制药工艺学第三章
化学制药工艺第三章
R3C OH + H+
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• 由于伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同，欲加速伯卤代烷 水解可增加碱（OH-）的浓度；而加速叔卤代烷水解则需要增加叔 卤代烷的浓度。
称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。
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• （2）溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直 接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压 力等。
• （3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成 药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅 拌器和搅拌速度。
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• 反应的第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。整个反应 速率取决于叔卤代烷的离解进程。因此，反应速率仅与叔卤代烷的
浓度成正比，与碱的浓度和性质无关。这个离解过程属于单分子历 程（SN1）。
R3C X
slow
R3C+ + X-
fast R3C+ + OH-
R3C OH
fast R3C+ + H2O
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• （4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化 学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化， 相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提 高产品的纯度和收率。
• （5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成 产物，与化学反应时间有关。有效地控制反应终点，力图以高收率 获得高纯度的产物。
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• （2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺（小试工艺）研究， 目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产 岗位做准备。
制药工艺学重点整理
制药⼯艺学重点整理制药⼯艺学重点整理第⼀章绪论⼀、化学合成药物⽣产的特点；1)品种多，更新快，⽣产⼯艺复杂；2)需要原辅材料繁多，⽽产量⼀般不太⼤；3)产品质量要求严格；4)基本采⽤间歇⽣产⽅式；5)其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒；6)三废多，且成分复杂。
⼆、GLP、GCP、GMP、GSP；◆GMP （Good Manufacturing Practice ）：药品⽣产质量管理规——⽣产◆GLP （Good Laboratory Practice ）：实验室试验规——研究◆GCP （Good Clinical Practice ）：临床试⽤规——临床◆GSP （Good Supply Practice）：医药商品质量管理规——流通◆GAP （Good Agricultural Practice）：中药材种植管理规三、药物传递系统（DDS）分类；◆缓释给药系统（sustained release drug deliverysystem，SR-DDS）◆控释给药系统(controlled release drug delivery system, CR-DDS )、◆靶向药物传递系统（tageting drug delivery system, T-DDS)、◆透⽪给药系统(transdermal drug delivery system◆粘膜给药系统(mucosa drug delivery system)◆植⼊给药系统(implantable drug delivery system)第⼆章药物⼯艺路线的设计和选择四、药物⼯艺路线设计的主要⽅法；类型反应法、分⼦对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法；（名词解释）◆类型反应法—指利⽤常见的典型有机化学反应与合成⽅法进⾏的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通⽤合成⽅法，功能基的形成、转换，保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采⽤此种⽅法进⾏设计。
