制药工艺学_第九章_生育酚的生产工艺原理
07-chapter-08生育酚
（三）羟甲基化
HO
H CH3 H CH3
CH3
O
CH3
CH3
CH3
HCHO/acid
HO HOH2C
CH2OH
H CH3 H CH3
O
CH3
CH3
CH3 CH3
H2/Pd-C
HO H3C
CH3 H CH3 H CH3
O
CH3
CH3
CH3 CH3
在酸存在下，非α-生育酚与甲醛或多聚甲醛反应生成 非α-生育酚的羟甲基化物（8-7），然后催化氢化转化 成RRR-α-生育酚（8-1）。
项目
表8-1 美国FCC天然生育酚规格
RRR-α-生 育 酚 浓缩物
RRR-混 合 生 育 酚 浓 缩 物
高α-型
低α-型
总生育酚含量 ≥40.0%
≥50.0%
≥50.0%
RRR-α-生育酚占 ≥95.0% 总生育酚比例
≥50.0%
/
非RRR-α-生育酚 / 占总生育酚比例
≥20.0%
≥80.0%
RRR-α-生育酚（8-1）为淡黄色粘稠状液体，无 臭无味。熔点2.5~3.5 ℃，13.3 Pa下的沸点为 200~220 ℃，相对密度 0.950。比旋光度 +31.5 ( 辛烷)。最大吸收波长为292 nm。不溶于水，易 溶于乙醇，溶于丙酮、氯仿、乙醚和植物油中 。对热稳定，很容易被氧化，露置空气中被缓 慢氧化，有铁盐、银盐存在时氧化加快，遇光 则逐渐变深色。其它几种生育酚的物理性质与 α-生育酚相近。
第七章（教材第八章） RRR-α-生育酚的生产工艺原理
第一节 概述 第二节 混合生育酚的提取工艺 第三节 非α-生育酚的转型反应工艺原理及其过程 第四节 精制工艺 第五节 副产物的综合利用与溶剂的回收
以生育酚为目标的油脂脱臭馏出物的生产
脱 臭 时 间直 接 影 响 油 脂 精 炼 生 产 能 力 ， 油脂 精
炼 商通 常 不会 只 为 了在脱 臭馏 出物 中富集 生育 酚 而 改 变油脂 在 脱臭 塔 中 的 流 速 和停 留 时 间 ， 产 能 力 生 有 限的 油 脂 精 炼 厂 更 注 重 提 高 精 炼 油 的产 量 。 然
维普资讯
２０ 第 ２ ０２年 ７卷 ４期 中 国 油 脂 ４ ７
文 章编 号 ：０ ３ ７ ６ （０ ２ ０ １０— ９ ９ ２ ０ ）４
７ －３ ＿ ０
中图分 类号 ： Ｑ ４ ． Ｔ ６５８ ４
文 献标 识 码 ： Ａ
以生 育 酚 为 目标 的油 脂 脱 臭 馏 出物 的生 产
议 以提 高脱 臭馏 出物 中生 育酚 的含 量 ， 不影 响精 炼 油 的质 量 。 但
关键 词 ： 臭馏 出物 ； 脱 油脂精 炼 ； 生育 酚 ・
油脂 脱 臭馏 出物 是 制 取 天 然 ｖ 和 植 物 甾醇 的 原料， 近年 来 已成 为市 场 上 的抢 手 货 。特 别 是 美 国
物 中的损 失 。理 想 的蒸 汽 速率 应 产生 足够 的湍 动 以
使 油 和蒸 汽最 大 限度 地 混 合 ， 尽 量 减 少 油 脂 的飞 又 溅 和夹 带 。 一般 合理 的蒸 汽用 量是 被脱 臭 油 重量 的
０． ５％ 一 ４． ０％ ［１ ６
。
而 ， 油脂 精炼 规 模较 大 时 ， 以将 脱臭 时 间延 长 到 当 可
公 司参 与 了 由脱 臭 馏 出物 制取 天 然 Ｖ 行 列 中来 ， 使
脱 臭馏 出物 的价格 猛 涨 。脱臭 馏 出物 的价 格 取决 于 其 中生 育 酚 的 含 量 ， 般 在 ８ 以上 比较 合 适 。近 一 ％ 年来 ， 有许 多关 于联 产 天然 Ｖ 的 油脂 脱臭 工 艺和 设
2021年云南大学916-制药工艺学
云南大学硕士招生考试916-《制药工艺学》考试大纲（研究生招生考试属于择优选拔性考试，考试大纲及书目仅供参考，考试内容及题型可包括但不仅限于以上范围，主要考察考生分析和解决问题的能力。
）《制药工艺学》专业课程考试大纲适用于云南大学制药工程专业的硕士研究生入学考试，涉及两大部分内容：（1）制药工艺学课程，（2）有机化学课程。
考题总分为150分，其中第一部分制药工艺学课程考试内容约占70分，第二部分有机化学课程考试内容约占80分。
要求学生全面掌握制药工艺学的基本概念、基本原理和基本技能，熟悉代表性产品的工艺研究、工艺过程与控制原理等，具有应用所学知识进行分析和解决工艺过程中存在问题的初步能力。
一、考试的内容（一）制药工艺学部分考试内容：1、绪论制药工艺学研究的对象与内容、化学合成药物的生产特点、GLP、GMP、GSP、GCP、实验室工艺研究过程、中试放大研究过程、我国现阶段制药工业主要发展战略、创新药的概念及研究开发过程、仿制药的概念及研究开发过程、药品注册管理和生产管理法律法规2、药物合成工艺路线的设计与选择工艺路线的概念、工艺路线设计与选择的研究对象、合成路线设计的相关概念、逆合成分析方法、追溯求源法、分子对称法、模拟类推法、药物合成工艺路线的评价标准、药物合成工艺路线的选择、收率的计算3、化学合成药物的工艺研究影响化学反应的因素、工艺研究的基本思路和方法、反应试剂的选择、催化剂的选择、反应溶剂的选择、配料比与反应浓度、加料顺序与投料方法、反应温度、反应压力、搅拌与搅拌方式、反应时间、优化催化反应、反应后处理方法、产物纯化与精制方法、重结晶技术、工艺过程控制的研究内容和方法、利用实验设计优化工艺4、手性药物的制备技术手性药物与生物活性、手性药物的制备技术、影响手性药物生产成本的主要因素、结晶法拆分外消旋混合物、结晶法拆分非对映异构体、对映异构体的动力学拆分、手性合成子与手性辅剂、手性源的组成和应用、不对称合成的定义和发展、不对称合成反应类型。
