化学制药工艺学课件--第13章 氢化可的松的生产工艺原理
合集下载
任务三 氢化可的松的生产工艺
H
O A+
O
BH O
O
HO
OAc
O O
HO
AcO
（2）氧化开环 氧化开环指∆20双键被氧化断链打 氧化开环指∆20双键被氧化断链打 氧化剂是铬酸。 开E环，氧化剂是铬酸。
OAc
O
O CO CrO3
AcO
OAc
O
（3）水解－1,4-消除 ）水解－ 消除
O O OC R OC R H2O, HOAc
任务三 氢化可的松生产技术
制药学院 陈 鋆
第一部分 概述
氢化可的松（Hydrocortisone) 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11β,17α 21-三羟基孕甾－4 化学名11β,17α，21-三羟基孕甾－4烯－3,20二酮 烯－3,20二酮 CH OH
2
HO 1 2
O
11 12 13 8H 7
工艺路线
OO
CH3 CO
CH3 CO O
CH3 CO O
CH3 CO
OH Br
HO
AcO
HO
O
O
黑根霉菌
CH3 CO OH CH3 CO OH Br CH3 CO O CH3 CO O
CH3 CO OH
O
O
O
HO
O
O
O
O
O
O
CH2I CO OH
O
CH2OAc CO OH
O
O
CH2OAc NNHCNH2 OH
HO
O
O CH2OAc NNHCNH2 OH
CH2I CO OH
O
H2NCNHN O
O O
H2NCNHN
氢化可的松的生产工艺技术原理
氢化可的松的生产工艺技术原理氢化可的松是一种重要的化工原料，广泛应用于塑料、纤维、橡胶、涂料等工业领域。
它主要通过裂解原油的轻烃气体或其他石化副产品的加氢反应来生产。
氢化可的松的生产工艺技术主要包括以下几个步骤：1. 原料准备：首先，需要准备合适的原料，主要包括裂解气体、烃类混合物或其他石化副产品。
这些原料经过净化、预处理等工艺步骤后进入下一步。
2. 反应装置设计：根据生产规模和工艺要求，设计一个合适的反应装置。
该装置通常包括一个加氢反应器，用于实现氢化可的松的反应。
3. 加氢反应：原料经过预热后进入加氢反应器，在适当的操作条件下，与氢气进行加氢反应。
其中，催化剂的选择非常重要，常用的催化剂包括钴、镍等金属催化剂和二氧化硅等载体。
加氢反应的主要目的是将原料中的不饱和烴类逐步加氢，形成可的松。
4. 分离和纯化：反应后的产物需要进行分离和纯化处理。
主要包括脱气、卸压、蒸馏、精馏等工艺步骤。
通过这些步骤，可以去除未反应的氢气、副产物和杂质，获得纯净的氢化可的松。
5. 产品储存和包装：最后，将得到的氢化可的松进行储存和包装。
通常使用密封的容器进行储存，以防止氧气和湿气的侵入，保证产品的质量和稳定性。
总之，氢化可的松的生产工艺技术主要依靠加氢反应来实现。
通过合适的反应装置和催化剂的选择，以及适当的操作条件和分离纯化步骤，可以获得符合要求的氢化可的松产品。
这一生产工艺技术的原理已经得到广泛应用，并且为相关工业提供了重要的原料支持。
氢化可的松（Hydrogenated rosin）是一种重要的化工原料，广泛应用于塑料、纤维、橡胶、涂料等工业领域。
它的生产工艺技术原理主要依靠加氢反应来实现。
在本文中，我们将继续探讨氢化可的松的生产工艺技术原理，并介绍其中的一些关键步骤和技术要点。
1. 原料准备：氢化可的松的生产通常使用裂解原油的轻烃气体或其他石化副产品作为原料。
这些原料需要经过净化、预处理等工艺步骤来去除杂质、控制组分比例，并达到生产要求。
氢化可的松的生产工艺new
化合物S
蓝色梨头霉 氢化可的松
目前我国主要采用经化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢 化202可1/7/的17 松的工艺路线，该路线合成工艺成熟，除微生物 氧化一步收率稍低外，其各个步骤收率达到国际先进水 平。
这些年来也有其他方法见诸报道，例如，以化合物S为基 质，由新月弯孢霉转化，在C-11引入β-羟基，得到氢 化可的松，但是还有14α-位羟基副产物产生。如采用 17-乙酰氧基化合物S，因立体效应可使14α-位羟基副 产物不能产生，该法氢化可的松的收率达70%。
氢化可的松的生产工艺new
2021/7/17
氢化可的松（Hydrocortisone)
化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮
氢化可的松又称皮质醇(Cortical)。 按照结构特征归属为5α-孕 甾烷。它是由A, B. C和D四 环稠合而成的环戊烷并多氢 菲的四环基本骨架，氢化可 的松(9-1)的定位规则,环上 C8、C9、C10、C11、C13、C14、 C17均为手性碳。
C-21位上含有羰基α-活泼氢，可经卤代后再转化为羟基; 利用键的存在，可经环氧化反应转化为C-17羟基，并 且利用甾环的立体效应使C-17羟基恰好成为α-构型。
∵在C-11位周围没有活性官能团的影响，欲应用纯化学方 法在C-11引入β-构型羟基异常困难。一般应用微生物 氧化法进行转化。
微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是最重 要的氧化反应。利用各种微生物可以在甾核的不同位置 上进行羟基化反应。