重要生物制药制造工艺PPT课件
2、生产工艺
（1）提取法
（2）发酵法
原料
斜面培养基
麦芽 琼脂 淀粉糖化液
1kg 2.1%
玉米粉
玉米浆
NaNO3 KH2PO4 MgSO4 KCl
FeSO4
种子培养基
2% 2% 0.5% 0.3% 0.1% 0.05% 0.05% 0.001%
发酵培养基
2% 2% 0.5% 0.3% 0.1% 0.05% 0.05% 0.001%
硫酸乙 酰肝素
透明质酸
硫酸角 质素
粘多糖的连接方式
1.在木糖和丝氨酸之间的一个 O-糖苷键 2.在 N-乙酰氨基半乳糖与丝氨酸（或苏氨 酸）羟基之间的一个 O-糖苷键 3.在 N-乙酰氨基葡萄糖和天冬酰胺基之间 的一个 N-氨基糖残基的键
多糖的结构
四级结构 三级结构 二级结构 一级结构
多糖的构效关系
江西大茅制药有限责任 公司
中国中医科学院实验药 厂 沈阳双鼎制药有限公司
保定三九济世生物药业 有限公司
福州海王金象中药制药 有限公司
上海复星朝晖药业有限公司 天津华隆医药保健品有限公 司 湖南兰靖茯苓高科技开发有 限公司
产品类别
中药 化学药品
中药
中药 中药 中药
化学药 化学药 中药 中药
适应症
恶性肿瘤的辅助治疗
1糖类药物 的分类
单糖
低聚糖 糖的衍生物 多糖
葡萄糖、果糖、 氨基葡萄糖、 维生素C等
蔗糖、麦芽糖、 乳糖、乳果糖
6-磷酸葡萄糖、 1,6-二磷酸葡萄糖
磷酸肌醇
香菇多糖、 肝素 等
2、多糖的分类（按照其来源不同来分）
Text1
Text3
多糖在细胞内的存在方式
大学《制药工艺》章节试题及答案
大学《制药工艺》章节试题及答案第一章绪论一、名词解释1. 制药工艺学2. 化学制药工艺学3. 制剂工艺学4．新药研发5. 清洁技术二、填空1. 制药工业是一个高技术产业，研究开发和不断改进是当今世界各国制药企业在竞争中求得生存与发展的基本条件2. 制药工业是一个以__________________为基础的朝阳产业。
3. 世界制药工业的发展动向为：、、、4．制药工艺是___________________桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。
5．清洁技术的目标是____________本来要排放的污染物，实现____________的循环利用策略。
三、简答题1. 制药工业的特殊性主要表现在哪几方面？2. 制药工业的特点有哪几方面？3．新药研发的内容是什么？4．我国制药工业的发展方向有哪些？5．针对当前我国化学药品生产所面临的问题，如何提高我国医药企业的研发能力？第二章药物工艺路线设计和选择一、名词解释1. 全合成制药2. 半合成制药3. 手性制药4. 药物的工艺路线5. 倒推法或逆向合成分析或追溯求源法6. 类型反应法7．Sandmeyer反应8．Mannich反应：9．“一勺烩”或“一锅煮”10. 分子对称法：二、填空1. 是药物生产技术的基础和依据。
工艺路线的和是衡量生产技术高低的尺度。
点，采取相应的设计方法。
3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是还是反应。
4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在，收率高的反应步骤放在。
7．药物分子中具有______________等碳—杂键的部位，乃是该分子的拆键部位，亦即其合成时的连接部位。
8．抗炎药布洛芬的结构式是________________，其合成路线很多，但其共同的起始原料为______________。
9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上___________________，而且还要从实践上____________________________等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
制药工艺笔记
第一章绪论一、化学制药工艺研究内容：⑴化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法⑵化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务⑶中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
⑷“三废”防治。
二、化学合成药物生产工艺的研究可分为实验室工艺研究和中试放大研究两个阶段。
中试放大实验是确定生产工艺最后一个环节。
所得数据可知道生产车间设计、施工安装、“三废”处理、中间体监制、制定各步骤质量要求和工艺操作。
