NF_B_Wnt信号转导通路与乳腺癌的发生发展
LRP6通过Wnt-β-catenin信号通路促进乳腺癌增殖、侵袭及转移
LRP6通过Wnt-β-catenin信号通路促进乳腺癌增殖、侵袭及转移LRP6通过Wnt/β-catenin信号通路促进乳腺癌增殖、侵袭及转移摘要：LRP6作为一种重要的Wnt共受体，参与了Wnt/β-catenin信号通路的正常生物学效应的调节，同时在许多癌症中发挥作用。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展与多种因素相关。
LRP6作为乳腺癌发展的重要分子，其特定的表达模式和功能机制已引起越来越多的关注和研究。
本文将综述LRP6对Wnt/β-catenin信号通路介导的乳腺癌发生和发展所发挥的作用，分别从肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和干细胞特性四个方面进行探讨。
关键词：LRP6；Wnt/β-catenin信号通路；乳腺癌；增殖；侵袭；转移；干细胞引言：Wnt/β-catenin信号通路是细胞内基本信号传导系统之一，其对于胚胎发育、组织修复以及成人机体中多种细胞过程的调节具有非常重要的作用。
LRP6（Low-density-lipoprotein Receptor-Related Protein 6）作为一种重要的Wnt共受体，参与了Wnt/β-catenin信号通路的正常生物学效应的调节。
LRP6在肿瘤中发挥作用的研究表明，与多种癌症相关的Wnt/β-catenin信号通路的激活往往伴随着LRP6 的过度表达。
其中乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展与多种因素相关。
LRP6作为乳腺癌发展的重要分子，其特定的表达模式和功能机制已引起越来越多的关注和研究。
本文旨在阐明LRP6对Wnt/β-catenin信号通路介导的乳腺癌发生和发展所发挥的作用，分别从肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和干细胞特性四个方面进行探讨。
一、LRP6在乳腺癌细胞中的表达模式在正常的人体组织中，LRP6的表达量通常较低。
然而在多种癌症中，包括乳腺癌在内，LRP6的表达显著上调。
在对40例原发性乳腺癌的组织病理学研究中发现，有87.5%的乳腺癌病人表现出LRP6过度表达的情况，其中高级别癌症的表达率更高（1）。
Wnt信号通路在肿瘤靶点治疗中的研究专家讲座
Wnt信号通路在肿瘤靶点治疗中的研究专家讲座
6
第6页
Wnt信号通路传导过程
Wnt信号通路在肿瘤靶点治疗中的研究专家讲座
第7页
❖ 在正常成体细胞中，胞质内β一catenin大部分与胞膜粘附 蛋白E一cadherin及α一catenin结合形成复合体参加细胞 骨架调整，维持同型细胞粘附，预防细胞转移，少部分游 离β一catenin在胞浆内被降解复合体磷酸化后由泛素蛋白 酶体识别并降解，保持胞内β一catenin低水平状态。显然， β一catenin在这条信号通路中饰演着极其主要作用，是整 条通路关键枢纽分子，它由胞浆向胞核转位被认为是该信 号通路被激活后行使功效标志。
Wnt信号通路在肿瘤靶点治疗中的研究专家讲座
3
第3页
Wnt信号传导路径
经典Wnt路 调控细胞骨径架重
排,其主要作用是 对胚胎发育进行 阶段性调控。
分支
该通路由Wnt5a或Wntll 激活,经过钙调蛋白依赖激 酶、钙调磷酸酶以及转录 因子NFAT起作用。
Wnt/Ca+通路
Planer细胞极 性通路
Wnt信号通路在肿瘤靶点治疗中的研究专家讲座
诱导类其似凋w亡n。t信号通路负性调整因子GSK-3β、
❖ wnt信号C通K路1负等性理调论整上因含子A有x抑in一制样肿也瘤是作抗用肿，瘤治疗一个
靶点，或将许载是有未野来生研型A究x肿in-瘤1腺靶病点毒治植疗入热伴有门A领P域C突。变或
CTNNB1突变或Axin-1突变肝癌细胞和结肠癌细胞后，
能诱导肿瘤细胞凋亡。
Wnt信号通路在肿瘤靶点治疗中的研究专家讲座
12
第12页
❖ Wnt通路组员蛋白、转录因子或基因异常，诱发 通路异常活跃
Wnt信号转导通路与肿瘤干细胞
Ｄｐ ｒ ｅｔｆＯ ｃｌ ｙ Ｇ ｕｇ ａ ｍ ｎＨ ｓｉ ｌＣ ｉ ｃｄｍ Ｃ ｉ ｓ Ｍｅｉ ｌ ｃ ｎｅ，ｅ ｇ１０５ ， ｉ ． ｅａｔ ｎ ｎｏ ｇ ，ａ ｎ ｎ ｅ ｏ ｔ ，ｈｎ Ａ ａｅ ｙｏ ｈｎ ｅ ｄ ａ ｉ ｃ Ｂ ｉｎ ０ ０ ３ Ｃ ｎ ｍ ｏ ｏ ｐａ ａ ｆ ｅ ｃ Ｓｅ ｓ ｈ ａ