在乙醇母液中，含有少量的乙酸皂素和双烯醇酮乙酸酯， 可202用1/7/“17 皂化-萃取法”回收套用。将氢氧化钠加入到双 烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中，使4-甲基-5-羟基戊酸酯 皂化成为钠盐;该皂化物易溶于甲醇，而母液中的双烯 醇酮乙酸酯)、皂素等易溶于环己烷，这样分离出的双 烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料，可提高收率约 8%。
7.2 氢化可的松生产工艺原理
典型化学制药工艺
五、氢化可的松的制备 1.工艺原理
CH2OAc C O OH
氢化可的松
梨头霉菌
O
醋酸化合物S
氢化可的松
典型化学制药工艺
2.工艺过程
氢化可的松
• 1）将梨头霉菌在无菌条件下培养， • 2）将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及 水加入发酵罐，搅拌，用氢氧化钠调pH到 5.7～6.3，加入0.3%的豆油。在120℃灭菌 0.5h，通入无菌空气，降温到27～28℃，
典型化学制药工艺
氢化可的松
药理性质
• 糖皮质激素药物，临床上用作抗炎药，也 有保钠排钾作用主要用于抢救危重中毒性 感染。 • 临床上主要用于治疗胶原性疾病，如风湿 热、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等以 及过敏性疾病、阿狄森氏病与昏迷、休克、 严重感染的抢救等。
合成路线及其选择
氢化可的松主要有半合成和生物合成两类。 氢化可的松的合成始见于1950年，Wendler等用化 学合成法合成氢化可的松。若用全合成的工艺制备， 反应步骤过长，工艺过程很复杂，总收率太低，目 前尚无工业生产价值。 目前国内外制备氢化可的松均采用半合成方法，即 从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物 为原料，再经化学方法进行结构改造而得。选择经 济的天然来源产物作为甾体药物合成原料始终是国 际制药工业的一个重大研究课题。
典型化学制药工艺
氢化可的松
• 3）通入梨头霉菌孢子混悬液，通气搅拌发 酵28～32 h。用氢氧化钠调pH到5.5～6.0， 投入醋酸化合物S乙醇液，调整好通氢量， 氧化8～14h，再投入醋酸化合物S乙醇液， 氧化40 h，到达终点后，滤除菌丝，发酵液 用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓 缩至适量，冷却至0～10℃，过滤、干燥得 氢化可的松粗品。
氢化可的松的工业生产工艺
氢化可的松的生产工艺原理
（13-1）
目录
1、概述 2、合成路线及其选择 3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利用 5、污染物治理
概述
氢化可的松为白色或近乎白色的结晶性 粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味， 遇光渐变质。不溶于水，微溶于氯仿，能溶 于乙醇（1:40）和丙酮（1:80）。
沃氏氧化
工艺过程
用焦亚硫酸中和反应液到pH7～8,加热至沸， 减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃 取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏 出液澄清为止;加入环己酮，再蒸馏带水到馏出 液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，再加热 回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液， 通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出 粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤 饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、 粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207～210 ℃， 收率75%。
一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20- 酮－3- 醋酸酯 的制备
1、加压消除开环
加压下用乙酸酐-乙酸开环，加压能提高反
应温度，有利于消除反应的进行。乙酰阳 离子作为Lewis酸进攻F环上的氧，为此必 须控制反应中原辅材料中的水份。
2、氧化开环
3、水解-1,4-消除
在酸性质子的作用下，C-20酮发生烯醇化， 当其回复为酮时，则发生1, 4消除。生成双烯 醇酮醋酸酯（13-12)和4-甲基-5-羟基戊酸酯
三、17α-羟基黄体酮的制备
溴化反应（上溴反应）
工艺过程
将含量56%的氢溴酸预冷到15℃，加入环氧黄体 酮(13-14) 温度不超过24-26℃，加毕，反应1.5h， 将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到 中性和无溴离子，得16β-溴-17α-羟基黄体酮(1317)。
（13-1）
目录
1、概述 2、合成路线及其选择 3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利用 5、污染物治理
