第13章 氢化可的松的生产工艺原理

二、16a,17a-环氧黄体酮的制备
1、工艺原理
讨论：反应机理如何分析？？？
（1）环氧化反应
讨论：（1）为何5位双键没有被氧化？？ （2）解释氧化产物为a构型？？？
（2）沃氏氧化
如何分析沃氏氧化反应的机理？？
① 烷氧基交换
② 氧化-阴离子的转移
③ 双键位移重排
④ 异丙醇铝的再生（烷氧基的交换）
主要天然肾上腺皮质激素
O O
OH OH
O HO
OH OH
O HO
OH
O
可的松 Cortisone O O OH
O
氢化可的松 Cortisol O
O
皮质酮 Corticosterone HO O O OH OH
OH OH
O
O
O 醛甾酮 Aldosterone
17a-Hydroxy-11-脱氧皮质酮 11-脱氢皮质酮 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy11deoxycorticosterone
Thank you !
三、17a-羟基黄体酮的制备 1、工艺原理
（1）溴化反应（反式亲核加成反应）
（2）催化氢化反应（脱溴反应）
2、反应条件及影响因素 （1）溴化反应中，HBr中溴的含量一般应低于0.5%，否则易引起 4位双键发生加成反应。
（2）在脱溴反应中，实际操作中加入少量吡啶，可以防止4位双键 和3位羰基被还原。
第四节 原辅材料的制备、综合利用与污染物治理
一、原辅材料制备
1、薯蓣皂苷元的制备
2、异丙醇铝的制备
ຫໍສະໝຸດ Baidu
3、Raney镍的制备
二、副产物的综合利用
氢化可的松合成工艺中主要副产物是表氢化可的松，一般比例为主产物的三分 之一。 工艺原理
三、污染物的治理
1、化学还原法 2、活性炭吸附法 3、反渗透法处理 4、离子交换法
四、
1、工艺原理
讨论：反应机理如何分析？？？
（1）碘代反应
碱催化下的亲电取代反应。
（2）酯化反应（置换反应）
酯化反应属于亲核取代反应， 必须在非质子极性溶剂中进行。
2、反应条件及影响因素
（1）碘代反应中用CaO代替氢氧化钙作为反应的催化剂。氢氧化钙呈粘状，不易 过滤，后处理困难。
（2）及时除去反应中生成的氢氧化钙和碘化钙。
五、氢化可的松的制备
1、工艺原理（微生物氧化、提取、分离和精制）
氢化可的松
蓝色梨头霉
表氢可的松
2、反应条件及影响因素
（1）粗品中a和β两种异构体，必须分离精制。
将粗品加入16-18倍含8%甲醇的二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤， 滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。
上述分离物再加入16-18倍甲醇及活性炭脱色，加热回流使其溶解。趁热过滤， 滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。 （2）生物氧化反应的终点通过比色法来确定。
我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头 霉，转化率为70%左右。
化合物S
评价：目前我国采用化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线。 该路线工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各个步骤收率达到国际 先进水平。
内 容
1
概述
2
合成路线及其选择
3
生产工艺原理及其过程
孕甾双烯醇酮乙酸酯
2、反应条件及影响因素
（1）氧化还原反应是放热反应，反应物料需冷却到5度以下，投入氧化剂后，反应 温度会上升到90-100度。
（2）重结晶母液中13-12的分离(产品的分离) 往乙醇母液中加氢氧化钠，使4-甲基-5-羟基戊酸酯皂化成为钠盐，易溶于甲醇。 母液中未水解的双烯醇酮乙酸酯（13-12）易溶于环己烷
根据作用：
盐皮质——调节电解质，保钠排钾 糖皮质——糖代谢，抗炎作用
天然激素：糖皮质——可的松、氢化可的松等 结构特点：C11C17含氧 盐皮质——醛固酮、去氧皮质酮等
内 容
1
概述
2
合成路线及其选择
3
生产工艺原理及其过程
4
原辅材料的制备、综合利用及三废治理
第二节
合成路线及其选择
甾体药物的工业生产都是从改造天然甾体产物开始的。
4
原辅材料的制备、综合利用及三废治理
第三节 生产工艺原理及其过程
1、工艺原理
（1）加压消除开环 讨论：如何分析消除反应的立体选择性？？？
（2）氧化开环
讨论：为何不氧化5位双键，而只氧化20位双键？？？ 反应中可能会有哪些副产物？？？
副产物分析： 环氧化合物 碳酸双酯 的生成。
（3）水解——1,4消除
薯蓣皂苷元
E和F环的断开
氢化可的松
3-OH氧化成酮基 5-烯移位
21，17,11位OH的引入
路线1
经可的松醋酸酯的合成路线
根酶 曲酶
讨论：1）缩氨脲保护羰基的区域选择性？？？ 2）硼氢化钾的立体还原选择性分析？？
路线2
经化合物S的合成路线
1952年，Peterson首先发现11β-羟基化（弗氏链霉菌），一步发酵转化为可得松，这 是制药工业上非常有价值的合成路线。 1955年，改变菌种，使用布氏小克银汉霉作为菌种，转化率提高到65%。 之后，采用新月弯孢霉作为菌种，转化率可达到80%-90%。
2、反应条件及影响因素
（1）该反应应在氮气下进行，由于过氧化氢极易放出氧气引起爆炸。
（2）反应温度不能超过30度，否则会导致过氧化氢分解和过氧化钠的形 成，引起爆炸。温度低于22度，反应时间延长。 （3）沃氏氧化反应为可逆反应，可增加环己酮的配料比， 反应向正反应方向移动。 （4）沃氏氧化反应必须在无水条件下进行，异丙醇铝遇水易分解。
第13章 氢化可的松的生产工艺原理
内 容
1
概述
2
合成路线及其选择
3
生产工艺原理及其过程
4
原辅材料的制备、综合利用及三废治理
第一节
概
述
氢化可的松为糖皮质激素类药物，可调节 糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢， 具有抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等药理 作用。
氢化可的松（皮质醇）
肾上腺皮质激素
• 是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上 腺激素的刺激所产生的一类激素 • 到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种 化合物生物活性最强,如氢化可的松