自主研发的基因替代药物EXGOO1-307. GClOl也获得国家食品药品监督管理局药品审评中心临床许可，分别开展针对1型、1/2型SMA患儿的注册临床试验(EXGoOl-307-102、NCT05824169/NCT05901987)o
1.1.2SMN2基因剪接修正治疗(1) 2016年经FDA批准上市•的诺西那生(Nusinersen)是全球首个用于SMA治疗的药物，2019年在中国上市，2021年底进入医保目录。

它是一种反义寡核甘酸(antisense oligonucleotide, ASO),通过与SMN2前体mRNA内含子7中的内含子剪接沉默元件Nl(ISSNl)特异性结合,促进包含外显子7的全长SMN2 转录产物表达，提高功能性SMN蛋白水平[6]。

目前该药物适用于所有类型的SMA"~3型SMA患儿的临床试验、症状前患儿的开放标签研究、以及真实世界研究的数据均表明，诺西那生可持续改善或维持SMA患儿的运动、呼吸、消化等功能，提高生活质依；症状前给药可实现与正常儿童相似的运动功能发育；1型患儿的生存期可显著延长［3］o由于诺西那生不能透过血肺屏障，
需鞘内给药，临床7~8年的观察数据显示其脱靶效应和毒性都较低。

最常见的不良反应是由反复鞘内注射引起的头痛、呕吐、背痛等腰椎穿刺综合征［7］o (2)利司扑兰(Risdiplam, RG7916)是治疗SMA的全球首个口服小分子药物。

它是一种Ift嚏衍生物，通过与SMN2前体mRNA外显子7的外显子剪接增强子2和内含子7的5剪接位点特异性结合，修IESMN2全长转录本的表达，进而提高功能性SMN 蛋白水平。

该药物于2020年经FDA批准在美国上市,2021年进入中国，2023年纳入医保H录，目前被批准用于治疗16日龄及以上的SMA患者。

利司扑生可透过血脑屏障，通过口服给药可同时在中枢神经系统和外周组织中起效，在各项临床试验中表现出良好的疗效。

常见的不良反应是发热、腹泻、皮疹、便秘；同时需警惕其潜在的视网膜毒性和胚胎毒性［8］。

(3) 其他：处于研究阶段的潜在靶向SMN2剪接的药物还花小分子药物Branaplam (LMI070)＞叙那利% TEC-I等。

这些药物可以增强包含外显子7的全长转录产物的表达，提高患者细胞系中SMN柒白表达水平和(或)改善模型鼠的体重和寿命［3］。

1.1.3SMN2启动子区激活治疗(1)组蛋白去乙酰化的抑制剂(histone deacetylase inhibitor, HDACi)是早期SMA 治疗的策略。

它通过广泛竞争性抑制核小体组蛋白去乙酰化醴活性,促进SMN2启动子区域高乙酰化，提高组景白乙酰化水平，进而提高基因的转录与表达水平。

HDACi包括丙戊酸(Valproicacid, VPA)› H「酸、「酸钠、苯「酸钠、LBH589等.VPA在体外可提高SMA患者全长SMN表达水平，改善轻型
SMA模型鼠表型〃但在随后的2/3期临床试验中却未能改善SMA患者的肌力田］。

另一个药物LBH589,可促进SMN2基因外显子7的正确剪接，提高SMA模型鼠成纤维细胞系SMN蛋白水平［10］。

(2)靶向启动子区的ASO研究显示，杷向SMN2启动f区MeCP2结合区域或高甲基化位点的ASOs可提高SMA患者成纤维细胞及小鼠模型中SMN2整体转录水平和SMN蛋白表达水平，延长严重型SMA模型鼠的生存期，改善模型鼠的体重和运动功能口】］。

另•项研究也显示靶向5, UTR的ASo可以提高SMN mRNA和蛋白水平［12］β
1.1.4其他在SMA患者诱导性多能F细胞和严重型模型就研究中，基因组编辑技术的应用已获成功。