ｃ ｌ ” ｗ ｔ ｎ ｉ ｔｄ ｓ ｌ ｅ ｓ ｉ ｕ ｌ ｅ ｅ ｌ ｈ ｍｉ ｆ—ｒ ｎ ｗａ ｐ ｔ ｎｉ ｏ ｏ ｔ ｕ ｄ ｇ ｏ ｔ ｎ ｒ ｐ ｇ ｔ ｎ ｏ ｍｏ ｓ Ｔ ｅ ｉ ｅ ｔ ｙ ａ ｄ ｎ ｔｒ ｅ ｅ ｌ ｏ ｅ ｔ ｆｒ ｃ ｎｉ ｅ ｒ ｗ ｈ ａ ｄ ｐ ｏ ａ ａ ｉ ｆｔ ｌ ａ ｎ ｏ ｕ ｒ ． ｈ ｄ ｎ ｉ ｎ ａｕ ｅ ｔ ｏ ｅ ｅ ｃ ｌ ｅ ｉ ｓ ｅ ｉｍａｉ ． ｕ ｎ ｉ ｒ ｖ ｄ ｕ ｄ ｒｔｎ ｉ ｇ ０ ｈ ｉ ｉｌｇ ｙ ａｌｗ ｆｒ ｓ ｌ ｃｉｅ ｔ ｅ ａ ｅ ｔ ｆ ｈ ｓ ｅｌ ｒ ｍａ ｎ ｎ ｇ ｔ ｂ ｔａ ｍｐ ｏ ｅ ｎ ｅ ｓａ ｄ ｎ ｆｔｅ ｒｂ ｏｏ ｙ ｍａ ｏ ｏ ｅ ｅ ｔ ｈ ｒ ｐ ｕ ｉ ｔ ｓ ｃ ｌ ｖ ｃ
ｔ ｇ ｔｎ ． ｈ ｒ ｐ ｅ ａ ｇ ｔ ｇ ｃ ｎ ｅ ｔ ｍ ｅｌ ｈ ｕ ｄ ｆｃ ｓｏ ａ ｗ ｙ ｕ ｈ ａ ｎ ， ｈ ｎ ｔ ｈ ｗｈｃ ｅ ｒ — ｒ ａ ｅｉ ｇ Ｔ ｅａ ｉ ｓｔ ｒ ｅｉ ａ ｃ ｒｓｅ ｃ ｌ ｓ ｏ ｌ ｏ ｕ ｎ ｐ ｔ ａ ｓ ｓ ｃ ｓＷ ｔ Ｓ ｈ ａ ｄ Ｎｏｃ ｉｈ ａ ｅ ｎ ｓ ｈ ｒ
【 ｅ ｏｄ】ａｃ ｅ ｌＷｎ ￣一 ａ ｎ ；ｇａｎ ａ ｗｙ Ｋ ｙ ｒｓｃ ｅ ｓ ｍｃ ｌ ｔ ｅｔ ｉ ｓｎ ｉ ｐｔ ａ ｗ ｎ ｒｔ ｅ； ／ ｅ ｎ ｉｌ ｇ ｈ
Wnt信号通路上游元素在肝癌发生发展中的作用
Ｗｎ 信 号 通 路 之 目标 基 因 ｅＭｙ 、 ｃｉ Ｄ１ 表 达 。 ｔ — ｃｃ ｌ 的 ｙ ｎ 然 而 肝 癌 组织 中 ｗｎ一ａ蛋 白表 达 情 况 却 与 Ｗｎ一 ｔ ５ ｔ １显 著 不 同 ，ｉ Ｌｕ等口研 究 发 现 、 正 常 组 织 相 比 ， 癌 组 织 中 Ｗｎ ４ 】 与 肝 ｔ ５ ａ的 ｍＲ Ａ 表 达 水 平 显 著 增 高 ， 然 而 免 疫 组 化 结 果 显 示 Ｎ
力而 对 正 常 肝 细 胞 生 长 无 影 响 ， 同样 Ｗｎ— 蛋 白抗 体 也 能 够 ｔ ｌ 抑 制 荷 瘤 小 鼠 （ ｕ ７肝 癌 细 胞 ） 组 织 的 生 长 ． 能 够 降 低 Ｈｈ 癌 也
以 与 Ｗｎ 配 体 蛋 白相 结 合 竞 争 性 抑 制 Ｆｉ ｌｄ蛋 自所 介 导 的 ｔ ｒｚ ｚｅ 信 号通 路 。 然而 ｓ Ｒ Ｆ Ｐ在 肿 瘤 的 发 生 发 展 过 程 中的 作 却 有 玎
Ａ Ｃ及 Ｇ Ｋ ３ Ｐ Ｓ 一Ｂ基 因 的 突 变１ １ 这 些 １９ ７】
研 究 表 明 经 典 Ｗｎ 信 号 通 路 中 上游 其 他 信 号 分 子 可 能 在 肝 ｔ 癌 发生 发 展 中对 激 活 该信 号通 路 起 重 要 作 用 。
２ １ Ｗｎ 配 体 蛋 白 在 人 类 细 胞 中 ， 已经 确 认 有 １ ． ｔ ９种 Ｗｎ ｔ
第２ ３卷
肝
胆
胰
外
科Hale Waihona Puke 杂志 箪 ４期
及 Ｂｃｔ ｉ 因突 变 ， 而 在 肝 癌 组 织 中 １ｃｔｎ —ａ ｎｎ基 ｅ 然 ３ ａｅｉ 因 突 一 ｎ基
Wnt／β-catenin信号通路与发育和疾病研究进展
Wnt／β-catenin信号通路与发育和疾病研究进展Wnt信号通路是参与发育过程的关键信号网络，能够参与组织特化和细胞迁移等的发育过程。
Wnt信号通路在成体动物组织内稳态的维持过程中同样发挥着重要的作用，异常的Wnt信号常与多种癌症的发生密切相关。
本文概述了近两年来Wnt信号通路的激活机制、与其他功能蛋白和通路间的交互影响及其在发育和疾病方面的最新进展。
1Wnt/β-catenin信号通路概述β-catenin是一个多功能蛋白分子。
细胞未激活时，细胞质中的β-catenin与细胞粘附分子相互结合，共同定位在细胞连接处，起维持细胞连接的作用，其余大部分自由β-catenin被降解。
当有特殊刺激诱导时，β-catenin降解受到抑制，并转移到细胞核中与转录因子TCF和LEF家族相互作用调节基因表达。
由Wnt 配体触发依赖于β-catenin的信号通路被称为canonical Wnt/β-catenin信号通路。
然而另一些Wnt配体能够通过不依赖β-catenin的机制引发Wnt信号通路的激活。
哺乳动物中，Wnt家族包括19个成员，其配体家族有10个，共受体有LRP5和6、Ryk和Ror2。
不同Wnt与配体的组合能够触发细胞特异性复合体的形成以及特异信号通路的激活并产生不同的效应[1]。
研究表明其它受体和配体同样能够影响Wnt或β-catenin信号通路，例如R-spondins信号通路能够通过孤儿G蛋白偶联的受体促进Wnt/β-catenin信号通路的活性[2]；此外，粘附分子NCAM诱发的信号亦能促进β-catenin的转录活性[3]。
Luckert等[4]通过两种蛋白组学的方法研究一条通路中的多个蛋白，发现了一种特定肝癌细胞系是如何响应canonicalWnt配体Wnt3a，稳定β-catenin，并同时响应noncanonical Wnt配体Wnt5a。
