氢化可的松的生产工艺

甾烷。它是由A, B. C和D四
环稠合而成的环戊烷并多氢
菲的四环基本骨架,氢化可
的松(9-1)的定位规则,环上
C8、C9、C10、C11、C13、C14、
C17均为手性碳。
2
物化性质:
氢化可的松为白色或几乎白色的结晶性粉末,无臭初无味， 随后有持续的苦味，遇光渐变质。
熔点212～222℃,熔融时同时分解，不溶于水，几乎不 溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇(1:40)和丙酮(1- : 80)。本品用无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升中含 10mg的溶液，其比旋度 为+160～169o。
5 2021/2/6
氢化可的松的合成始见于1950年,Wendler等用化 学合成法合成氢化可的松。全合成需要30多步化学反应， 工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。
目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。即从 天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料， 再经化学方法进行结构改造而得。
要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置
上进20行21/2羟/6 基化反应。
10
在甾体药物生产中,C-11位的羟基化最为重要，C-11位上 含氧官能团对可的松类药物的疗效是不可缺少的。 微生物在C-11位上的羟基化反应有11-α羟基化和 11-β羟基化两种。
本章主要阐述的两条工艺路线都以薯芋皂素为起始原料， 经孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到环氧物中间体后，再 经沃氏氧化(Oppenauer 氧化)得到16α,17α-环氧黄 体酮。由16α,17α-环氧黄体酮合成氢化可的松，根据 C-11位上的羟基化反应的不同，即关键中间体不同， 将制备氢化可的松的两条合成路概述如下:
剑麻皂素和番麻皂素等资源在我国也很丰富，但尚未充分 利用。
近年来,由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微
生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、β-谷甾醇作原料的
比例已上升。
8
2021/2/6
薯芋皂素与氢化可的松的化学结构,可知需除去薯芋皂素 中的E环(四氢呋喃环)、F环(四氢吡喃环)，而薯芋皂素 经开环裂解去掉E, F环后，即能获得理想的关键中间 体—孕甾双烯醇酮醋酸酯
氢化可的松的生产工艺
◎概述 ◎合成路线及其选择 ◎生产工艺原理及其过程 ◎原辅材料的制备、综合利用与
污染物治理
2021/2/6
1
氢化可的松（Hydrocortisone)
化学名11,17,21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮
氢化可的松又称皮质醇(Cortical)。
2021/2/6
按照结构特征归属为5α-孕
3 2021/2/6
主要药理作用:
能影响糖代谢,并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作 用，临床用途广泛，主要用于肾上腺(xian)皮质功能不 足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑 狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管 哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金 氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。
C-21的乙酰基，可得氢化可的松。
13
2021/2/6
可的松乙酸酯的合成以薯芋皂素为原料经以下反应制备得 到。由黑根霉菌先在16α,17α-环氧黄体酮的C-11位上引 入α-羟基,再用铬酐乙酸把C-11位α-羟基氧化为酮基，
11 2021/2/6
孕甾双烯醇酮醋酸酯
薯芋皂素
2021/2/6
环氧物中间体
16α,17α-环氧黄体酮
12
1、 经可的松乙酸酯(17α,21-二羟基孕甾-4-
烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)的合成路线
许多霉菌,特别是根霉和曲霉普遍具有11-a羟基化能力
而且转化率较高。例如黑根霉菌、蓝色梨头霉等;黑根
霉菌可专一性地在16α,17α-环氧黄体酮的C-11位引入
α-羟基，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，
得到可的松乙酸酯(17α,21-二羟基孕甾-4-烯-
3,11,20-三酮-21-乙酸酯)后，缩氨脲保护C-11, C-20
上酮基;再用硼氢化钾对其进行不对称还原，将C-11位
酮基还原为β-羟基;脱去C-11, C-20位上保护基和水解
C-21位上含有羰基α-活泼氢，可经卤代后再转化为羟基; 利用键的存在，可经环氧化反应转化为C-17羟基，并 且利用甾环的立体效应使C-17羟基恰好成为α-构型。
∵在C-11位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方 法在C-11引入β-构型羟基异常困难。一般应用微生物 氧化法进行转化。
微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重
从孕甾双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学结构，除将C3羟基转化为酮基，使C-5, 6双键位移至C-4,5位外，需 引入3个特定的羟基即11, 17, 21-位羟基。
氢化可的松
2021/2/6
孕甾双烯醇酮醋酸酯
9
这些基团的转化和引入,有的较易进行，
如:C-3的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的 同时还伴有△5双键的转位。
选择经济的天然来源产物作为甾体药物合成原料始 终是国际制药工业的一个重大研究课题
甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。
如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素， 从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇 和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆固醇。
这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。
6 2021/2/6
副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用;对重症 高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。
氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直
不减20其21/2重/6 要作用。
4
氢化可的松体内由脊椎动物的肾上腺皮质产生, 内源性氢化可的松生物合成途径是由胆固醇(Choletenol)
经17α-羟基黄体酮在酶催化下生物转化而成。人们最 初只能通过繁杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很 少量的氢化可的松。 在阐明其结构后，逐步发展出 一些新的生产途径，这些途径 的特点是化学合成步骤与微生 物转化相结合。
薯芋皂素
剑麻皂素
番麻皂素
2021/2/6
豆甾醇
Leabharlann Baidu
β -谷甾醇
7
薯芋皂素立体构型与氢化可的松一致,A环带有羟基，B环 带有双键，易于转化为△4-3-酮的活性结构。合成工艺 已相当成熟。我国薯芋皂素资源丰富，产量仅次于墨西 哥。
薯芋皂素是半合成工艺方法的主要起始原料，60%的甾体 药物的生产原料是薯芋皂素，国内制药企业仍以薯芋皂 素为半合成起始原料。