该技术将SMN2的外显子7中的第6位T 转化为C,从而将SMN2转化为一个方功能的类SMNl必因,提高SMN2 全长转录水平和SMN蛋白表达水平。

目前这项技术处于起步阶段，仍面临许多问题和挑战。

1.2非SMN依赖性治疗
1.2.1神经保护剂CHeSOxime是一种低分子药物，具方神经保护及促进神经突触生长的特性。

一项2期临床试验(NCTol302600)显示OleSoXime 对165例2/3型SMA患者才一定的神经保护作用［13］。

1.2.2肌肉靶向治疗(1) Reldesemtiv (CY5021> CK-2127107) 是•种选择
性小分子骨骼肌肌钙蛋白激活剂，可增加肌钙蛋白C对∙Ca2+ 的亲和力，使肌原体对Ca2+敏感.2期临床试验(NCT02644668)表明其可提升SMA患者肌力［14］。

(2)肌生长抑制索抑制剂SRK-015 能够促进肌细胞生长分化、提升肌力，在2期临床试验(NCT03921528) 中，2/3型SMA患者取得显著疗效［15］。

(3)吐嚏斯的明是•种治疗重症肌无力的乙酰胆碱酯懒抑制剂。

2期临床试验(NCT02941328)的初步报告提示，毗咤斯的明可改善SMA患者的疲劳，可考虑作为辅助治疗方法口6］0 (4) 一项研究表明，β2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醉可通过稳定神经肌肉接头上的乙酰胆碱受体簇，改善患者呼吸功能和肌力，维持2型SMA患者的运动功能［17］o
1.2.3其他在SMA动物模型中证实，神经钙蛋白6表达下调可减轻SMA 模型鼠表型的程度［18］c神经干细胞治疗可以通过神经干细胞及其衍生物替换变性和死亡的运动神经元达到治疗效果。

2SMA联合治疗的应用与研究
目前，SMA患者已从上市的3种药物中获益，尤其是在症状出现前进行治疗可获得最佳治疗效果，达到跟正常儿童相似的运动发育里程碑C但对于症状出现后的患儿，单用任何一种药物都不能达到完全治愈的效果。

同时一些亚型相同的患儿对药物的反应性也存在着一定的差异。

为了寻求更佳的治疗效果，SMA治疗药物和网点的研究仍在进行中。

不同作用机制或作用靶点药物的联合治疗已成为目前SMA治疗研究的热点和临床医生及患
者家庭关注的焦点。

2.1两种SMN依赖性药物的联合
2.1.1上市药物的联合治疗(1)诺西那生和OnaSemnOgene联合：目前有5项研究共】6例病例进行了该联合治疗。

3项在1型SMA患儿中的联合治疗结果显示：患儿的运动功能获得显著改善，C HOP-I NTEND 评分得到了持续的提高，其中1例可控制头部活动，4例实现独坐［19］;
有1例患儿实现r扶站30 min且对无创正压通气日需求从13 h破少为10 h ［20］; 7例联合用药患儿通气功能的改善比单药组更显著，旦治疗越早越有助于神经肌肉功能的恢复与维持［21］。

一项在2型SMA的研究中显示：1例24月龄患儿先接受诺西那生后接受Onasemnogene治疗，该患儿运动功能得到改善［22］0另一项研究报道1例。

型SMA患儿经联合治疗后，CHOP-INTEND评分提高了30分，尽管患儿体质虚弱且有持续的全身并发症,但在13月龄评估时,患儿运动能力没有退化［23］。

由此可见，SMA患者可耐受诺西那生和Onasemnogene的联合治疗，且运动和呼吸功能均可得到改善，但仍需大量真实世界的研究进一步救证和明确该联合治疗的有效性和安全性，以制订更加具体完善的治疗方案.
(2)利司扑兰和OnaSemnOgene联合：目前仅一项研究报道了4例使用该联合治疗的1型SMA患者，患者在进行OnaSemnOgene治疗后的平台期接受利司扑兰治疗。