维生素E的提取工艺
维生素E的提取工艺维生素E（天然）的药效作用及提取工艺研究进展--------------------------------------------------------------------------------食品产业网（2003-10-30）维生素E（天然）的药效作用及提取工艺研究进展维生素E（Vitamin E，简称VE），又称生育酚，于1992年在研究含维生素饲料的作用时被发现的，1936年得到纯化学品，1938年鉴定出其化学结构，天然维生素E系天然生育酚的混合物，自然界中有α、β、γ、δ体生育酚和α、β、γ、δ体三烯生育酚共8种异构体，其中生育酚化学结构如图1所示。
其中：R1=R2=R3=CH3α-生育酚R1=R3=CH3，R2=H：β-生育酚R1=H，R2=R3=CH3：γ-生育酚R1=R2=H，R3=CH3：δ-生育酚图1 维生素E的结构示意图维生素E具有的一个重要特性是抗氧化性，作为细胞系统内的抗氧化剂，其苯环上的羟基易失去电子或H+而被氧化，该结构特点能消除氧自由基，同时在自由基反应过程中作为供氢体与多不饱和脂肪酸竞争性地与脂类自由基（ROO-）结合，使之转化为羟脂，从而中断脂质过氧化的链式反应，所以维生素E既是自由基清除剂，又是脂质过氧化物的阻断剂。
天然维生素E与合成维生素E相比，其生物吸收度和生物活性相差明显，服用相同剂量，在人体内VE的血药浓度不同，天然的比合成的高2倍以上，天然VE的生物活性较之合成VE高出50%。
1 维生素E的药效作用维生素E是一种抗氧化剂，可以对抗氧自由基的破坏作用，抑制有毒脂质过氧化物的形成，保护细胞膜不受破坏，使不饱和脂肪酸稳定，维持组织正常的新陈代谢，因此临床上有着广泛应用。
1.1 增加机体免疫功能免疫细胞对自由基反应的有害作用十分敏感。
机体的维生素E状况的变化能使免疫细胞的反应性发生改变，这是因为机体的免疫功能与其抗氧化性质密切相关。
河北省高等教育自学考试课程考试大纲
河北省高等教育自学考试课程考试大纲课程名称：化学制药工艺学课程代码：第一部分课程性质与学习目的一、课程性质与特点化学制药工艺学是研究药物制备原理及生产过程的一门综合性学科，是将制药理论知识与具体生产实际相结合的前沿学科。
它综合应用所学的基础理论知识，结合具体药物的生产实际，研究符合大规模生产条件的工艺路线，为考生今后从事新药开发、工艺研究、质量控制及工程设计等方面的工作奠定基础。
化学制药工艺学是制药科学与工程专业的主干课程之一。
二、课程设置的目的和要求要求学生掌握药物合成路线设计、工艺路线选择的基本理论与规律，工艺研究的基本理论、基本实验方法和技能。
“三废”防治的基本常识，中试放大，制定生产规程。
熟悉典型药物的合成原理与生产工艺，为从事化学制药工艺学研究奠定基础。
三、与其它课程的关系本课程是制药科学与工程专业的必修课。
第二部分课程内容与考核要求第一章绪论一、学习目的与要求通过本章学习，掌握制药工艺学的研究对象、内容、目的；了解现代制药工业的基本特点和发展状况，我国制药工业的发展状况和发展方向；新药研究与开发；的基本知识。
明确本课程在制药工程专业中的意义和作用。
二、考核知识点与考核要求第一节世界制药业的发展现状．世界制药工业的现状和特点。
（一般）．化学制药工业的发展趋势。
（一般）第二节我国制药工业的现状和发展．我国制药工业的现状。
（一般）．我国医药工业的发展前景。
（一般）第三节化学制药工艺学及其研究内容．化学制药工艺学极其研究内容。
（一般）．学习本课程的要求和方法。
第二章药物合成工艺路线的设计和选择一、学习目的与要求掌握药物合成路线设计的基本方法，分子拆开技巧，逆合成法的运用；药物工艺路线的评价与选择的原则和方法。
二、考核知识点与考核要求第一节概述第二节药物合成工艺路线的设计．类型反应法。
（次重点）．分子对称法。
（次重点）. 追溯求援法。
（次重点）. 模拟类推法。
（次重点）第三节药物合成工艺路线的评价和选择．药物合成工艺路线的评价标准。
药分第9章 维生素E
四、含量测定
利用水解产物游离生育酚易被氧化的性质 铈量法
将铁(III)还原为铁(II)后，与不同试剂生成配 位化合物进行比色测定。
硝酸氧化、邻苯二胺缩合测定荧光。 高效液相色谱法 气相色谱法：简便快速、专属性强。
各国药典多采用，适于VE尤其制剂测定。
（一）气相色谱法
(二)三氯化铁反应
供试品
CH3
CH3
O
CH3COO CH3
醇制氢氧化钾
CH3 C16H33
KOH
CH3
CH3
O
CH3
+ Fe3+
C16H33
HO
CH3
N
Fe2+ + 3
N
+ 联吡啶+ 三氯化铁
血红色
CH3
CH3
O
CH3
HO CH3
C16H33
–生育酚
CH3 O
N
CH3
OH
O
CH3
C16H33
CH3
具体测定原理及方法以及注意事项祥见讲义。
（三）高效液相色谱法
日本药局方[JP（14）]收载的维生素E 为 dl --生育酚，含量测定采用本法。
色谱条件及色谱系统适用性试验：
色谱柱：id 4mm，长15~30cm的不锈钢柱。 固定相：ODS 流动相：甲醇-水（49:1） 检测器：紫外 检测波长：292nm 分离度：应大于2.6(生育酚与其醋酸酯) 精密度：峰高的相对标准偏差应小于0.8%(n=3)
