氢化可的松

应用犁头霉菌对醋酸化合物 S 进行微生物氧化，在 C-11 位引入β羟基而得 到氢化可的松，收率 44%。
生产任务：15 吨／年
1.2 反应原理 17α-羟基黄体酮的制备
O O
O OH Br
O
O
16α 17α环 氧 黄 体 酮
HBr
16β溴 17α羟 基 黄 体 酮
O OH
H2， RaneyNi
O
物料衡算是根据原料与产品之间的定量转化关系，计算原料的消耗量，各种 中间产品、产品和副产品的产量，生产过程中各阶段的消耗量以及组成，进而为 热量衡算、其他工艺计算及设备计算打基础。
物料衡算是以质量守恒定律为基础对物料平衡进行计算。物料平衡是指“在 单位时间内进入系统(体系)的全部物料质量必定等于离开该系统的全部物料质 量再加上损失掉的和积累起来的物料质量。
在反应罐内投入 17α-羟基黄体酮，再加入氧化钙，搅拌冷至 0℃。将碘溶 液慢慢滴入反应罐中，保持温度在 0±2 ℃,滴毕，继续保温搅拌反应 1.5h，加 入预冷至-10℃的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出， 加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为 17α-21-碘羟基黄体酮。加入 DMF, 使其溶解，降温到 10 ℃ 左右，加入新配制的醋酸钾液，逐步升温反应到 90 ℃ , 再保温反应 0.5h，冷却到-10℃ ,过滤，用水洗涤，干燥得醋酸化合物。熔点 226℃, 收率 95%。
这些基团的转化和引入，有的较易进行。如 C－3 位的羟基经直接氧化可直 接得到酮基，同时还伴有Δ5 双键的转位。C－21 上有活泼氢，可通过卤代之后 再转化为羟基；利用Δ16 双键存在，开经过环氧化反应转为 C－17 位羟基，并 且由于甾环的立体效应使得 C－17 位羟基刚好为α－构型。最关键一步是 C－11 β－羟基的引入。
H2，RaneyNi
O
OH
I2，CaO2
O CH2I OH
O
17α 羟基黄体酮
CH3COOK，DMF
O CH2OAc
OH 梨头酶
O
17α 羟基 21 碘黄体酮
O
CH2OH
HO
OH
O
RSA
O
氢化可的松
在我国，全合成需要 30 多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工 业化生产价值。目前国内外氢化可的松生产多采用半合成的生产工艺路线，在七 步合成的基础上直接用霉菌氧化制取，其中化学合成工艺基本上达到国际水品， 梨头霉可将 RS-21 醋酸酯转化成氢化可的松，其氧化方法简单，转化率达 70%以 上，其中β型氢化可的松达 46%，转化率高，发酵条件比较温和适中，且α体可 转化为醋酸可的松，适合我国工业上应用。故无论从原料的选择，工艺路线的选 取，还是产品的收率，经济概算等方面看来 E 法都是最佳生产工艺选择。
2 生产工艺流程设计
2.1 产品介绍 氢化可的松为白色结晶粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光逐渐
变质。其不溶于水，略溶于乙醇（1：40）或丙酮（1：80），微溶于氯仿，几乎 不溶于乙醚，熔点为 212～222℃，比旋光度为+162°～171°（1%乙醇），在 240nm 波长处测定吸收度，吸收系数（E 1%cm）为 422～448。 2.2 生产工艺路线比较及其选择
17α-羟 基 黄 体 酮
环氧黄体酮与溴化氢发生上溴开环反应，生成 16β溴 17α羟基黄体酮，然 后加入 H2 发生氢解除溴，形成产物 17α-羟基黄体酮。
化合物 S 的制备
O OH
O
CH2I
OH
O
17α-羟 基 黄 体 酮
I2， CaO
O
O
CH2OAc
OH
17α-羟 基 -21-碘 黄 体 酮来自CH3COOK DMFO
O
2(CH3CO)2O，HAc
OAc
O
Na2Cr2O7，HAc
O O
OAC
HO
薯蓣皂苷
AcO
O
乙酰假皂素
AcO
氧化物
O O
HAc，醋酸钠
H2O2 ，NaOH
AcO
双烯醇酮醋酸酯
环己酮，异丙醇铝
O
16 α ，17 α
O O
CH3OH
HO
16 α，17 α 环氧烯醇酮
O
OH Br
HBr
环氧黄体酮
O
16β 溴 17 α 羟基黄体酮
C21 位上的氢原子受 C20 位羰基的影响而活化，在 OH－离子作用下，α氢原 子易脱去并与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙－甲醇溶液中易被极化成 I＋，I －，其中 I＋向 C21 位发生亲电反应，生成 17α-羟基-21-碘黄体酮。 D.置换反应
酯化反应是亲核取代反应，醋酸钾需要在极性溶剂中解离为钾离子和醋酸根 离子，以便醋酸根离子向 C21 位作亲核进攻，并置换出碘负离子，因而反应体系 中不能有质子存在，必须用非质子极性溶剂。
薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A 环带有羟基，B 环带有双键，易
于转化为Δ4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合 成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利