短期随访显示所有患者都有肌肉控制和（或）运动能力的改善，尽管可能会出现疲劳和轻微肌无力，但均在一个月内缓解
［24］。

该研究提示，患者耐受该联合治疗且可能从中获益，但仍需大样本的研究来分析联合用药是否比单独用药有效。

（3）诺西那生与利司扑兰：由于这两种药物作用机制相同，均为修正SMN2的剪接，目前尚无联合治疗的报道。

2.1.2联合治疗的基础研究（1）修正剪接的ASO（ASo-ISSNI）与小分子药物RG7800联合：一项研究显示该联合治疗可显著延长SMA模型鼠的生存期，增加SMN蛋白表达,与单药疗效相比效果更优［25］。

（2）ΛSO-ISSN1与各种类型SMN2启动子区靶点药物的联合：Winkelsas 等［12］发现ASo-ISSNl与靶向SMN2的SUTR ASo联合使用时可提高SMA患者皮肤成纤维细胞系的SMN水平,且优于单独使用的效果。

Wang 等口 1 ］的研究显示修正剪接的ASO与靶向激活SMN2启动子区ASO 药物联合使用可进一步提高SMA患儿皮肤成纤维细胞全长SMN2 转录本和SMN蛋白水平，并且效果比单药组更明显C Pagliarini^ ［10］研究发现,ASO-ISSN I与巡控SMN2启动子区的HDACi（如LBH589）联合处理SMA细胞时，对SMN2剪接和SMN蛋白表达产生了比单一用药更强的效应。

MaraSeO等［26］研究发现，VPA和ASo-ISSNl联合治疗对SMA 模型鼠的SMN表达、生长、存活和神经肌肉功能有很强的协同作用。

以上研究表明，靶向SMN2启动f区的药物与修正选择件.剪接的ASo联合使用可以获得比单药更好的疗效。

（3） ASO-ISSN1和减缓
SMN蛋白降解药物的联合：与单药治疗相比，ΛSO-ISSN1与ML372药物联合使用可协同提高SMN水平，脊愠、神经肌肉连接和肌肉病变均得到
改善，且增强了SMA模型鼠的运动功能并延长了生存时间［27］。

2.2SMN依赖性药物与非SMN依赖性药物的联合
2.2.1SMN依赖性药物与肌生成抑制素联合增强外显子7正确剪接的25-mer吗琳反义低聚物(PMO25)与肌生成抑制素的联合治疗结果显示, 二者在改善SMA模型鼠的体重、骨怖肌质量及神经肌肉功能等方面具有协同作用，且生存期较单药组明显延长［28］o目前-•项全球多中心随机双盲安慰剂对照试验SAPPHIRE (NCT 05156320)正在招募接受了诺西那生/利司扑兰治疗且卧床的2/3型SMA患者，旨在评估给予肌生长抑制素抑制剂SRK-015治疗后的效果和安全性.
2.2.2SMN依赖性药物与抗肌肉生长抑制索抗体联合利司扑兰和GYM329联合的临床试验(NCT05115110)于2022年6月开始，在全球招募符合要求的2-25岁的SMA患者，旨在研究GYM329联合利司扑兰的疗效。

3总结与展望
综上所述，目前已成功上市3种SMA治疗药物，显著改善患者的运动功能、生存和生活质地。

其中，诺西那生和利司扑兰已进入国家医保。

SMA 患者的药物治疗可及性得到显著改善，越来越多的国内患者将获得有效治疗。

目前，不同作用杷点和作用机制的药物联合治疗取得显著进展，将成为未来SMA治疗的发展方向，但仍面临着诸多挑战。

随着研究的深入，期望
联合治疗能更大程度地改善SMA患者的运动功能和生存，使更多的患者和家庭受益。