正己烷溶解
对照溶液：维生素E 对照品约20mg，精密称定，置棕色
具塞锥形瓶中，精密加入内标溶液10ml，密塞，振摇溶解， 取1~3l 进样，记录色谱图。
生育酚简介
生育酚简介目录•1拼音•2英文参考•3概述•4维生素E的功能•5维生素E的来源•6维生素E的食品添加剂用途•7维生素E中毒o7.1临床表现o7.2治疗•8维生素E医学检查o8.1分类o8.2原理o8.3试剂o8.4操作方法o8.5正常值o8.6临床意义o8.7相关疾病•9维生素E药典标准o9.1品名▪9.1.1中文名▪9.1.2汉语拼音▪9.1.3英文名o9.2结构式o9.3分子式与分子量o9.4来源（名称）、含量（效价）o9.5性状▪9.5.1比旋度▪9.5.2折光率▪9.5.3吸收系数o9.6鉴别o9.7检查▪9.7.1酸度▪9.7.2生育酚（天然型）▪9.7.3有关物质（合成型）▪9.7.4残留溶剂▪9.7.4.1正己烷（天然型）o9.8含量测定▪9.8.1色谱条件与系统适用性试验▪9.8.2校正因子的测定▪9.8.3测定法o9.9类别o9.10贮藏o9.11制剂o9.12版本•10维生素E说明书o10.1药品名称o10.2英文名称o10.3生育酚的别名o10.4分类o10.5剂型o10.6维生素E的药理作用o10.7维生素E的药代动力学o10.8维生素E的适应证o10.9维生素E的禁忌证o10.10注意事项o10.11维生素E的不良反应o10.12维生素E的用法用量o10.13生育酚与其它药物的相互作用o10.14专家点评•11参考资料这是一个重定向条目，共享了维生素E的内容。
为方便阅读，下文中的维生素E已经自动替换为生育酚，可点此恢复原貌，或使用备注方式展现1拼音shēng yù fēn2英文参考tocopherol3概述生育酚（vitamin E）又称维生素E（tocopherol）是一组脂溶性维生素，包括α维生素E、β维生素E、γ维生素E、δ维生素E和α三烯维生素E、β三烯维生素E、γ三烯维生素E、δ三烯维生素E，均具有抗氧化活性，其中α维生素E活性最强[1]。
4生育酚的功能生育酚为细胞膜上的重要组成成分。
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温下作用生成亚硝酸和硫酸氢钠。生成的亚硝酸 即在低温下与苯酚迅速反应生成对亚硝基苯酚。 亚硝化反应的副反应是亚硝酸在水溶液中分解成 一氧化氮和二氧化氮，后者为红色有强烈刺激性 的气体，它们与空气中的氧气及水作用可产生硝 酸。
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结构分析
对乙酰氨基苯酚上有两个功能基：
——可以根据形成乙酰基和羟基的化学反应类型来区分。 经过上述分析，在苯环对位上引入氨基和羟基，得到对
氨基苯酚，而对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体。
返回
小结：上述几条工艺路线各有特点，对硝 基苯酚钠 是基本的合成路线。
主要内容
❖1 对氨基苯酚制备工艺路线
❖ c:反应条件与影响因素 ❖ (a)温度的控制 ❖ (b)原料苯酚的分散状况 ❖ (c)配料比
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❖ d:工艺流程简易方框图
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制药工艺学生育酚的生产工艺原理
化学制药与环境保护
工艺路线 的设计
药物分子 的剖析
药物合成工艺路线 的评价标准
工艺路线 的选择
药物 的生产 工艺路线
工艺条件 的优化
化学反应类型的选择
合成步骤
原辅材料 反应顺序
外消旋 体拆分
手性药物的制备技术
利用前手性 原料
不对称合成
利用手 性源
1.类型反应法 2.分子对称法 3.逆合成分析法 4.模拟类推法 ……
(±)-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷 基)-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯，
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
Vitamin E的分类
Vitamin E可分为生育酚和生育三烯酚 两大类，再根据其侧链的不饱和度分为 八种。
其中α-生育酚活性最强。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
旋混合物的区别： 熔
1.熔点曲线；
点
2.溶解度曲线；
3.外消旋化合物是两种
S
对映异构体以等量的 形式共存于晶格中，
R/S
R
S
其红外光谱，XHale Waihona Puke 线衍 溶射谱及差热分析谱与 解
R/S
纯对映异构体有较大 度
差别。而外消旋混合
物的晶格中只含一种
S
构型的分子，以上各
R
S
谱图与纯对映异构体
无显著差别。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
d-α-生育酚
HO
CH3
5
4
6 2
HCH3 HCH3 CH3
H3C7
CH3
O 1 CH3
4'