比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的 E、F 环，而薯芋皂素经开环裂解去掉 E、F 环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸 酯（8-8）。从 8-8 到氢化可的松，除将 C－3 羟基转化为酮基，C－5,6 双键移到 C－4,5 位，还需引入三个特定的羟基。
20，20-Bis(ethylendiony)-11β,17,21-trihydroxy-5-pregnene; [G] 孕甾烯 Progesterone [H] 11α-羟基孕甾酮 11α-Hydroxyprogesterone [I] 11-氧代-孕甾酮 11α-Oxo-progesterone [J] 革酸二乙酯 Diethyloxalate E：
氢气被催化剂 Raney 镍吸附后，形成原子态氢（H），它很活泼，使 C16 位上 的 C-Br 键断裂，并生成 C-H 和 HBr 达到除溴的目的。在分子中还存在有其它可 被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附，因此，加入吡 啶，以保护 C3 位 C20 位上的酮基及Δ4 双键不被氢化。另外，加入醋酸铵以除 去溴化氢。 C.碘代反应
COOC2H5 NaO C2H5
O
[J]
O
CH2OH CH2OH
O O
O
NaO
C
CH
COOC2H5
CO
Br2
[H]
O
CHBr2 CO
NaOCH3
[I]
COOH CH O
O
O
COOH CH O
LiAlH4
COOH
CH HO
(CH3CO)2O
O O
HO O
CH2COCOH3 CH
CH3 N O /H2O2/O3O4
全合成需要 30 多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产 价值。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。甾体药物半合成的起始原 料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素， 从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂 中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。
The final design results is, the money for all equipments is 36.68 million. The
totle investment is 1841.85 million. Gross profit is 1940 million a year , and net profit is346.26 million. The payback period is 5.03years from a business perspective.
CH2Br CO
OH
OHCO
CH3COOK (CH3O)2O
OHCO HO
Br2 OHCO
Br Br
H3COCOH2C
O
C OOCOCH3
AL[OCH(CH3)2]3
O
CH2OH CO OH
NaI OHCO
CH2OH CO
OH
H
H
H
[B]
[C] O
B:
H3COCOH2C
O
OH O
H3COCOH2C O
KOH [C]
[A] 脱氢孕甾烯醇酮 Dehydropregnenolone [B] 11-脱氧皮甾醇 Cortexolone [C] 氢化可的松 Hydrocortisone [D] 可的松-21-0-乙酸酯 Cortison-21-0-acetate [E] 氨基脲盐酸盐 Semicarbazide-hydrochloride [F] 3,3；20,20-双（亚己氧基）-11β，17，21-三羟基-5-孕甾烯 3，3；
Key words : hydrocortisone；production technology design; epoxy progesterone；withdrawal of
foun
溴氢酸与环氧黄体酮反应得到 16β-溴-17α-羟基黄体酮，加入 Raney 镍和 氢气反应得 17α-羟基黄体酮，收率 95%。在 17α-羟基黄体酮反应罐内，加入 氧化钙和碘可得 17α-21-碘羟基黄体酮。再加入 DMF 与醋酸钾液，反应后得醋 酸化合物。
1.1 设计依据
将含量 56%的溴氢酸预冷到 15℃，加入到环氧黄体酮反应釜中，温度不超 过 24~26℃,加毕，反应 1.5h，将反应物倾入水中，静置，过滤，得到 16β-溴 -17α-羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及 Raney 镍，封闭反应罐，尽 量排出罐内空气。然后通入氢气，于 34 ～36 ℃滴加醋酸铵-吡啶溶液，反应直 到除尽溴。停止通入氢气，加热到 65~68℃保温 15min，过滤，析出沉淀，用水 洗涤滤饼至中性，干燥得 17α-羟基黄体酮，熔点 184℃，收率 95%。