然而在某些特定情况下，两种配体对蛋白量或是蛋白磷酸化的状态起到的作用是截然相反的。
癌症细胞的信号转导通路
癌症细胞的信号转导通路癌症是一种疾病，它由于细胞因为各种原因而突变形成了肿瘤。
癌症的发病机制十分复杂，其发展过程中出现的基因突变常常与信号转导通路有关。
信号转导通路是一种调节细胞生长、分化、存活的生物化学过程。
癌细胞利用这些信号转导通路来推动其生长和分裂，形成了癌肿。
因此，研究癌细胞的信号转导通路可以为癌症的防治提供新思路和途径。
一、癌细胞的信号转导通路癌细胞信号转导通路是一种细胞内信息传递过程。
当外部刺激作用在癌细胞上时，例如生长因子的激活，细胞膜上的受体会与外部信号结合，从而启动了一系列活化干预蛋白激酶的级联反应。
这些激酶反过来通过不同的信号通路活化了转录因子，从而调节细胞的基因表达，实现癌细胞的增殖、分化和存活。
同时，其中有些信号转导通路会对肿瘤的形成和进展发挥特定作用。
目前文献上报道的信号转导通路十分广泛，例如Wnt、Notch、PI3K、Hedgehog、Ras/MAPK等路线均与癌症的形成和进展有密切关系。
我们继续围绕一些比较常见的几个信号通路进行讲述。
二、Wnt通路Wnt通路是一类典型的传导通路，它作为一种不同的蛋白质家族，与细胞凋亡、分化、黏附和增殖有关。
从动物和人的生理过程中我们可以知道，Wnt通路是十分重要的一个信号通路。
有研究表明，Wnt通路对于人类的胚胎生长和成体的组织发展都是十分重要的。
另外，Wnt通路也涉及到了多种肿瘤的发生和进展。
在正常情况下，Wnt通路通常处于关闭状态。
当外部环境刺激到达时，细胞膜接受器受到信号后，该通路会被激活，组成复合物并进入细胞内部。
而当Wnt通路持续激活，重写了正常细胞的信号传递后，也会对正常细胞的生长和分化发生异常改变，导致细胞转变成肿瘤细胞。
总的来说，Wnt通路在正常生理过程中发挥着重要作用，一旦失控、不恰当的表达与运作往往会导致癌细胞的产生。
三、Notch通路Notch通路是一个重要的信号通路，在胚胎发育和组织细胞再生中发挥了重要作用。
细胞信号转导通路在肿瘤中的作用
细胞信号转导通路在肿瘤中的作用肿瘤是细胞非正常的增长和分裂所导致的一种疾病。
细胞是身体的基本单位，而当其受到外界或内部刺激时，就会发生细胞信号转导通路的活动。
而这个过程是控制细胞正常生长和分裂的重要机制，因此，在肿瘤中，细胞信号转导通路的异常激活被认为是导致癌症发生和发展的一个重要原因。
细胞信号转导通路可以分为多种类型，如激素信号通路、细胞外基质信号通路和细胞周期调控等，每种通路都有其独特的信号分子和受体，通过复杂的信号通路网络进行相互交流和调节，在细胞内部转导信号，最终促使细胞做出合适的反应。
然而，在肿瘤细胞中，这种信号转导通路的活动异常失控，促使细胞继续分裂和扩增，这也是癌症发展的重要原因之一。
在肿瘤中，许多信号通路的异常激活都可以导致癌细胞的不正常增殖和转化，其中，如PI3K/AKT/mTOR、MAPK、WNT和NOTCH等信号通路异常激活与许多肿瘤的发生和发展密切相关。
PI3K/AKT/mTOR通路是调节细胞生长和凋亡的关键通路，其活化会促进细胞的生长和存活。
而在肿瘤细胞中，这条通路的异常激活则促进了细胞的不正常增殖和抵抗药物治疗。
例如，HER2阳性乳腺癌患者中，这条通路异常激活的频率高达80%以上，这也是为什么对于这类患者采取针对PI3K/AKT/mTOR通路的信号抑制剂治疗可以取得良好疗效的原因。
除了PI3K/AKT/mTOR通路外，MAPK通路也被认为是肿瘤发生和发展的一个重要驱动因素。
这条通路的异常激活会促进细胞生长和不正常增殖，其在许多癌症中均有激活的情况。
例如，在结直肠癌和肝癌中，MAPK通路的异常激活是这些肿瘤发生和发展的主要因素，因此，对于这些癌症患者，采取针对MAPK通路的抑制剂治疗也是一种有效的治疗方法。
除了上述两种信号通路外，WNT和NOTCH通路也与癌症发生和发展密切相关，其异常激活亦是许多肿瘤发生的原因之一。
在结肠癌、卵巢癌和肺癌等多个癌症中，这两种通路的异常激活均被证实是癌细胞的主要驱动因素。
乳腺癌的细胞信号通路研究
乳腺癌的细胞信号通路研究乳腺癌是常见的女性恶性肿瘤之一，其病因不尽相同，主要包括遗传因素、雌激素、慢性乳腺病、营养不良和生活习惯等因素的影响。
乳腺癌通过多种信号通路参与其生长、转移和耐药性的调节，其中最突出的包括PI3K/AKT、EGFR-HER2、Wnt/β-catenin、MAPK、NF-κB、Ras/Raf/Mek/Erk等信号通路。
对于这些信号通路的深入研究与了解，有助于深刻认识乳腺癌的发病机制，从而筛选出更加有效的靶向治疗方式，为乳腺癌的治疗提供新思路。
目前研究较广泛的信号通路之一就是PI3K/AKT信号通路。
该信号通路通过多种方式良性调节乳腺癌的生长和转移，其中包括广泛的细胞信号传递通路，从细胞自噬到生长和细胞周期控制等多个方面。