8'
12'CH3
维生素E的合成
用乙醇-水溶液作 溶剂提取VE
生物法制VE
利用某些高含VE的植基或菌种，在一定条件下进行 组织培养，当VE富集到一定程度后收获，处理，提 取VE。可利用的植基有红花花蕾，菌种有，外硫代 红叶植菌等研究方向，主要为培养条件及新菌种、 植基的开发 其具体作法为，将红花花蕾切成小块， 放在琼脂培养基上培养。新细胞便从培养的花蕾中 超临界CO2提取VE 不断地分裂增殖，最后形成隆起的小团块(愈伤组织)。 从这个愈伤组织中选出生产VE能力强、发育好的植 株，培养3周后，再重新移到液体培养基上培养一周， 为增加VE产量，可向培养基中加入0.01 ％的叶绿醇。 两周后回收愈伤组织，冻结干燥，溶剂萃取，得到 VE浓缩物。
体内过程：依靠胆汁自胃肠吸收，分 布广泛，与血中β-脂蛋白结合，储存 于全身组织，尤其脂肪中，部分经肝 代谢，尿排出，剂量的大部分缓慢从 胆汁中排泄，难以透过胎盘 。 注意：大量氢氧化铝可降低维生素 E的吸 收；应避免香豆素及其衍生物与大量维生 素 E合用，以防低凝血酶原血症的发生； 考来烯胺、考来替泊、矿物油、硫糖铝等 均能干扰维生素 E的吸收；缺铁性贫血补 血时对维生素 E的需要量增加；维生素 E可 促进维生素 A的吸收，但超量时可减少维 生素 A的体内贮藏。 贮藏避光、密封，干 燥处保存。
维生素E
一、 二、 三、 四、 五、 六、 引言 理化性质 用途及注意事项 合成路线及提取方法 所选合成路线及理由 参考文献
一、引言
维生素E(生育酚)除具有重要的生理功能以外。也是迄 今为止发现的唯一无毒的油脂类食品的天然抗氧化剂， 它由α、β、γ、δ生育酚和三烯生育酚等8种异构体构 成，都是色满的衍生物，不溶于水，溶于各种有机溶 剂。生育酚和三烯生育酚的结构母环见图
以脱溴物为原料合成路线
化学制药工艺学 第九章 生育酚的生产工艺原理
6 5 4 2
H CH3
4'
H CH3
8'
CH3
12' CH3
4
H3C 7 CH3
O
1 CH3
化学名： 2R，5，7，8－四甲 基－2－（4 ’ R，8 ’ R，12 ’ －三甲基十三烷基）－6－色 满醇。 分子中3个手性中心。
2
O
1
苯并二氢吡喃
d-α-生育酚的性状
淡黄色的粘稠液体，无臭无味， mp:2.5~3.5℃， bp:200~220 ℃ / 0.1mmHg， 相对密度：0.950 比旋度：[α]20D＋24°（辛烷） 在水中不溶，易溶于在无水乙醇、丙 酮、氯仿、乙醚或石油醚。 对热稳定，但空气中缓慢氧化，遇光色 渐变深。
CH3 HO
6 5
4 2
H CH3
4'
H CH3
8'
CH3
12' CH3
H3C 7 CH3
O
1 CH3
各成分在化学结构上的特点和差异？ 各成分在化学结构上的特点和差异？
RCOOH
OCOR2 R1OCO OCOR3
脂肪酸
甘油酯
HO
β-谷甾醇
提取的方法
关键：找准产品与杂质之间的物理与化学性 质的差异，如溶解性、沸点、酸碱性、化学反 性等，组合适当的过程进行纯化。 1. 2. 3. 4. 5. 6. 溶剂萃取法 化学预处理法 蒸馏法 吸附与离子交换法 层析法 超临界萃取及超临界色谱法
生育酚的生理活性
抗不育 维持动物的正常繁殖 抗氧化 细胞内抗氧化剂，抑制过氧化物及自 由基的生成，对生物膜有保护、稳 定及调控作用，综合为抗衰老作用
生育酚的用途
α-生育酚醋酸酯的制备
合 和 抗 击 炎 症 ． 可用 于 尿 道 炎 和治 疗 口腔疾 病 还 等 ］大 大扩 展 了生 育 酚 的应 用 领 域 。国 内有 关 ， 制 备 一 育 酚 醋 酸 酯 的 方 法 罕 见 ． 生 国外 有 关 合 成
仅 生育 酚 醋 酸 酯 的方 法 大 都 是 以 三 甲基 对 苯二 酚 一
（ 西 现 代 职 业 技 术 学 院 资 源 工 程 系 ， 西 河 池 ５ ７０ ） 广 广 ４ ０ ０
摘 要 ： ９ ％０ 生 育酚和 醋酸酐 为原料 ， 甲苯磺 酸 为催化 剂制备 ｏ 生 育酚 醋酸 酯 。通 过实验 确定 的 以 ５ ｔ 一 对 Ｌ ． 最佳工艺 条件 为 ： 反应原 料 比 ｎ 仅 生育 酚） （ 甲苯 磺酸 ） （ （． ： 对 ｎ ： 醋酸酐 ） ｌ ． ７２ 反 应时 间为 １ ， ｎ ＝ ： ０ ：， ００ ｈ 反应 温度 为 ｌｏ ｏ 生育酚 醋酸酯 收率 为 ９ ％。 ０ ℃．【 ． ５
岛 津 Ｌ 一０ Ｔ Ｃ １Ａ ＶＰ 型 高 效 液 相 色 谱 仪 ， Ｂ Ｃ Ｒ ２０型 旋 转 蒸 发 仪 ， Ｂ ０Ｄ 强 力 电动 搅 Ｕ ＨＩ一０ Ｊ９一
拌 机 ， Ｓ ０ — Ｃ超 级 恒 温 槽 ， Ｈ— 显 恒 温 油 Ｃ ５ １３ Ｈ Ｓ数 浴锅 。
１ ３ 实 验 原 理 ．
搅 拌 ， 无 气 泡 产 生 ； 入 分 液 漏 斗 中进 行 分 离 ， 至 倒
反应 催 化 剂 ， 应 条 件 明显 温 和 反
保 留 油 相 ； 蒸 馏 水 震 荡 洗 涤 油 相 至 中 性 ； 掉 用 去
水 层 后 ，再 加 入 适 量 无 水 硫 酸 镁 让 其 充 分 吸 水
适合于推广和应用。 参考文献 ：
分子蒸馏法浓缩α-生育酚的工艺研究
０ 【 一 生 育 酚标准 品， 用 甲醇 定容 至 ２ ５ ｍ Ｌ ， 配置 成