三、新药研究与开发的主要内容：1.创制新颖的化学结构类型的新化学实体（突破性新药研究发展）。
2.模仿性新药创制。
3.已知药物的化学结构修饰以及单一对映体和异构体的研究和发展（延伸性研究发展）。
四、现代制药工业的基本特点：1.高度的科学性、技术性。
2.生产分工细致、质量要求严格。
3.生产技术复杂、品种多、剂型多。
4.生产的比例性、连续性。
5.高投入、高产出、高效益。
五、原料生产根据药物来源和生产技术的性质不同分为天然药物（包括中草药有效成分提取）、化学合成制药、微生物发酵制药及生化和现代生物制药几大类。
六、化学制药的发展1．第一代制剂为一般常规制剂。
生产以手工为主，质量以定性评价为主。
2．第二代制剂为一般缓释长效制剂。
定量与定性相结合的方法。
3．第三代为控释制剂。
制剂满足物理化学指标、生物学指标。
4．第四代为靶向制剂。
第二章药物制备工艺路线的设计和选择全合成：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法。
半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法。
药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
一、理想的药物工艺路线：⑴化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线要简短。
⑵需要的原辅材料少而易得，量足，价格低廉。
⑶中间体易纯化，质量可控，可连续操作。
化学制药工艺学——第3章模板
一、常用溶剂的性质和分类
1 极性表
溶剂
石油醚 乙醚 苯 二氯甲烷 乙酸乙酯 氯仿 丙酮 二甲基甲酰胺 甲醇 乙二醇 二甲亚砜 水
极性 沸点
0.01 30～60 2.9 35 3 80 3.4 41 4.30 77 4.4 61 5.4 57 6.4 153 6.6 65 6.9 197 7.2 189 10.2 100
46
1 重结晶的原理
47
2 溶剂的选择原则-1
理想的重结晶溶剂：对杂质有良好溶解度， 对待提纯药物有所期望的溶解性：高温易溶、 低温难溶，溶解度随温度变化曲线斜率大。 ①“相似相溶”：若溶质极性很大，就需用极 性很大的溶剂才能使它溶解；若溶质是非极性 的，则需用非极性溶剂。 ②对于含有易形成氢键的官能团（如OH, -NH2, -COOH, -CONH-等）的化合物来说，它们在水 、甲醇类溶剂中的溶解度大于在苯或乙烷等烃 类溶剂中的溶解度。
在第一步质子化反应中，强酸的质子化作 用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭 削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将 集中作用在反应物上，因而质子化作用得 到加强，结果加快反应速率。 第二步解离反应为离子型反应，极性溶剂 可以促进离子反应，因此应选择氯仿为反 应溶剂。
40
例2 碘甲烷与三丙胺反应
45
三、重结晶溶剂的选择
药物微晶化可增加药物的表面积，加快药物的 溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理 很有意义。 产物溶剂化：重结晶产物可能含有不同量的溶 剂。最常见为水合物，例如阿莫西林三水合物 药物与有机溶剂形成溶剂化物，在水中的溶解 度和溶解速率与非溶剂化物不同，因而剂量和 疗效可能有所不同。 对于口服制剂，原料药的晶型与疗效和生物利 用度有关。例如棕榈氯霉素B型结晶与无定型 有效。
生物制药工艺学-甾体激素药物 讲义
第三章甾体激素药物
第三节几种重要的甾体激素类药物的生产工艺
掌握醋酸可的松生产过程中涉及的11α羟基化生产工艺、关键工序和控制要点
教学基本内容：
2 11α-OH生产工艺流程(霉菌氧化物)
2.1醋酸泼尼松的工艺流程
2.2 11α-OH的工艺控制要点：
①种子标准：菌丝体积1/2以上，上浮力强，pH4.1-4.3,镜鉴无杂菌
②发酵菌体标准：菌丝体积占1/2-2/3，pH3.8,镜鉴菌体生长良好，无杂菌。
③底物投料方式：底物：丙二醇=1：25（1-1.5h）
转化终点的判断：TLC法
本节课思考题:
1.简单节杆菌能催化17 -甲基睾丸素C1,2脱氢生成17α-去氢甲基睾丸
素（美雄酮），底物转化率70%，没有副产物生成，试根据所学知识设计
一条合理的生产工艺，列出一般工艺流程，标明该工艺控制要点。
制药工程物料衡算
管路设计等
第一节 概 述
第一节 概 述
第一节 概 述
化学过程的物料衡算，即 由于化学反应，原子与分子之 间形成新的化学键，从而形成 完全不同的新物质的过程。同 时，还涉及化学反应速率转化 率、产物收率等因素。
OC2H5
95%
+ (CH3CO)2O
OC2H5 + CH3COOH
NH2 137.17
2. 一股进料物流、两 股或多股出料物流 。
第二节 物理过程的物料衡算
对于物理过程单元操作设备的物料衡算，分不带过程限制条件和 带过程限制条件两类。
不带过程限制条件