此外，PI3K/AKT信号通路还与多个其他信号通路如EGFR-HER2、MAPK、Wnt/β-catenin等相互作用与调节。
研究发现，在乳腺癌中，PI3K/AKT信号通路的异常表达显著高于正常细胞，具有重要的生物学作用。
针对PI3K/AKT信号通路的治疗方法，现在的主流方法为靶向药物的治疗，比如激酶抑制剂和受体拮抗剂等。
研究表明，单个抑制剂效果并不理想，其可能只能对特定乳腺癌亚型发挥对应的疗效，而对于其他亚型则效果大打折扣。
因此，多样性的PI3K/AKT抑制药物联合治疗被广泛研究。
目前，有许多联合治疗药物如mTOR抑制剂等的临床试验正在进行之中。
EGFR-HER2信号通路也是被广泛研究的信号通路之一，其通过参与细胞增殖、分化、凋亡等多种细胞行为的调节，影响着肿瘤的发生和进展。
HER2阳性的乳腺癌，侵袭性比较强，同时疗效也比较低，常常需要联合多种药物或使用大剂量的化疗药物进行治疗。
因此，靶向HER2的药物成为了一个重要的研究方向。
HER2的靶向药物已经得到了广泛应用，如Trastuzumab、Pertuzumab等，这些药物通过干扰EGFR-HER2信号通路的正常调节，从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
Wnt信号通路诱导肿瘤细胞上皮间质转化的研究进展
·905·
Wnt / β-catenin 信号 通 路 诱 导 EMT 发 生 的 重 要 性。Prasad 等［11］又进一步通过对 98 例临床浸润性乳腺导管癌样本中 Wnt / β-catenin 信号通路的 表 达 方 式 以 及 关 键 组 分 E 钙 粘 素、Slug 和 GSK3β 之间关系的分析发现，Slug 作为介导 EMT 发生的重要分子，可以通过激活 Wnt / β-catenin 信号通路降 低 E 钙粘素，首次提供了临床证据支持在浸润性乳腺导管癌 的 EMT 中，Wnt / β-catenin 信号通路的表达上调。Zhao 等［12］ 研究发现，使用缺氧诱导因子-1α（ HIF-1α） 可以诱导前列腺 癌细胞（ LNCaP） 发生 EMT。细胞的间质标志物呈现高表达， 上皮标记物则低表达； 而转染 β-catenin 的短发卡 RNA（ shRNA） 后，细胞上皮标记物 E 钙粘素表达增加，间质标记物 N钙粘素（ N-cadherin） ，波形蛋白（ vimentin） 以及基质金属蛋白 酶-2（ MMP-2） 的表达则明显下降，通过 β-catenin 的 shRNA 作用，LNCaP 细胞的 EMT 发生了逆转，证明了 Wnt / β-catenin 信号通路作为一个必要的内源性信号，可能直接控制 HIF1α 诱导 EMT 的发生。Stemmer 等［13］研究发现，Wnt / β-catenin 信号激活可以使 Slug、Snail、Twist 等表达增加，降低 E 钙 粘素并形成 EMT。而在结肠癌细胞系的 EMT 过程中，Snail 过表达可以增加 Wnt 信号靶基因的表达，Snail 通过其 N 端 与 β-catenin 相互作用，进一步激活 Wnt 信号下游靶基因的 表达，从而形成 Wnt 信号激活的正反馈。
Wnt信号通路的生物学效应及其与肺部疾病的关系
Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂａｓｉｃ ｏｆ Ｒｅ— ａｎｄ
死亡等，也包括细胞形态与功能的分化与维持、免疫、 应激、细胞癌变与细胞凋亡等。研究该通路有助于认
识许多疾病的分子机制，从而更好地服务于临床。本
文就ｗｎｔ信号的生物学效应及其与肺部疾病关系作 一综述。
ｎａｒ
ｐｌａ．
ｃｅｌｌ
ｐｏｌａｒｉｔｙ，ＰＣＰ）途径，即Ｗｎｔ／ＰＣＰ途径¨ｏ，在脊
ＭＭＰ在肿瘤中有重要作用，在其缺陷的小鼠肿瘤中 引起肿瘤的体积和数量减少。免疫球蛋白转录因子一 ２（ＩＴＦ．２）是Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ的直接靶点，在人类肿瘤中表 达增加诱导细胞转录。Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ在伴有异型增生的
ＡＣＦ中的细胞核内聚集，表明Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ异位表达与
发现了２０多种Ｗｎｔ／１３．ｅａｔｅｎｉｎ靶基因，包括细胞增生
ｐｒｏｔｅｉｎ，
因。在正常情况下，ｃ．Ｍｙｃ不仅与细胞增生有关，与最 终阻止细胞增生的细胞程序化死亡（凋亡）也有很大 关系。Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ／Ｔｃｆ复合物使ｃ—Ｍｙｃ上调，通过Ｃ－ Ｍｙｃ与ｐ２１启动子结合抑制ｐ２１基因转录。ｃｙｃｌｉｎＤｌ
２
Ｗｎｔ信号通路在肺脏疾病发病中的作用