３ ． ９ ０ ４ ｍ ｇ ／ ｍ Ｌ 的标准 品溶液。分别取 ２ ５ ０ 、 ５ ０ ０ 、 ７ ５ ０ 、 １ ０ ０ ０ 、 １ ２ ５ ０ Ｌ 标 准品溶液 ， 用 甲醇定容至 １ ０ ｍ Ｌ ， 摇匀 ， 经０ ． ２ ２ ｍ微孔滤膜过滤后进样 ， 按上述色谱 条 件测 定峰 面积 。以 峰 面积 （ １ ， ） 对 Ｏ ． ｒ 一生 育 酚浓 度
关键词 大豆 油脱 臭馏 出物 中图分 类 号 ： Ｔ Ｑ ４ ６ ６ ． ５
分 子 蒸馏
一生育 酚
响应 曲面 分析
文 献标识 码 ： Ａ
文章 编号 ： １ ０ ０ ３— ０ １ ７ ４ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ５— ０ ０ ４ ４— ０ ５
大 豆 油 脱 臭 馏 出 物 是 豆 油 精 馏 过 程 中 的 副 产 物， 含有大量游离脂肪酸、 天然 Ｖ Ｅ、 甾醇 、 甾醇 酯 及
大豆油 所得 的脱臭 馏 出物可 达 ０ ． ５～ ２ ． ５万 吨 。天 然 Ｖ Ｅ在 脱臭 馏 出物 中质 量分 数约 为 ５ ％一１ ５ ％， 若 从 中 分离 得到 高纯度 的天 然 Ｖ Ｅ， 不 仅 能 够满 足 不 断增 长 的天 然 Ｖ Ｅ消费 需求 ， 具有 较 高 的经 济 价 值 ， 而 且 还 能将 馏 出物变废 为宝 ， 增大 资源 的利用 率 。 目前 ， 从脱 臭馏 出物 中提取 天然 Ｖ Ｅ的方 法 主要
第２ ８卷第 ５期
分子 蒸 馏 法 浓 缩 一生 育 酚 的工 艺研 究
丁朝 中 林 文 陈乐清 王志祥
（ 中国药 科 大学 制药 工程 教研 室 ， 南京 摘 要 ２ １ ０ ０ ０ ９ ）
天然生育酚
天然生育酚摘要：本文主要介绍了维生素E的来源、理化性质、结构、国内外研究现状以及发展趋势和在食品中的应用关键词：生育酚、测定、应用、发展趋势正文：生育酚( Tocopherols) 既是制药工业中的有用成分之一,也是食品工业中的抗氧化剂。
H.M. Evans 等人于1922年首先发现生育酚,由于这种物质能影响动物的繁殖能力,故命名为“抗不育维生素”。
我们所熟知的维生素E就是指生育酚、生育三烯酚(Tocotrienols) 及其具有d - α-生育酚生物活性的衍生物的总称。
【1】1维生素E的来源维生素E主要存在于各种植物原料中。
油料种籽、某些谷类、坚果和绿叶蔬菜中均有相当的含量, 但在动物组织及产品中则含量极低。
由于维生素E是油溶性的, 因此在种籽油或果肉油中一般均富含维生素E。
生素E在植物油脂中含量受油料的品种、培植、成熟程度、季节、收获时间、取油方法以及精炼程度的影响很大。
日本兼松弘等在1983年曾以HPLC方法检测十数种主要油脂(共170个试样)的粗油及精油中维生素E含量的变化范围,可以得出一般油脂在精炼前后其维生素E含量可相差30%以上。
除此由于分析方法的不同其结果可以相差50%以上。
大麦中含七种生育酚比较完全,截止现在还未发现八种生育酚均含有的食品。
植物油脂中以小麦胚芽油的含量最高, 根据分析资料其量的变化为180一450mg/100g油, 而且在一般油脂均不含有的笋一生育酚也达到40mg/100g油以上,维生素E的来源极为广泛,除植物油脂外, 蛋类、肉类、鱼虾以及水果中均含有。
因此人们一般是不会缺少的。
人奶中含有相当量的维生素E(每升人奶中含1.3----3.3I.U.)是牛奶中的2-4倍。
【2】1.1 维生素的提取天然维生素E 是从天然植物原料中提取, 一般是从植物油精炼脱臭时的蒸馏冷凝液提取。
因植物油中所含维生素E 在脱臭过程随着可挥发部分一起被蒸出, 最后蒸出的维生素E 被冷凝下来。
色谱纯d-α-生育酚中试规模的制备研究
至几分之 一 。人体 及动 物 体 内的 维生 素 Ｅ活性 目前 ，高含量 的 ｄ仅 生育 酚 的制 备 主要 分 为 ．一
几乎 完全归 功于 ｄ仅 生 育酚 的贡献 。ｌ ．一 ＿ 两大类 ，一类是 通过 甲基 化法 ，即在 非 ｄ 生 育 ．． 酚的酚 羟基 的邻 位 上 接 １～ ２个 甲基 ，使 之转 化
ｃ ｍａ ｏ ｍ ｄ － — ｃ ｐ ｅ ｏ ｈｏ ｔｇ ａ ｇ ａ ｅ ｄ ａ ｔ ｏ ｈ ｒｌ ｒ ｒ ｒ ｏ
Ｗ ＥＩ Ｇｕ － ｕ ｏ ｈ ａ，ＹＥ Ｈｕ ｎ ｓ ａ， ＹＡＯ ｉ ＹＵＡＮ ｕ － ｕ ａ －ｈ Ｒｕ ， Ｊ ｎｈ ｉ
（ ｈｊ ｎ ｄｃ ｅＣ ． ｔ． ｉ ｈ ｎ ｈ ｒ ｃｕｉ ｌ ａｔ ｙ ｉｃ ａｇ３ ２ ０ ） Ｚ ｅ ａｇＭｅｉ ｎ ｏ ，Ｌｄ ，Ｘｎ ａ ｇＰ ａ ｉ ｉ ｃ ｍａｅｔ ａ Ｆ ｃｏ ，Ｘ ｎ ｈｎ １５ ０ ｃ ｒ
离难度大 ，不 易获得 ，所以色谱纯 ｄｃ生育酚价格较高 。如何 由工业原料 制备 色谱纯的 ｄｄ生育 酚，特别是 －一 ｔ ・一
中试规模的制备 ，这难题一直困扰着行业 中许多研究者 ，新昌制药厂利用 自身 的技 术支持 ，很好的解决本 厂 色谱纯 ｄｄ 生育酚的制备和供应问题 。本研究是以粗孔硅胶为吸附剂 ，利用其对不 同物质的吸附牢 固度 的差 —一 异 ，再配以不 同的洗脱剂进行洗脱 ，从而得到色谱 纯的 ｄｅ 生育酚。为 了顺利推广 色谱 纯的 ｄａ 生育酚工业 －－ ｔ －一 化生产 ，所有 的实验都是按 中试规模来设计的。 关键词 ：色谱纯 ；ｄ 生育酚 ；中试规模 ；制备 —一