概述
氢化可的松为白色或近乎白色的结晶性 粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味， 遇光渐变质。不溶于水，微溶于氯仿，能溶 于乙醇（1:40）和丙酮（1:80）。
沃氏氧化
工艺过程
用焦亚硫酸中和反应液到pH7～8,加热至沸， 减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃 取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏 出液澄清为止;加入环己酮，再蒸馏带水到馏出 液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，再加热 回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液， 通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出 粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤 饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、 粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207～210 ℃， 收率75%。
一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20- 酮－3- 醋酸酯 的制备
1、加压消除开环
加压下用乙酸酐-乙酸开环，加压能提高反
应温度，有利于消除反应的进行。乙酰阳 离子作为Lewis酸进攻F环上的氧，为此必 须控制反应中原辅材料中的水份。
2、氧化开环
3、水解-1,4-消除
在酸性质子的作用下，C-20酮发生烯醇化， 当其回复为酮时，则发生1, 4消除。生成双烯 醇酮醋酸酯（13-12)和4-甲基-5-羟基戊酸酯
三、17α-羟基黄体酮的制备
溴化反应（上溴反应）
工艺过程
将含量56%的氢溴酸预冷到15℃，加入环氧黄体 酮(13-14) 温度不超过24-26℃，加毕，反应1.5h， 将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到 中性和无溴离子，得16β-溴-17α-羟基黄体酮(1317)。
氢化可的松的生产工艺
典型化学制药工艺
氢化可的松
CH3 C O
H2O2
CH3 C O O
AcO
HO
双烯醇酮醋酸酯
环氧化物
典型化学制药工艺
氢化可的松
CH3 C O O
Oppenauer
CH3 C O O
HO
O
环氧黄体酮
典型化学制药工艺
氢化可的松
• 加入双烯醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，通氮气， 搅拌下滴加20%氢氧化钠液，30℃反应，降 温到22±2℃，慢慢加入过氧化氢，控制温 度30℃以下，加毕，反应8h，当环氧化物熔 点在184℃以上时，即为反应终点，静置、 析出。用焦亚硫酸中和反应液到pH 7～8， 加入预先配制的异丙醇铝，加热回流1.5h， 冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，用乙 醇精制，甩滤、将滤饼过筛、粉碎、干燥得 环氧黄体酮。BACK
典型化学制药工艺
氢化可的松
CH3 C O OH
I2 CaO
CH2I C O OH
CH3COOK
O
O
17α-羟基黄体酮
CH2OAc C O OH
17α-羟基-21-碘黄体酮
O
醋酸化合物S
典型化学制药工艺
氢化可的松
• 加入氯仿和氯化钙-甲醇溶液的1/3量，搅拌下投 入17α-羟基黄体酮，全溶后加入氯化钙，搅拌至 0℃。将碘溶于其余2/3的氯化钙-甲醇溶液中，慢 慢滴入反应罐，保持0±2℃，完毕，继续保温搅 拌反应1.5h。加入预冷至-10℃氯化铵溶液，加入 甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17α-羟基 -21-碘黄体酮。加入DMF总量的3/4，使其溶解， 降温到10℃，加入新配置的醋酸钾溶液，逐步升 温到90℃，再保温反应0.5h，冷却到-10℃，过滤， 用水洗涤，干燥得醋酸化合物S。
7.2 氢化可的松生产工艺原理
典型化学制药工艺
氢化可的松
生产工艺路线
• 以薯芋皂素为起始原料经双烯醇酮醋酸酯、 16α-17α-环氧黄酮、17α-羟基黄体酮、 醋酸化合物S等中间体制取氢化可的松。
典型化学制药工艺
氢化可的松
生产工艺路线
• 1. Δ5.16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋 酸酯的制备 • 2. 16α-17α-环氧黄体酮的制备 • 3. 17α-羟基黄体酮的制备 • 4. Δ4-孕甾烯-17α，21-二醇-3，20-二 酮的制备 • 5. 氢化可的松的制备
典型化学制药工艺
氢化可的松
• 4）将粗品加入16～18倍8%的甲醇-二氯乙 烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤， 滤液冷至0～5℃，过滤、干燥得氢化可的 松。
典型化学制药工艺
思考题
思考题
氢化可的松有几种生产路线?