ｗｎｔ信号通路与特发性肺动脉高压 特发性肺动脉高压血管重塑的调节涉及Ｗｎｔ／ＰＣＰ
Ｗｎｔ信号通路的效应
ｗｎｔ靶基因的产物多样，包括细胞周期激酶调节剂、
途径¨Ｊ。在特发性肺动脉高压患者肺中，非经典通路
（ＰＣＰ）中ＲｈｏＡ和ＲＡＣｌ明显较正常高，Ｒｅａｌ—Ｔｉｍｅ—ＰＣＲ 显示肺动脉Ｗｎｔ １１，ＤＡＡＭｌ，Ｄｓｈ，ＲＯＣＫ均显著上调。
异的ＤＮＡ结合蛋白，并将Ｂ．ｃａｔｅｎｉｎ定位于Ｗｎｔ靶基 因的启动子部位。Ｔｃｆ／Ｌｅｆ可从３个水平激活Ｗｎｔ靶
β-catenin-wnt中英文
β-catenin-wnt中英文
β-catenin-Wnt是两个与细胞信号传导和癌症发展紧密相关的分子。
以下是这两个分子的中英文解释：
β-catenin（中文：β-连环蛋白）
β-catenin是一种多功能蛋白质，参与细胞间的粘附以及Wnt 信号传导通路。
在Wnt信号通路中，β-catenin的积累会导致其进入细胞核，与TCF/LEF转录因子结合，从而激活特定基因的转录。
Wnt（中文：Wnt蛋白或Wingless蛋白）
Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌的方式发挥作用。
Wnt信号通路是生物体发育和稳态维持过程中的重要调控机制。
Wnt蛋白与细胞膜上的受体结合后，会启动一系列细胞内信号转导事件，最终导致β-catenin的积累和细胞核转位。
在癌症中，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活是常见的现象，与多种癌症的发生和发展有关。
因此，研究这一通路对于理解癌症的发病机制以及开发新的治疗方法具有重要意义。
— — 1 —1 —。
细胞信号转导与疾病的关系
细胞信号转导与疾病的关系随着科技的不断发展，人们对于细胞信号转导的了解也越来越深入。
信号转导是一种复杂的过程，它通过一系列的化学反应，将外界的信号转化为细胞内部的信息，从而控制细胞的生长、分化、凋亡、代谢等活动。
然而，当信号转导失控时，就会导致疾病的发生。
本文将从信号转导与疾病的关系出发，探讨细胞信号转导在疾病中的作用和意义。
信号转导与癌症癌症是目前世界上最为严重和棘手的慢性疾病之一，其发生与信号转导异常有密切关系。
癌细胞的生长和扩散是通过多种信号转导通路的异常激活来实现的，例如Wnt、NF-\ kappaB、mitogen-activated protein kinase (MAPK)等通路。
其中最为经典的就是著名的EGF/EGFR通路。
该通路是肿瘤生长和转移的多个信号通路中用得最广泛的一种。
根据研究，EGF/EGFR通路不仅参与了癌症的停滞期，而且还使癌症复发并增加癌症转移的风险。
因此，开发EGF/EGFR信号通路的抑制剂在临床治疗癌症中具有广阔的发展前景。
信号转导与心血管疾病心血管疾病是目前健康问题最严重的慢性病之一。
多数心血管疾病都与血管内皮细胞的功能异常有关，而信号转导对于血管内皮细胞的功能发挥有着重要的调节作用。
信号转导通路中，NO/cGMP通路是最值得关注的通路之一。
NO/cGMP信号转导通路通过一系列的化学反应，使得血管内皮细胞产生一种抑制因子——一氧化氮（NO），从而促进血管扩张，改善血流，降低血压。
但是，在许多心血管疾病（如高血压、动脉硬化、心肌梗死等）中，NO/cGMP通路的功能失调，则会导致血管损伤和不良的介质释放。
因此，开发NO/cGMP通路的调节剂具有极高的实际价值。
信号转导与自身免疫性疾病自身免疫性疾病是一类免疫系统失调引起的疾病，如类风湿性关节炎、狼疮等。
对于自身免疫性疾病的发生，信号转导也发挥了重要的作用。
在自身免疫性疾病的发生中，免疫细胞通过多种信号通路激活，释放大量的炎性因子，从而导致炎性反应的发生和组织的损伤。
细胞信号转导在肿瘤发生发展中的作用
细胞信号转导在肿瘤发生发展中的作用细胞信号转导是细胞内外环境信息传导的过程，它使得细胞能够感知外界环境，并作出相应的反应。
其中最重要的信号转导通路，是受体酪氨酸激酶和酪氨酸蛋白磷酸酶介导的信号转导。
肿瘤是一种由癌细胞组成的异变组织，其发生发展是一个复杂的过程。
细胞信号转导通路在肿瘤发生发展中扮演重要角色。
它们能够通过参与细胞增殖、凋亡、分化、血管形成等过程来影响肿瘤细胞或周围环境，从而给予肿瘤的发生、发展带来重要的作用。
日益发现的研究结果表明，许多信号通路激活或失活与肿瘤发生有很大关系。
细胞周期π通路细胞周期π通路是一个控制细胞增殖并使其进入细胞周期进程的基本信号通路。
多数肿瘤细胞都是由于抑制性氨基酸被破坏而失控增殖的。
该通路中，Rb和p53是最重要的抑制因子。
Rb的基本作用是抑制转录因子E2F的活性，E2F的序列活化基因和P-靶蛋白的合成。
在正常的条件下Rb会与E2F相结合形成复合物从而担当其中的抑制性作用。