ｅ ｌｔｏ ｏｕ ｉｎ ｗｉｈ ｄｆｅｅ ｔｐ ｌｒｔ ｓ ｅ ｔｄ． ｎｔｅｕ ｉｎ ｓ ｌｔｏ ｔ ｉｆｒ ｎ ｏａ ｙ Ｗａ ｔ ｓｅ ｉ Ｋｅ ｏ ｄ ｙ ｗ ｒ ｓ： ｃ ｒ ｍａｏ ｒ ｍ ａ ｈ ｏ ｔｇ ａ ｇ ｄｅ； ｄ－ｔｔｃ ｐ ｒｌ ｐｌ ｔ—ｐ ａ ｔ—ｓ ａｅ； ｐ ｅ ａ ａｉｎ ｒ ｃ—ｏ ｏ ｈｅｏ ； ｉｏ ｌｎ ｃｌ ｒｐ ｒｔ ｏ
d-α生育酚的生产工艺原理
全自动真空蒸馏装置
2.分子蒸馏
在极高的真空度0.13Pa下，利用组分的分子量不同、 分子运动平均自由能不同进行的分离操作。 在一定温度下，压力越低，气体分子的平均自由程 越大。当蒸发空间的压力很低（10-2 ～10-4 mmHg）， 且使冷凝表面靠近蒸发表面，其间的垂直距离小于气体 分子的平均自由程时，从蒸发表面汽化的蒸气分子，可 以不与其他分子碰撞，直接到达冷凝表面而冷凝。
（二）吸收与代谢
膳食中Vit E主要由α-生育酚和γ-生育酚，在 正常情况下其中约20-30%可被吸收。
主要储存在脂肪组织中。几乎只存在于脂肪 细胞、所有的细胞膜和血循环的脂蛋白中。
（三）生理功能ຫໍສະໝຸດ 抗衰老作用（抗自由基形成的作用） 不孕症的治疗 习惯性流产 心血管疾病的辅助治疗(烟酸+VE→软化 血管，可用于心脑血管疾病) 食品中用于抗氧剂
动物可出现生长抑制等
（五）机体营养状况评价*
1．血清Vit E水平
2．红细胞溶血试验
（六）食物来源**和供给量
含量丰富的有植物油、麦胚、硬果、种子类、豆类 及其它谷类 蛋类、鸡（鸭）肫 、绿叶蔬菜中含有一定量
肉类、鱼类、水果及其它蔬菜中含量很少
当PUFA摄入量增多时，相应地应增加Vit E摄入量
一般每摄入1g PUFA，应摄入0.4mg Vit E
生育酚
5'
9'
-H
R1 O O R2 O
生育三烯酚
-CH3 -CH3
-H -H
-CH3 -H
-CH3 -H
α-生育三烯酚 β-生育三烯酚
γ-生育三烯酚 δ-生育三烯酚
天然Vitamin E的类型
结构
O O O *
化学制药工艺学课件--第9章-d-α-生育酚的生产工艺原理
5 ⊙副产物的综合利用与溶剂的回收
第5节 副产物的综合利用与溶剂的回收
一、副产物的综合利用
甾醇
脂肪酸
生育酚
甲醇甲酯化
蒸馏
物料溶于乙醇
冷却
析出晶体
真空干燥
甾醇是合成甾体类药物的重要 原料，具有很高的经济价值。
混合甾醇
收率在90%以上
甾醇
脂肪酸
生育酚
甲醇甲酯化 蒸馏
脂肪酸甲酯
加氢还原
脂肪醇
脂肪醇是重要的化工原料。
H CH3
β-生育酚
CH3 CH3
CH3 CH3
VE (生育酚)
通常所称的生育酚包含自然界 存在的生育酚和生育三烯酚。 一共八种同系物。
它们都是苯并二氢吡喃醇， 即色满醇的衍生物。
VE (生育酚)
H O
H 3C
O
C H 3
C H 3
H C H 3
γ-生育酚
H C H 3
C H 3 C H 3
H O
H C H 3
O
C H 3
C H 3
δ-生育酚
H C H 3
C H 3 C H 3
HO
CH3
H3C
CH3
O CH3
H CH3
HO
CH3
α-生育三烯酚
CH3
O CH3
H CH3
β-生育三烯酚
H CH3 H CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
VE (生育三烯酚)
H O
H 3C
O
C H 3
C H 3
H C H 3
滤液
蒸馏
混合生育酚
（3）工艺评价 ① 该方法的优点是什么？ ② 该方法的缺点是什么？
维生素E的工艺路线及过程
维生素E的工艺路线及过程维生素E（Vitamin E）是一种脂溶性维生素，其水解产物为生育酚，是最主要的抗氧化剂之一。
溶于脂肪和乙醇等有机溶剂中，不溶于水，对热、酸稳定，对碱不稳定，对氧敏感，对热不敏感，但油炸时维生素E活性明显降低。
生育酚能促进性激素分泌，使男子精子活力和数量增加；使女子雌性激素浓度增高，提高生育能力，预防流产，还可用于防治男性不育症、烧伤、冻伤、毛细血管出血、更年期综合症、美容等方面。
近来还发现维生素E可抑制眼睛晶状体内的过氧化脂反应，使末梢血管扩张，改善血液循环，预防近视眼发生和发展。
维生素E苯环上的酚羟基被乙酰化，酯水解为酚羟基后为生育酚。
人们常误认为维生素E就是生育酚。
1.结构和性质1.1维生素E结构①维生素E是有8种形式的脂溶性维生素，为一重要的抗氧化剂。
维生素E包括生育酚和三烯生育酚两类共8种化合物，即α、β、γ、δ生育酚和α、β、γ、δ三烯生育酚，α-生育酚是自然界中分布最广泛含量最丰富活性最高的维生素E形式。
图1-1维生素E的结构式②生化反应: 维生素E具有抗氧化的作用，对酸、热都很稳定，对碱不稳定，铁盐、铅盐或油脂酸败的条件下，会加速其氧化而被破坏。
③分子式生育酚主要有四种衍生物，按甲基位置分为α、β、γ和δ四种。
与生育酚相关的化合物生育三烯酚在取代基不同时活性是一定的，但生育酚的活性会明显降低。