3.反应条件及影响因素 （1）过氧化氢系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸；因 此，该反应须始终在足够的氮气下进行，以避免接触空 气。另一方面，应严格控制反应温度不能超过30℃，否 则会导致过氧化氢分解和过氧化钠的形成，引起爆炸， 但温度低于22℃易造成反应时间延长。 （2）环氧化反应的终点是以测定反应液中过氧化氢的 含量和环氧物的熔点为依据。 （3）环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓 度的大小。 （4）沃氏氧化反应为可逆反应，可增加环己酮的配料 比，使反应向正方向移动；一般为理论量的3-4倍。 （5）沃氏氧化反应须在无水条件下操作，否则异丙醇 铝遇水分解。异丙醇铝遇碱也导致分解。 （6）反应结束后，应破坏过量的异丙醇铝和除去铝盐。
典型化学制药工艺
氢化可的松
• 3）通入梨头霉菌孢子混悬液，通气搅拌发 酵28～32 h。用氢氧化钠调pH到5.5～6.0， 投入醋酸化合物S乙醇液，调整好通氢量， 氧化8～14h，再投入醋酸化合物S乙醇液， 氧化40 h，到达终点后，滤除菌丝，发酵液 用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓 缩至适量，冷却至0～10℃，过滤、干燥得 氢化可的松粗品。
氢化可的松合成工艺ppt
酮和氢氧化钠的摩尔比为1：2，反应温度为60℃，反应时间为8h，氢压为300 psi。
最佳合成条件
01
醋酸烯丙基溴合成
丙烯醇和溴化氢的摩尔比为1：2，反应温度为0-5℃，反应时间为6h。
02
酮合成
醋酸烯丙基溴和硫酸铜的摩尔比为1：1，反应温度为80℃，反应时间为4h。
醋酸烯丙基溴合成中，丙烯醇和溴化氢的价格较高，导致成本较高。
目前，氢化可的松的合成主要通过化学合成和生物合成两种方法，其中化学合成是较为常用的方法。
背景介绍
合成工艺的重要性
通过优化合成工艺，可以提高氢化可的松的产量、纯度和生产效率，降低生产成本，为临床应用提供充足的药物供应。
不断改进和优化合成工艺，为新型药物的开发和研究提供技术支持和基础保障。
氢化可的松的合成工艺是实现其工业化生产的关键技术。
xx年xx月xx日
氢化可的松合成工艺
contents
目录
引言氢化可的松的基本性质合成工艺路线催化剂的选择与应用生产工艺优化工程实例经济、社会和环境效益
01
引言
氢化可的松是一种重要的生物活性物质，具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤等多种药理作用，被广泛应用于临床医学、生物学和化学等领域。
由于氢化可的松具有较高的生物活性，因此其合成工艺具有重要意义。
酮合成中，醋酸烯丙基溴和硫酸铜的反应剧烈，需要严格控制反应条件，否则容易发生爆炸等安全问题。
氢化可的松合成中，需要高压氢气作为反应原料，存在安全隐患，同时反应条件较为苛刻，需要较高的温度和压力。
工业生产中的问题
04
催化剂的选择与应用
催化剂在氢化可的松合成工艺中起到关键作用，通过提高反应速率和选择性，降低反应活化能，使反应在更温和的条件下进行。
最佳合成条件
01
醋酸烯丙基溴合成
丙烯醇和溴化氢的摩尔比为1：2，反应温度为0-5℃，反应时间为6h。
02
酮合成
醋酸烯丙基溴和硫酸铜的摩尔比为1：1，反应温度为80℃，反应时间为4h。
醋酸烯丙基溴合成中，丙烯醇和溴化氢的价格较高，导致成本较高。
目前，氢化可的松的合成主要通过化学合成和生物合成两种方法，其中化学合成是较为常用的方法。
背景介绍
合成工艺的重要性
通过优化合成工艺，可以提高氢化可的松的产量、纯度和生产效率，降低生产成本，为临床应用提供充足的药物供应。
不断改进和优化合成工艺，为新型药物的开发和研究提供技术支持和基础保障。
氢化可的松的合成工艺是实现其工业化生产的关键技术。
xx年xx月xx日
氢化可的松合成工艺
contents
目录
引言氢化可的松的基本性质合成工艺路线催化剂的选择与应用生产工艺优化工程实例经济、社会和环境效益
01
引言
氢化可的松是一种重要的生物活性物质，具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤等多种药理作用，被广泛应用于临床医学、生物学和化学等领域。
由于氢化可的松具有较高的生物活性，因此其合成工艺具有重要意义。
酮合成中，醋酸烯丙基溴和硫酸铜的反应剧烈，需要严格控制反应条件，否则容易发生爆炸等安全问题。
氢化可的松合成中，需要高压氢气作为反应原料，存在安全隐患，同时反应条件较为苛刻，需要较高的温度和压力。
工业生产中的问题
04