而当Rb发生了分解，或是被抑制时，在没有得到E2F的抑制作用时细胞就会进入分裂，从而失去对增殖的有效控制。
因此Rb在肿瘤细胞中缺失或变异往往造成异常的细胞增殖。
p53是细胞中另一个非常重要的抑制因子，也是细胞增殖受到抑制的关键。
当细胞DNA受损时，p53能够启动细胞凋亡作用，从而抑制肿瘤发生。
但是，在某些情况下，肿瘤细胞破坏了p53基因从而让增殖转化更加易于发生。
Wnt信号通路Wnt是一类受体介导的信号分子，在细胞增殖中具有非常重要的作用。
Wnt通路在肿瘤细胞中可以被激活从而促进癌细胞的生长，发展。
Wnt通路在这个过程中，Wnt分泌基线于肿瘤和基线于周围环境相互作用，从而传递信号。
旁分泌Wnt在非肿瘤细胞以及正常组织中发挥了很重要的作用，但是，如果激活Wnt通路需要通过突变的方式，肿瘤细胞才能在无限的生长扩大中获得持续性增殖的能力。
JAK-STAT信号通路JAK-STAT信号通路是一种通过细胞表面受体介导的信号传递，它们从而促进癌细胞的生长，增殖。
细胞信号转导通路和癌症发展关联机制
细胞信号转导通路和癌症发展关联机制细胞信号转导通路是一个复杂的网络系统，它在细胞内部传递和调节信号，把外界的刺激转化为细胞内部的生物学响应。
这个通路的功能异常可以导致多种疾病，包括癌症。
癌症是一组疾病，其特征是细胞的不受控制增殖和分化，这可能导致肿瘤的形成。
癌症的发展是一个多步骤的过程，涉及到多种细胞信号转导通路的异常调控。
本文将重点介绍几个与癌症发展密切相关的细胞信号转导通路及其机制。
1. PI3K/AKT 信号通路PI3K/AKT 信号通路是一个重要的细胞存活和增殖调节通路，对于正常细胞的生长和分化至关重要。
然而，这个通路的异常激活与多种癌症的发展相关。
在正常细胞中，PI3K 受到外界的激活后，会催化脂类酶的磷酸化反应，产生次级信号分子PI(3,4,5)P3。
PI(3,4,5)P3结合到细胞膜上的AKT，并通过在其蛋白质上的磷酸化而激活AKT。
激活的AKT会促进细胞的存活和增殖，通过调节细胞周期和凋亡途径。
然而，在癌症细胞中，PI3K 和 AKT 通常被过度激活。
这可能是由于一些遗传异常或环境因素引起的。
PI3K/AKT 信号的过度激活可以增加细胞的增殖速率、抑制细胞凋亡和促进肿瘤的生长。
因此，PI3K/AKT 信号通路的异常激活被认为是许多肿瘤的推动力。
2. Wnt/β-catenin 信号通路Wnt/β-catenin 信号通路是一条在胚胎发育和组织再生中起重要作用的通路，但在癌症发展中也发挥关键作用。
在正常细胞中，Wnt 蛋白通过与 Frizzled 受体的结合，启动一个级联反应，最终导致β-catenin 的稳定。
稳定的β-catenin 进入细胞核并结合转录因子，激活多个与细胞生长及分化相关的基因。
然而，在某些癌症细胞中，Wnt 信号通路异常激活，导致β-catenin 的过度积累。
过度积累的β-catenin 进入细胞核并促进癌细胞的增殖和转移。
这在许多癌症类型中都被观察到，包括结直肠癌、乳腺癌和肺癌。
关于肿瘤Wnt信号通路棕榈酰化的综述
关于肿瘤Wnt信号通路棕榈酰化的综述Wnt信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，对维持正常生理过程和肿瘤发生发展起着至关重要的作用。
在Wnt信号通路中，棕榈酰化是一种常见的修饰方式，它通过使蛋白质与膜结合，从而参与信号传导的调控。
本文将对肿瘤Wnt信号通路棕榈酰化的相关研究进行综述。
我们将介绍Wnt信号通路的基本概念。
Wnt信号通路是一种高度保守的演化通路，在胚胎发育、组织修复和干细胞自我更新等过程中起着重要作用。
它可以被分为经典Wnt信号通路和非经典Wnt信号通路两个分支。
经典Wnt信号通路主要通过β-catenin的核转位起到信号传导作用，而非经典Wnt信号通路则通过其他多种分子机制参与信号传导。
接下来，我们将重点介绍Wnt信号通路中的棕榈酰化修饰。
棕榈酸是一种长链脂肪酸，可以通过与蛋白质产生共价键连接而发挥修饰作用。
在Wnt信号通路中，许多关键蛋白质如Frizzled受体、Dishevelled蛋白和Wnt信号通路抑制剂等都会被棕榈酰化修饰。
这种修饰可以促使蛋白质与膜结合，从而增强其在信号传导过程中的功能。
研究发现，棕榈酰化修饰对于Wnt信号通路的激活和调控起着重要作用。
随后，我们将对肿瘤中Wnt信号通路棕榈酰化的作用进行分析。
在正常细胞中，Wnt信号通路的激活与抑制处于平衡状态，但在肿瘤细胞中，这种平衡常常被破坏。
棕榈酰化修饰在肿瘤中的异常表达与Wnt信号通路的过度激活有关，可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。
棕榈酰化修饰还与肿瘤干细胞的形成和维持密切相关。
肿瘤Wnt信号通路棕榈酰化的异常可能成为肿瘤的治疗靶点或预后标志物。
我们将讨论目前对肿瘤Wnt信号通路棕榈酰化的研究现状和展望。