下表列出用以下官能团取代后生育三烯酚与生育酚的活性比：1.2维生素E性质1.2.1物理性质外观：透明粘稠液体颜色：微黄绿色分子式：C29H50O2分子量：430.71沸点：485.9 °C at 760 mmHg折射率：1.495闪点：210.2 °C2.中国药典质量标准【检查】酸度取乙醇与乙醚各1 5 m l ，置锥形瓶中，加酚酞指示液0 . 5ml，滴加氢氧化钠滴定液（0. l m o l / L ) 至微显粉红色，加本品l.Og，溶解后，用氢氧化钠滴定液（0. lmol/L)滴定，消耗的氢氧化钠滴定液（0. l m o l / L )不得过0 . 5ml生育酚（天然型）取本品 0 . 10g，加无水乙醇5ml溶解后，加二苯胺试液1滴，用硫酸铈滴定液（0. Olmol/L)滴定，消耗的硫酸铈滴定液（0. O l m o l / L )不得过1 . 0ml有关物质（合成型）取本品，用正己烷稀释制成每 l m l 中约含2 . 5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用正己垸定量稀释制成每l m l 中含2 5 p g 的溶液，作为对照溶液。
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第二节 混合生育酚的提取工艺
原料：脱臭产物为油状到半凝固状
生育酚含量一般在3％～8％
产品 杂质 杂质 杂质
生 育 酚
脂 肪 酸
甘 油 酯
甾 醇
确定提取工艺时要充分利用 目标成分和杂质之间的理化性质差别
提取的方法
关键：找准产品与杂质之间的物理与化学性 质的差异，如溶解性、沸点、酸碱性、化学反 应性等，组合适当的过程进行纯化。 1. 2. 3. 4. 5. 6. 溶剂萃取法 化学预处理法 蒸馏法 吸附与离子交换法 层析法 超临界萃取及超临界色谱法
还可用于延缓衰老。 食品的抗氧化剂及添加剂
生育酚的用途
化妆品
促进皮肤新陈代谢，改善弹性等作用
长期过量服用Vitamin E可产生眩晕、
视力模糊，并可导致血小板聚集及 血栓形成。
生育酚的稳定性 及抗氧化作用机理
生育醌
生育酚二聚体
α-生育酚对氧十分敏感，遇光、空气可被 氧化，部分氧化产物为α-生育醌及α-生育酚 二聚体。 这种氧化反应在碱性溶液中进行得更快。
维生素E醋酸酯（Vitamin E Acetate）
(±)-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十 三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇醋酸酯，
Vitamin E的分类
再根据其侧链的不饱和度分为八种。
Vitamin E可分为生育酚和生育三烯酚两大类，
其中α-生育酚活性最强。
d-α-生育酚
MeO
非对映异构体拆分
OMe S O H OMe H COOMe
)2
MeO ClCH2COOMe CHO
NO2
S OH NO2 COOMe OMe S OH NH2 COOH OMe S
OMe S OH NO2 COOH OMe S
OH-/H2O
S OH NO2 COOH OMe S OH N H O
• 天然 d－α－维生素 E 维生素 E又称生育酚（ T ocopherol），是一种具有多种功能的维生素，医 学界称其为永葆青春的健康使者。但人们从食物中 所摄取的维生素数量很少，远远达不到保证健康的 水平，在西方发达国家人们纷纷购买维生素 E服用。 • 按生产工艺不同，维生素 E有合成品和天然品两 种。天然维生素 E来源于天然绿色植物的油脂。而 合成维生素 E由三甲基氢醌和异植物醇等化学原料 合成。 • 天然维生素 E的生物活性及安全性均优于合成维生 素 E，其药理活性相当于合成维生素 E的1.36倍， 生物利用度更高，更易于被人体吸收。 • 天然维生素 E来自大自然，无任何有毒杂质残留， 安全性极佳，适宜长期服用，因此国际上天然维生 素 E可用于药品、保健品、功能性饮品、食品添加 剂、美容化妆品等。
混合维生素E制备a-维生素E • 发布时间：2005-11-24 • 所属单位：天津大学 • 项目简介：维生素E具有抗不育、抗癌、抗衰老等一 系列生理功能，广泛用于药物、化妆品、食品行业中。 天然维生素E的生理活性和安全性均优于合成维生素E， 并且不同异构体的维生素E的生物活性不同，其中a-维 生素E的活性最高。 成果水平及开发程度：本项目以天然混合维生素E 为原料，采用甲基化技术制备a-维生素E，属国内领先 水平。 经济效益及市场预测：天然混合维生素E的价格大 约25万/吨，含50%的a-维生素E的价格约250万元/吨， 经济效益显著。国内维生素E的产量很低，而且天然a维生素E制品基本上还是空白，在天然混合维生素E基 础上，采用甲基化技术制备a-维生素E具有广阔的前景。 投产条件：天然混合维生素E，高压釜 交易方式：技术合作。
• 浙江医药股份有限公司新昌制药厂通过改进工艺， 采用三级分子蒸馏和化学法提纯相结合的工艺，可 以从低 V E含量（≤2％）的脱臭馏出物中生产纯度 超过70％，最高达90％以上的天然维生素 E，其中d －α－生育酚所占比例达95％以上，生物活性在 1200IU以上，最高达1400IU，各项质量指标均达到 或超过 F CC IV要求，完全满足国际市场的要求。 浙江医药股份有限公司新昌制药厂凭借企业在科研、 工艺、装备、人才等方面的优势，攻克了天然 d－ α－维生素 E生产工艺的技术难点：（1）自行研制 开发分子蒸馏系统；（2）从低天然维生素 E含量 （ V E含量≤2％）的脱臭馏出物中的提取工艺； （3）研制高效的以 A l2 O3为载体的钯催化剂用于 低α－生育酚向高α－生育酚的转化；（4）产品在 低温下的澄清度问题。浙江医药股份有限公司新昌 制药厂已完成天然 d－α－维生素 E的工业性试验， 形成年产200吨的天然 d－α－维生素 E的生产规模， 产品质量指标均达到或超过国际水平。
