氢化可的松的生产工艺原理

O
O O
AcO
HO
HOOH
OH-
HOO- + H2O
O
δ
＋ -O-OH
O O OH
O O
+
OH－
（2）Oppenauer 氧化 该反应是将C－3羟基氧化为酮基。在环氧化物分子结构 中，C－3羟基为仲醇；Oppenauer氧化反应能选择性的氧化 为酮，而不影响分子结构中其它易被氧化的部分 。它的氧化 剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝。
OO
CH3 CO
CH3 CO O
CH3 CO O
CH3 CO
OH Br
HO
AcO
HO
O
O
黑根霉菌
CH3 CO OH CH3 CO OH Br CH3 CO O CH3 CO O
CH3 CO OH
O
O
O
HO
O
O
O
O
O
O
CH2I CO OH
O
CH2OAc CO OH
O
O
O CH2OAc NNHCNH2 OH HO
3.反应条件及影响因素 氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5 ℃以下；投入氧化剂后， 罐内温度可上升到90-100 ℃,如继续升温会出现溢料。注意控制温 度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯， 可用皂化－萃取法回收套用。 二、16α－17α－环氧黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）环氧化反应 在双烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基构成一个α，β－ 不饱和酮的共扼体系，因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧 化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16。而分子中孤立双 键 它不受碱性双氧水的作用。
OO
OO
H
HO HO
H 8-3 剑 麻 皂素
8-2 薯芋 皂素
O
OO
HO
HO
H 8-4 番 麻 皂素 8-5 豆甾 醇
HO
HO
8-6
β －谷甾 醇
8-7
胆甾 醇
薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有 羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3-酮的活性结构， 合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原 料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但 尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须 去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去 掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯 （8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C－3羟基转化为 酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定 的羟基。
H
O A+
O
BH O
O
HO
OAc
O
HO
O
AcO
（2）氧化开环 氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是 铬酸。
OAc
O
O CO
OAc
O
AcO
（3）水解－1,4-消除 在酸性质子的作用下，C－20酮发生烯醇化，当其回复为 酮时，则发生1,4消除。
O
O OC R H2O, HOAc
OH O OC R
CH3 CO
OO
开环 裂 解
AcO HO
8-2 薯芋 皂素 CH2OH CO HO OH
8-8
O
氢 化可 的 松
这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C－3 位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5 双键的转位。C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转 化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为 C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位 羟基刚好为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的 引入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学 法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。 黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α 羟基，而后者引入β羟基。 工艺路线
第二节 合成路线及其选择 全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太 低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如 从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素， 从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾 醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以 作为合成甾体药物半合成原料。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来， 由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧 化降解成功，国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例 已上升。
第八章 氢化可的松的生产工艺原理
第一节 概述 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮
CH2O CO HO OH
H
O
H
氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗 过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能 不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性 红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如 支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎 及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合 治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重 症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一 直不减其重要作用。
CH2OAc OH
O
NNHCNH2
CH2I CO OH
O
H2NCNHN O
O O
H2NCNHN
HO
CH2OH CO OH
CH2OAc CO OH
O O
犁头霉菌
第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制备 1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程 （1）加压消除开环 在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其 中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮 的α位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除 而形成双键，其过程如下：
AcO AcO
O AcO-
AcO
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2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真 空以排出空气。当加热至125℃时开启压缩空气，是罐 内压力为3.9~4.9×105Pa，温度为195~200 ℃,关掉压力 阀，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐 水冷却至5 ℃以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内 温度急剧上升，在60~70 ℃保温反应20min，加热到 90~95 ℃, 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一 定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水 层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压 蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗 涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。