只需用物料平衡关系式和 浓度限制关系式，且关联方程 式均为线性或均可线性化，通 过物料平衡关系和浓度限制关 系列出相关的关联方程式，进 而求解物料衡算结果。
2.萃取相和萃余相中溶质B的浓度若分别以溶剂量S和原溶剂量A为基准表 示更方便。即：
➢ 以Y表示溶质B在萃取相中的比质量浓度，单位：Kg溶质B/Kg溶剂S；
➢ 以X表示溶质B在萃余相中的比质量浓度，单位：Kg溶质B/Kg溶剂A；
➢ 比质量浓度（Y和X）和相应的质量百分浓度（y和x）的关系为:
Y=y/(1-y)
物料衡算
带过程限制条件
不仅要用物料平衡关系式和浓 度限制关系式，还要有过程限制关 系式。且过程限制关联方程式通常 为非线性并难以线性化，通过物料 平衡关系、浓度限制关系和过程限 制关系列出相关的关联方程式，进 而求解物料衡算结果。
第二节 物理过程的物料衡算
一 、吸收过程的物料衡算
全塔的物料衡算： V(Y1-Y2)=L(X1-X2)
二、物理过程的物料衡算
二、蒸馏过程的物料衡算
对全塔作总物料衡算，进塔的总物料量 等于出塔总物料量。即：
制药工艺学(总结)
第一章绪论1、制药工艺学是研究药物工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理，工艺路线和质量控制。
2、制药工艺学的研究可分为：包括小试研究、中试放大研究和工业化生产工艺研究，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
3、按照药物生产过程，制药工艺过程分为：✓化学制药工艺：全合成工艺（total synthesis）和半合成工艺（semi synthesis）✓生物技术制药工艺✓中药制药工艺✓制剂工艺4、化学全合成工艺——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
5、化学半合成工艺——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。
第二章化学制药工艺路线的设计和选择1、药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。
●半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
●全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。
2、逆合成分析方法逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程。
切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。
合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。
制药工艺学-元英进-课后答案
制药⼯艺学-元英进-课后答案第⼀章论绪第⼆章1-1：分析制药⼯艺在整个制药链中的地位与作⽤。
答：制药⼯艺学的⼯程性和实⽤性较强，加之药品种类繁多，⽣产⼯艺流程多样，过程复杂。
即使进⾏通⽤药物的⽣产，也必须避开已有专利保护，要有⾃主知识产权的⼯艺。
制药⼯艺作为把药物产品化的⼀种技术过程是现代医药⾏业的关键技术领域，在新药的产业化⽅⾯具有不可代替的作⽤；制药⼯艺学是研究药的⽣产过程的共性规律及其应⽤的⼀门学科，包括制配原理，⼯艺路线和质量控制，制药⼯艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对⼯艺的研究是加速产业化的⼀个重要⽅⾯。
1-2．提取制药、化学制药、⽣物技术制药的⼯艺特点是什么，应⽤的⼚品范围是什么？答：提取制药⼯艺的特点：以化⼯分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中⽤分离纯化等技术制配药物；应⽤的产品范围包括：氨基酸、维⽣素、酶、⾎液制品、激素糖类、脂类、⽣物碱。
化学制药⼯艺的特点:⽣产分⼦量较⼩的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应⽤产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。
⽣物技术制药⼯艺特点：⽣产⽣物技术制药、包括分⼦量较⼤的蛋⽩质、核酸等药物。
化学难以合成的或⾼成本的⼩分⼦量药物。
⽣物合成反应（反应器，⼀步）⽣成产物，随后⽣物分离纯化过程；应⽤的产品范围包括：重组蛋⽩质、单元隆抗体、多肽蛋⽩质、基因药物、核苷酸、多肽、抗⽣素等。
1-3化学制药产品⼀定申报化学制药吗？⽣物技术制药产品⼀定申报⽣物制药吗？为什么？举例说明。
答：化学制药产品和⽣物制药产品均不⼀定申报化学药物和⽣物制药制品：有些药物的⽣产⼯艺是由化学只要和⽣物技术制药相互链接有机组成的。
如两步法⽣产维⽣素C，⾸先是化学合成⼯艺，之后是发酵⼯艺，最后是化学合成⼯艺；有些药物经过化学合成⼯艺，最后是⽣物发酵⼯艺，如氢化可的松。