Diltiazem
不对称合成法
MeO MeO OsO4/NMO dihydroquinene COOMe OH MeO MeC(OMe)3 H3C O O COOMe OMe OMe MeO Me3SiCl Cl OAc COOMe NH2 SK S OAc NH2 COOMe N S OCOCH3 O NMe2HCl OMe
生育酚的来源及制备
主要存在于植物油及动物脂肪中 在植物油中的含量不到千分之一
在植物油精炼后的下脚料—脱，但已经可
以合成消旋体，活性为天然品的40％
由于天然维生素E与全合成的维生素E相
比具有生物活性高，食用安全的特点， 因而天然维生素E将部分代替合成维生素 E在医药、保健品、食品、化妆品的应用， 成为近年很受关注的热点产品。 近年来，我国天然维生素E的研究发展较 快，已有10余家企业生产天然维生素E浓 缩液，总生产能力已超过1000吨，而且 还有不少企业准备投入天然维生素E的生 产 天然混合维生素E的价格大约25万／吨， 含50％的a—维生素的价格约250万元／ 吨
OH COOMe
Diltiazem
化学制药工艺学
1～6章内容简要回顾
1.了解制药工业的现状 和化学制药工业的特点 2.熟悉化学合成药物工艺路线 的设计、选择和评价
通论
基本理 论和基 础知识
3. 掌握化学合成药物工艺研究技术 反应条件与影响因素 4.手性药物的发展动向 掌握手性药物的制备技术 5. 掌握中试放大的研究方法和研究内容 了解生产工艺规程的内容和作用 6. 制药与环境保护的关系 “三废”处理的常规方法
CH3 HO
6 5 4 2
H CH3
4'
H CH3
8'
CH3
12' CH3
4
H3C 7 CH3
O
1
CH3
化学名：
2
2R，5，7，8－四甲 基－2－（4 ’ R，8 ’ R，12 ’ －三甲基十三烷基）－6－色 满醇。
O
1
色满醇 苯并二氢吡喃
d-α-生育酚的性状
淡黄色的粘稠液体，无臭无味， mp:2.5~3.5℃， bp:200~220 ℃/0.1mmHg， 相对密度：0.950 比旋度：[α]20D＋24°（辛烷） 在水中不溶，易溶于在无水乙醇、丙酮、
第四章 作业
1.如果现在有一种外消旋体及其两种单一的
对映异构体，如何利用简单的方法判别该外 消旋体是外消旋化合物还是外消旋混合物？ （写出操作和判断依据）
熔 点
E R 0.2
E S
2.左图为一个外消旋化合物的相图， 则对映体过量为80％的一个样品经 重结晶后得到单一异构体的最大理 论收率为 。 3. p141-142地尔硫卓的三条合成 路线中，分别在哪一步用到了哪种 手性制备的方法，其是通过什么原 理来控制产物的手性的？
生育酚的生产工艺
我国油脂加工工业较为发达
以脱臭产物为原料经提取制备d-α-生育酚
具有资源优势
工艺过程可分为三步：
1. 提取混合生育酚 2. 转型反应 （甲基化使非α体转化为α体） 3. 精制提纯
第一节
第二节 第三节 第四节
第五节
概述 混合生育酚的提取工艺 非α-生育酚的转型反应工艺原 理及其过程 精制工艺 副产物的综合利用与溶剂的回收
第九章 生育酚的生产工艺原理
第一节
第二节
第三节 第四节
第五节
概述 混合生育酚的提取工艺 非α-生育酚的转型反应工艺原 理及其过程 精制工艺 副产物的综合利用与溶剂的回收
第一节 概述
Vitamin E为一类与生育有关的维生素，
为二氢吡喃衍生物，而且分子中含一个 酚羟基，故称为生育酚类(Tocopherols)。
化学制药与环境保护
药物合成工艺路线 的评价标准
工艺路线 的选择
工艺条件 的优化 •反应的温度和压力 •反应物的浓度与配料比 •溶剂 •催化剂 •产品纯化与质量检验 (针对不同的反应及 化合物类型)
化学反应类型的选择 合成步骤 原辅材料 外消旋 反应顺序 体拆分
手性药物的制备技术 利用手 性源
利用前手性 原料 不对称合成
Lys
[H]
OCOCH3 N O NMe2
HCl N
OCOCH3 O NMe2HCl
Diltiazem
酶法的动力学拆分
MeO MeO ClCH2COOMe CHO H MeO O enzyme H COOMe H O H COOMe OMe OMe SH S NH2 OH NH2 COOMe N S OCOCH3 O NMe2HCl
d-α-生育酚的生产工艺原理 奥美拉唑的生产工艺原理 芦氟沙星的生产工艺原理 萘普生的生产工艺原理
各论部分
1. 合成路线的比较与选择 2. 工艺原理和影响因素 理解完整的合成路线图、每步反应的类 型、反应机理、影响因素、工艺过程 3. 原料、中间体的质量控制和三废治理
第九章
d-α-生育酚的生产工艺原理
技术转让项目
• YY-ba0118020/ SUP 39802 纯天然维生素E生产 技术及装置 利用“分子蒸馏技术及其工业化装置”，可从豆 油,菜籽油等植物油精制过程的脱臭馏出物中提取 主产品；天然维生素E；副产品：植物甾醇、脂 肪酸甲酯等。采用该技术不仅能大大降低高沸点 物料的分离成本，而且极好地保护了热敏物料的 品质和特性。 • 技术指标：主产品：混合型天然维生素E浓度≥50 ％、≥70％,高α型天然维生素E浓度dα-VE≥95％. 副产品：植物甾醇：浓度≥70％、≥90％,脂肪酸 甲酯：浓度≥90％。 • 合作方式：技术转让，可提供工艺流程、设备等。 资料备索。