催化剂的选择与应用
催化剂在氢化可的松合成工艺中起到关键作用，通过提高反应速率和选择性，降低反应活化能，使反应在更温和的条件下进行。
氢化可的松的制备工艺37页PPT
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地的松的制备工艺
41、俯仰终宇宙，不乐复何如。 42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。 43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。 44、欲言无予和，挥杯劝孤影。 45、盛年不重来，一日难再晨。及时 当勉励 ，岁月 不待人 。
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地的松的制备工艺
41、俯仰终宇宙，不乐复何如。 42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。 43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。 44、欲言无予和，挥杯劝孤影。 45、盛年不重来，一日难再晨。及时 当勉励 ，岁月 不待人 。
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2012-9-7
化学制药工艺
2、反应条件及影响因素
（1）该反应应在氮气下进行，由于过氧化氢极易放出氧气引起爆炸。
（2）反应温度不能超过30度，否则会导致过氧化氢分解和过氧化钠的形 成，引起爆炸。温度低于22度，反应时间延长。 （3）沃氏氧化反应为可逆反应，可增加环己酮的配料比， 反应向正反应方向移动。 （4）沃氏氧化反应必须在无水条件下进行，异丙醇铝遇水易分解。
可的松 Cortisone O O OH
O
氢化可的松 Cortisol O
O
皮质酮 Corticosterone HO O O OH OH
OH OH
O
O
O 醛甾酮 Aldosterone
17a-Hydroxy-11-脱氧皮质酮 11-脱氢皮质酮 2012-9-7 化学制药工艺 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy11deoxycorticosterone
我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头 霉，转化率为70%左右。
2012-9-7
化学制药工艺
化合物S
2012-9-7 化学制药工艺
评价：目前我国采用化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线。 该路线工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各个步骤收率达到国际 先进水平。
2012-9-7
化学制药工艺
三、污染物的治理
1、化学还原法 2、活性炭吸附法 3、反渗透法处理 4、离子交换法
2012-9-7
化学制药工艺
Thank you !
2012-9-7
化学制药工艺
第四节 原辅材料的制备、综合012-9-7
化学制药工艺
2、异丙醇铝的制备
3、Raney镍的制备
2012-9-7
化学制药工艺
二、副产物的综合利用
氢化可的松合成工艺中主要副产物是表氢化可的松，一般比例为主产物的三分 之一。 工艺原理
（1）环氧化反应
讨论：（1）为何5位双键没有被氧化？？ （2）解释氧化产物为a构型？？？
2012-9-7
化学制药工艺
（2）沃氏氧化
如何分析沃氏氧化反应的机理？？
2012-9-7
化学制药工艺
① 烷氧基交换
② 氧化-阴离子的转移
2012-9-7
化学制药工艺
③ 双键位移重排
④ 异丙醇铝的再生（烷氧基的交换）
化学制药工艺
第二节
合成路线及其选择
甾体药物的工业生产都是从改造天然甾体产物开始的。
2012-9-7
化学制药工艺
薯蓣皂苷元
E和F环的断开
氢化可的松
3-OH氧化成酮基 5-烯移位
21，17,11位OH的引入
2012-9-7
化学制药工艺
2012-9-7
化学制药工艺
路线1
经可的松醋酸酯的合成路线
根酶 曲酶
2012-9-7
化学制药工艺
肾上腺皮质激素
• 是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上 腺激素的刺激所产生的一类激素 • 到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种 化合物生物活性最强,如氢化可的松
2012-9-7