1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药⼯艺的趋势。
答：重磅炸弹药物是指年销售收⼊达到⼀定标注，对医药产业具有特殊贡献的⼀类药物。
制药工艺设计(4.1.3)--物料衡算习题答案
100mol 苯与 40mol 氯反应，反应产物中含 38mol 一氯苯、1mol 二氯苯以及 61mol 未反应的 苯。反应产物经分离后可回收 60mol 的苯，损失 1mol 苯，则苯的总转化率为【D】。 A、39.0% B、60% C、61% D、97.5%
第三章 物料衡算
一、填空题 1 进行物料衡算所选择的计算基准有时间基准、质量基准、体积基准和干湿基准。 2 按照物质的变化过程，可将物料衡算分为物理过程物料衡算和化学过程物料衡算；按照 操作方式不同，又可以分为连续操作和间歇操作的物料衡算。 3 复杂化工过程包括多个单元设备，循环体系有循环比、混合比、总转化率、单程转化率、总 收率和单程收率六个有关参数。循环体系的总转化率和总收率大于单程转化率，基于这一点， 才采用循环物流。 二、判断题 【×】1 对某一组分来说，反应组分消耗量与反应物料剩余量之比称为该组分的转化率。 因为：对某一组分来说，反应组分消耗量与反应物料原始量之比称为该组分的转化率。 【×】2 收率是指主要产物实际所得量与反应原料消耗的理论量之比。总收率为各个工序收率 的乘积。 因为：收率是指主要产物实际所得量与按投入原料计算的该产物理论产量之比。总收率为各 个工序收率的乘积。 【√】3 选择性是指主、副产物中，主产物生成量折算成原料消耗量所占反应消耗原料量的百 分数，一般用表示。 【×】4 在精馏过程中，将塔顶馏出液流量 D 与回流至塔的冷凝液流量 L 之比称为回流比，一 般用 R 表示 因为：在精馏过程中，将回流至塔的冷凝液流量 L 与塔顶馏出液流量 D 之比称为回流比， 一般用 R 表示。
生物制药工艺
生物制药工艺第一章绪论第二章微生物发酵制药工艺第三章基因工程制药工艺第四章动物细胞培养制药工艺生物制药工艺第一章绪论制药工艺学1.1.1 制药工艺学的研究对象制药工艺学是研究药物的工业生产过程共性规律及其应用，包括制备原理、工艺路线、质量控制。
现代制药的特点是技术含量高、智力密集，发展方向是全封闭自动化、全程质量控制，大规模反应器生产和新型分离技术综合利用。
制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。
即使进行仿制药物的生产，也必须要有自主知识产权的工艺。
制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程，贯穿于药物研发的整个过程，是现代医药行业的关键技术领域。
制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。
因此，学习掌握制药工艺学具有重要意义。
1.1.2 制药工艺学的内容制药工艺学是综合应用化学系列、生物系列、机械设备与工程单元操作等课程的专门知识，深化理解并掌握工艺原理，充分考虑药品的特殊性，针对生产条件、所需环境等的具体要求，研究药物制造原理、工艺路线与过程优化、中试放大、生产技术与质量控制，从而分析和解决生产过程的实际问题。
从工业生产角度，改造、设计和开发药物的生产工艺，制定相应的操作规程。
制药工艺学与其他基础课、专业课联系密切，而且与生产实践紧密相关。
通过设计、研究药物大规模生产的工艺条件与设备选型，从中选出最安全、最经济、最可行的工艺路线。
1.1.3 制药工艺的类别可根据典型的药物生产过程，把制药工艺过程分为4类，生物技术制药工艺学、化学制药工艺学、中药制药工艺学和制剂工艺学。
1.1.3.1 生物技术制药工艺以生物体和生物反应过程为基础，依赖于生物机体或细胞的生长繁殖及其代谢过程，利用工程学原理和方法对实验室所取得的药物研究成果进行开发放大，在反应器内进行生物反应合成，进而生产制造出商品化药物。
细胞生长和药物生产与培养条件之间的相互关系是过程优化的理论基础。
《制药工艺学》PPT课件
工艺
4、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 的制备
原理
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
5
氯霉素
简介
药理性质(1)
❖ 抗菌谱：
1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎 球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染。
精选ppt
6
氯霉素
简介
不良反应
1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血 2）长期应用可引起二重感染。 3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综 合症。