虽然已有许多研究揭示了棕榈酰化修饰在肿瘤中的重要性，但相关机制仍不完全清楚。
未来的研究可以进一步探究棕榈酰化修饰与Wnt信号通路的相互作用，以及其在肿瘤发生发展中的具体作用。
探索相关治疗策略如抑制棕榈酰化修饰的药物可能为肿瘤的治疗提供新的思路。
wnt信号通路检测指标 -回复
wnt信号通路检测指标-回复"Wnt信号通路检测指标"指的是在研究Wnt信号通路时常用的一些检测方法和指标。
Wnt信号通路是一种在胚胎发育、组织再生以及肿瘤发生与发展等过程中起关键作用的信号通路。
了解Wnt信号通路的活性和调控机制，对于研究发展生物学和疾病治疗具有重要意义。
因此，科学家们发展了各种方法来检测和评估Wnt信号通路的活性和功能。
文章的主要内容将围绕以下几个方面展开：Wnt信号通路的基本知识、Wnt信号通路检测方法的分类及原理、常用的Wnt信号通路检测指标以及其在研究中的应用等。
第一部分：Wnt信号通路的基本知识Wnt信号通路是一种通过Wnt蛋白家族的信号分子传递信息的重要通路。
该通路主要包括Wnt蛋白的分泌和胞外信号传导的过程、细胞膜上的Wnt 受体和细胞核内调节因子的相互作用等。
Wnt信号通路的异常活化或抑制会导致多种疾病，如肿瘤、先天性疾病和神经系统疾病。
第二部分：Wnt信号通路检测方法的分类及原理Wnt信号通路检测方法主要可分为细胞因子检测、细胞信号转导检测和基因表达检测三类。
1.细胞因子检测：常用的方法包括酶联免疫吸附试验（ELISA）、Westernblot和免疫组化。
这些方法通过检测细胞因子在细胞外的水平来评估Wnt 信号通路的活性。
2.细胞信号转导检测：包括Top/Fop闪烁素酶报告基因检测法、TCF/LEF 报告基因检测法和Axin2-LacZ小鼠报告系统等。
这些方法通过检测Wnt 信号通路下游的信号转导分子来评估其活性。
3.基因表达检测：利用实时定量PCR和全转录组测序等方法来评估Wnt 通路相关基因的表达水平。
这些方法可以提供更全面的信息，帮助揭示Wnt信号通路的功能。
第三部分：常用的Wnt信号通路检测指标及其在研究中的应用1.β-catenin：作为Wnt信号通路的核心分子，β-catenin的稳定性和核定位是检测该通路活性的重要指标。
通过Western blot和免疫组化等方法，可以评估β-catenin的水平和定位。
乳腺癌细胞信号通路的调控
乳腺癌细胞信号通路的调控乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率在女性中较高。
目前，人们对乳腺癌的治疗方法有所了解，但是对乳腺癌发生的机制和信号通路调控还需要深入研究。
乳腺癌的信号通路调控非常重要，因为任何一个信号通路的变异都可能导致乳腺癌的发生和发展。
大多数乳腺癌是由乳腺上皮细胞的突变和完善的信号传导引起的。
信号传导的错误可以通过活化蛋白激酶或失活突变等方式引起，这会导致信号通路激活或抑制，最终使癌症细胞不受正常控制。
EGFR/PI3K/AKT通路是目前乳腺癌研究中最重要的信号通路之一。
这个通路活化与乳腺癌发生有关。
在EGFR/PI3K/AKT通路中，EGF家族的配体可以与受体结合并激活酪氨酸激酶受体。
激酶受体的激活可以激活PI3K/AKT通路，并参与乳腺癌信号转导的控制。
因此，控制EGFR/PI3K/AKT通路是抑制乳腺癌肿瘤生长的一种策略。
除了EGFR/PI3K/AKT通路，还有许多其他重要的信号通路。
其中，PKB/AKT 通路是一个常见的信号通路，与细胞命运决定有关。
在正常条件下，细胞中的AKT与PH结构域相互作用，并被保持在非活化状态。
当受到外界信号刺激时，PH结构域释放，AKT进入激活状态，并促进癌症细胞的增殖、转移和耐药性。
因此，控制PKB/AKT通路是乳腺癌治疗的重要策略。
最后，WNT通路也是一个重要的信号通路。
WNT/β-catenin通路参与了细胞命运、细胞增殖和细胞存活等过程。
异常激活的WNT/β-catenin通路可以促进乳腺癌的生长和转移。
因此，控制WNT/β-catenin通路可以成为抑制乳腺癌生长的一种策略。
总的来说，乳腺癌信号通路调控是乳腺癌治疗中的一个重要的领域。
现代医学技术的不断进步为我们提供了更好的机会去理解和控制这种复杂疾病。
尽管仍然面临许多挑战，但我们有理由相信，在不久的将来，会有更多的创新性治疗方法和有效的治疗策略应用于乳腺癌治疗中。
BMPs信号通路与乳腺癌发生、发展的研究进展
BMPs信号通路与乳腺癌发生、发展的研究进展
连文静
【期刊名称】《四川解剖学杂志》
【年(卷),期】2013(21)1
【摘要】BMPs属于转化生长因子-β超家族,在介导细胞增殖、凋亡、迁移、分化等方面发挥了重要作用.BMPs异常表达、紊乱在肿瘤发生、发展过程中的作用为目前的一大研究热点,本文着重探讨了BMPs信号通路的紊乱及其甲基化在乳腺癌变过程中发挥的作用.