化学制药工艺
主要天然肾上腺皮质激素
O O
OH OH
O HO
OH OH
O HO
OH
O
2012-9-7
化学制药工艺
内 容
1
概述
2
合成路线及其选择
3
生产工艺原理及其过程
4
原辅材料的制备、综合利用及三废治理
2012-9-7
化学制药工艺
第三节 生产工艺原理及其过程
1、工艺原理
（1）加压消除开环 讨论：如何分析消除反应的立体选择性？？？
2012-9-7
化学制药工艺
（2）氧化开环
讨论：为何不氧化5位双键，而只氧化20位双键？？？ 反应中可能会有哪些副产物？？？
（2）重结晶母液中13-12的分离(产品的分离) 往乙醇母液中加氢氧化钠，使4-甲基-5-羟基戊酸酯皂化成为钠盐，易溶于甲醇。 母液中未水解的双烯醇酮乙酸酯（13-12）易溶于环己烷
2012-9-7
化学制药工艺
二、16a,17a-环氧黄体酮的制备
1、工艺原理
讨论：反应机理如何分析？？？
2012-9-7 化学制药工艺
2012-9-7 化学制药工艺
2、反应条件及影响因素
（1）碘代反应中用CaO代替氢氧化钙作为反应的催化剂。氢氧化钙呈粘状，不易 过滤，后处理困难。
（2）及时除去反应中生成的氢氧化钙和碘化钙。
2012-9-7
化学制药工艺
五、氢化可的松的制备
1、工艺原理（微生物氧化、提取、分离和精制）
氢化可的松
蓝色梨头霉
根据作用：
盐皮质——调节电解质，保钠排钾 糖皮质——糖代谢，抗炎作用
天然激素：糖皮质——可的松、氢化可的松等 结构特点：C11C17含氧 盐皮质——醛固酮、去氧皮质酮等
2012-9-7 化学制药工艺
内 容
1
概述
2
合成路线及其选择
3
生产工艺原理及其过程
4
原辅材料的制备、综合利用及三废治理
2012-9-7
2012-9-7
化学制药工艺
三、17a-羟基黄体酮的制备 1、工艺原理
（1）溴化反应（反式亲核加成反应）
2012-9-7
化学制药工艺
（2）催化氢化反应（脱溴反应）
2012-9-7
化学制药工艺
2、反应条件及影响因素 （1）溴化反应中，HBr中溴的含量一般应低于0.5%，否则易引起 4位双键发生加成反应。
2012-9-7
化学制药工艺
讨论：1）缩氨脲保护羰基的区域选择性？？？ 2）硼氢化钾的立体还原选择性分析？？
2012-9-7
化学制药工艺
2012-9-7
化学制药工艺
路线2
经化合物S的合成路线
1952年，Peterson首先发现11β-羟基化（弗氏链霉菌），一步发酵转化为可得松，这 是制药工业上非常有价值的合成路线。 1955年，改变菌种，使用布氏小克银汉霉作为菌种，转化率提高到65%。 之后，采用新月弯孢霉作为菌种，转化率可达到80%-90%。
（2）在脱溴反应中，实际操作中加入少量吡啶，可以防止4位双键 和3位羰基被还原。
2012-9-7
化学制药工艺
四、
1、工艺原理
讨论：反应机理如何分析？？？
2012-9-7 化学制药工艺
（1）碘代反应
碱催化下的亲电取代反应。
（2）酯化反应（置换反应）
酯化反应属于亲核取代反应， 必须在非质子极性溶剂中进行。
第13章 氢化可的松的生产工艺原理
内 容
1
概述
2
合成路线及其选择
3
生产工艺原理及其过程
4
原辅材料的制备、综合利用及三废治理
2012-9-7
化学制药工艺
第一节
概
述
氢化可的松为糖皮质激素类药物，可调节 糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢， 具有抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等药理 作用。
氢化可的松（皮质醇）
表氢可的松
2012-9-7 化学制药工艺
2、反应条件及影响因素
（1）粗品中a和β两种异构体，必须分离精制。
将粗品加入16-18倍含8%甲醇的二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤， 滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。
上述分离物再加入16-18倍甲醇及活性炭脱色，加热回流使其溶解。趁热过滤， 滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。 （2）生物氧化反应的终点通过比色法来确定。
2012-9-7 化学制药工艺
副产物分析： 环氧化合物 碳酸双酯 的生成。
2012-9-7
化学制药工艺
（3）水解——1,4消除
孕甾双烯醇酮乙酸酯
2012-9-7
化学制药工艺
2、反应条件及影响因素
（1）氧化还原反应是放热反应，反应物料需冷却到5度以下，投入氧化剂后，反应 温度会上升到90-100度。