精选ppt
制药工艺学
Pharmaceutical Technology
主讲教师：孟舒献 副教授
天津大学化工学院制药工程系
精选ppt
1
第一篇 化学制药工艺
第二章 化学制药工艺路线的设计与选择 第三章 化学制药的工艺研究 第四章 手性制药技术 第五章 氯霉素生产工艺 第六章 紫杉醇生产工艺 第七章 头孢氨苄生产工艺 第八章 氢化可的松生产工艺
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硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
工艺
工艺
• 1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干 燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至5℃~15℃， 33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。
2）加入盐酸搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对
硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 。当转变为
颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。
4
氯霉素
简介
氯霉素的结构\名称
化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基
苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-
(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-
化学制药工艺学——第3章
质量作用定律 当温度不变时，反应速率与直接参与反 应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每 种反应物浓度的指数等于反应式中各反应 物的系数。
10
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一、化学反应过程
简单反应 由一个基元反应组成的化学 反应，称为简单反应。 简单反应按反应分子数与反应级数分 为：单分子反应、双分子反应、零级 反应
复杂反应 两个和两个以上基元反应构 成的化学反应则称为复杂反应。 分为可逆反应、平行反应和连续反应 等。
12
（一）简单反应
1 单分子反应
在基元反应中，若只有一分子参与反应，则 称为单分子反应。 一级反应：反应速率与反应物浓度成正比。
-dC/dt= kC
包括热分解反应、异构化反应、分子内重排 、酮式与烯醇式互变等
34
3 溶剂化效应
溶剂化效应指每一个溶解的分子或离 子，被一层溶剂分子疏密程度不同地 包围着的现象。
对于水溶液来说，常用水合这个术语。
35
二、反应溶剂的作用和选择
溶剂不仅为化学反应提供了反应进行的 场所，而且在某种意义上，直接影响化 学反应的反应速率、反应方向、转化率 和产物构型等。 溶剂效应：溶剂对反应速率、化学平衡、 反应机理的影响叫做溶剂效应。
-dC/dt= k
例：光化学反应、表面催化反应、电解反应等
15
（二）复杂反应
1 可逆反应
两个方向相反的反应同时进行； 正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度 逐渐增大，直到两个反应速度相等； 利用影响化学平衡移动的因素（除去生成物 或加入大量某一反应物），使得化学反应向有 利于生产需要的方向移动。
23
2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一 反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的 配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范 围内。
第三章生物制药工艺技术基础(1)
• E.细菌污染的控制：除了要彻底灭菌外， 还可以加入一定量的抗生素，如青霉素 和链霉素等
• F.培养温度和时间的控制：细胞的温度一 般为37度，时间一般为2—4天。
• 3.真菌 （注：真菌也可以用来产抗生素，是脂环芳香类 或简单类氧杂环类，多数为酸性化合物）
• （1)酶 （2）有机酸 （3）氨基酸 （4）核酸及有关物质 （5）维生素 （6) 促生素 （7）多糖
• 4.酵母菌 （1）维生素 （2）蛋白质与多肽 （3）核酸
（六）开发生物新资源 （1）动植物细胞的大规模培养 （2）应用基因工程技术建立工程菌或工 程细胞
（四）.动物细胞的保存
• 疫苗的制备一般有以下几步： • 1.灭活：用甲醛溶液或酚溶液等。 • 2.纯化：用乙醚纯化或进透析、浓缩、超
速离心等。 • 3.冻干 ： 在2—8摄氏度下可保存12个月。
当温度升高，很快就会失活，水分保持 在3%以下。 •
• （四）微生物菌种的选育与保存 • （将在微生物制药中将会重点讲解）
鞣质等。
• （五）微生物 1.细菌 常用细菌发酵法生产乳酸、醋酸、丙酮、丁醇。 主要有： （1）氨基酸 利用微生物酶可转化对应的α-酮酸或羟基酸 作用产生氨基酸。 （2）有机酸 柠檬酸、苹果酸、乳酸 （3）糖类 利用细菌可制取葡聚糖、聚果糖、 聚甘露糖、脂多糖。
• （4）核苷酸类 用细菌可生产5‘－AMP， 5’－肌苷酸 （5）维生素 VB1,VB2，VB6, Vc （6）酶 淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、弹 性蛋白酶
微生物的组织、器官、细胞与代谢产物。应用 动植物细胞培养与微生物发酵技术也是获得生 物制药原料的重要途径。基因工程技术与细胞 工程技术和酶工程技术更是开发生物制药资源 的新途径。
生物制药工艺学 甾体激素类药物的生产工艺流程 讲义
第三章甾体激素药物第二节甾体激素类药物的生产工艺流程了解甾体激素类药物的生产的一般工艺流程；掌握甾体激素类药物的原料的来源及工艺。
教学基本内容：§1 甾体激素类药物的生产的一般工艺流程甾体激素类药物的微生物催化法生产一般包括菌种培养、孢子/菌悬液制备、种子培养、发酵培养、投加底物催化、分离提取等过程。
甾体生物转化工艺一般可分为两个阶段：（1）菌体生产和产酶阶段：将菌种接入斜面孢子培养基上，在一定温度下培养3-5天，然后将成熟孢子接入摇瓶和种子罐沉没培养。
种子培养好后转入发酵罐，在适当培养基和培养条件（温度、搅拌、通风量、pH）下进行培养。
细菌的生长阶段一般为12-24小时，真菌为24-72小时。
在这个阶段重要的是创造各种良好条件使微生物尽快的生长和繁殖，在尽可能短的时间内繁殖大量的菌体并产酶。
（2）甾体转化阶段：将被转化的物质直接加入到培养液中进行生物转化，这一阶段需要控制好适合转化反应的各种条件，如pH、温度、搅拌和较大的通气量等，必要时还可以加入酶激活剂和抑制剂。
§2 甾体生物转化方法（1）一步发酵转化法（边发酵边转化），是我国目前甾体医药工业普遍采用的微生物转化法。
（2）静息细胞、干细胞或孢子悬浮液法；（3）多菌种协同转化法；（4）固定化细胞或固定化酶（5）双水相系统转化法（6）有机相介质转化法§3甾体药物原料的生产3.1 薯蓣皂苷的提取：我国是甾体激素原料药生产和出口大国。
早期合成甾体激素的起始原料大多是来自动物的胆固醇、胆酸等，由于这些原料的来源少，含量低，合成路线长，成本高，不能满足生产的需要。
相当一段时期甾体药物主要采用以皂素为原料的半合成生产工艺生产。
薯蓣皂素则从黄姜中提取，造成大量耕地的占用。
据统计，我国2008年黄姜种植达面积4000万亩。
从黄姜中需要经酸水解、有机溶剂萃取等多步骤提取皂素，再经多个化学反应，制成双烯醇酮醋酸酯或表雄甾酮，二者作为合成各种甾体药物的中间体原料。
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第三章化学制药的工艺研究
3.1 概述
3.2 反应物的浓度与配料比
3.3 反应溶剂和重结晶溶剂
3.4 反应温度和压力
3.5 催化剂
3.6 药品质量管理和工艺研究中
的特殊试验
1
3.1 概述
工艺研究的目的：确定最佳的工艺条件。
工艺研究的依据：化学反应由内因和外因确定。
化学反应的内因：指反应物和反应试剂分子
中原子的结合状态、键的性质、立体结构、
官能团的活性，各种原子和官能团之间的相
互影响及物化性质等。
内因是设计和选择合
成路线的主要依据。
3
3.1 概述
化学反应的外因：即反应条件。
1）配料比2）溶剂
3）温度和压力4）催化剂
5）反应时间及其监控6）后处理
7）产品的纯化和检验
4
3.1 概述
工艺研究的内容：化学反应的外因。
工艺研究的方法：
研究化学反应的条件和影响因素，及其相互制
约和相互影响。
通常采用正交设计法来确定最佳实验参数，从
而得出最佳的合成药物工艺。
5
3.2 反应物的浓度与配料比（一）化学反应的分类
（二）反应物浓度与配料比的确定
6
3.2 反应物的浓度与配料比（一）化学反应的分类
（二）反应物浓度与配料比的确定
20
巴比妥类镇静催眠药的合成：
反应物尿素在碱性条件下加热易分解，应过量。
C 2H 5Na
主反应
副反应超理论
量100%抗精神分裂药氟哌啶醇中间体的合成：
乙烯与苯反应制备乙苯：乙基的供电子性使乙苯更活泼。
乙烯:苯= 0.4:1.0。
AlCl 3AlCl 3AlCl 3
3.3反应溶剂和重结晶溶剂（一）常用溶剂的性质和分类
（二）反应溶剂的作用和选择
（三）重结晶溶剂的选择
26
3.3反应溶剂和重结晶溶剂
（一）常用溶剂的性质和分类
（二）反应溶剂的作用和选择
（三）重结晶溶剂的选择
35
过渡态
3.3反应溶剂和重结晶溶剂
（一）常用溶剂的性质和分类
（二）反应溶剂的作用和选择
（三）重结晶溶剂的选择
45。