【总页数】5页(P32-36)
【作者】连文静
【作者单位】四川大学基础医学与法医学院,成都610041
【正文语种】中文
【中图分类】R737
【相关文献】
1.Notch信号通路与乳腺癌发生关系的研究进展 [J], 张娜;付欣鸽;孙振柱
2.NF-κB信号通路在乳腺癌发生及发展中作用的研究进展 [J], 包立豪
3.Notch和Wnt信号通路及两者的交叉串话与乳腺癌发生、发展的关系 [J], 陈伟玲;张永渠;李瑶琛;Min Chen;黄文河;张国君
4.Notch信号通路在乳腺癌发生发展和远处转移中的作用机制 [J], 孙静; 赵晖
5.核因子κB信号通路在宫颈癌、乳腺癌发生发展及治疗中作用的机制研究进展[J], 徐晓琳; 田春艳; 耿云峰; 王伟龙; 张杰彪; 鞠吉雨; 赵春玲
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
生物体内Wnt信号转导通路的调控机制研究
生物体内Wnt信号转导通路的调控机制研究Wnt信号通路是一种重要的细胞信号通路，与细胞的增殖、分化以及胚胎发育密切相关。
Wnt信号通路是一条复杂的信号转导通路，由多个蛋白质参与，其中Wnt蛋白、Frizzled受体和Disheveled蛋白是重要的参与者。
Wnt通路与多种疾病如肿瘤、关节炎、神经退行性疾病等有着密切关系。
本文将介绍Wnt信号通路的基本机制、相关的疾病和近年来的研究进展。
一、Wnt信号通路的基本机制Wnt通路起始物质为Wnt蛋白，该蛋白可以通过自分泌动传、黑色素细胞瘤相关蛋白（LRP）共受体等方式与细胞膜上Frizzled受体结合，进而引起细胞内嵌入的Disheveled蛋白的激活，并导致下游分子如β-catenin、GSK-3β、Axin1等的转变，最终使TCF/LEF家族的转录因子进入细胞核，通过调控下游基因的表达实现信号传递。
另外，Wnt通路的活化还与一些蛋白质的调控密切相关。
比如，SFRP蛋白与Wnt蛋白形成复合物后，可以通过串联分子的作用分离Frizzled受体和Wnt蛋白，从而抑制Wnt信号的传递。
Dkk1蛋白与LRP5/6受体结合，通过抑制复合物的形成进一步阻止Wnt信号的传递。
二、Wnt信号通路与疾病当Wnt信号被不适当地激活或被细胞内机制失常时，将会引起多种疾病的发生。
其中，对于肿瘤发生的影响尤其重要。
多种恶性肿瘤的发生都与Wnt信号通路的激活有关。
例如，结肠癌的Wnt通路被验证为活化状态，导致β-catenin不受调控地积累，引起细胞周期的混乱，细胞增殖能力增强，从而促进肿瘤发生。
此外，肺癌、乳腺癌等多种实体瘤和急性髓性白血病、骨髓增生性异常综合症等多种肿瘤基因的突变也与Wnt通路激活有关。
Wnt信号通路的激活还与一些非肿瘤性疾病的发生密切相关。
Wnt信号通路在关节发育过程中起到重要作用。
当Wnt通路活化过度时，会导致关节软骨的失衡性增生进而发生骨性关节炎。
此外，研究表明，神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森等疾病的发生也与Wnt通路的异常活化相关。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
收稿日期:2008-12-08作者简介:邱 霞(1969-),女,浙江舟山人,舟山市人民医院副主任医师,从事肿瘤临床与基础研究.*通讯作者NF -J B 、Wnt 信号转导通路与乳腺癌的发生发展邱 霞1,黄 建2*(1.舟山市人民医院肿瘤外科,浙江舟山316004;2.浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科,浙江杭州310009)摘要:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,它的发生、发展机制至今并不明确。
NF -J B 和Wnt 是近几年来发现与乳腺癌关系密切的二条信号通路,它们通过促细胞增殖、抑制凋亡等多种途径参与乳腺癌的形成,可能成为乳腺癌治疗的新靶点。
关键词:乳腺肿瘤;NF -J B;信号转导;胞间信号肽类和蛋白质类中图分类号:R 737.9 文献标识码:A 文章编号:1001-1692(2009)04-0413-05 恶性肿瘤的发生和发展是一个多因素作用、多基因参与、多阶段形成的、十分复杂的生物学现象。
随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的阐明,人们不仅对细胞癌变的原因有了进一步的认识,同时,关于恶性肿瘤细胞增殖失控、凋亡受阻、浸润及转移的机制也形成了新的理论。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,它的发生、发展机制至今并不明确。
NF-J B 和Wnt 是近几年来发现与乳腺癌关系密切的二条信号通路,它们通过促细胞增殖、抑制凋亡等多种途径参与乳腺癌的形成,可能成为乳腺癌治疗的新靶点。
1 NF -J B 信号转导1.1 NF -J B 信号通路的组成 NF -J B 信号通路是由NF -J B 家族极其抑制物I J B 家族共同构成的。
NF -J B 家族由Rel 蛋白家族中的成员以同源或异源二聚体的形式存在。
迄今已发现在哺乳动物中有5种NF-J B /Rel 家族成员:NF -J B 1(p 50)和NF -J B 2(p 52)分别由前体蛋白p105和p100降解形成;RelA (p65)、C-Rel 和RelB 产生出来的都是活性蛋白。
NF-J B 家族每个成员的N 末端都含有大约300个氨基酸残基组成的保守Rel 同源结构域(RHD ),内含DNA 结合区、二聚体化区、核定位信号区(NLS)和IKB 作用区。
习惯上,NF-J B 指分布广泛最为常见的p50/p65二聚体,它能与靶基因的启动子DNA 结合,两个亚单位都与DN A 接触,但只有p65末端含有反式激活结构域,具有激活基因转录的作用。
因而,p65是NF-J B 信号通路中的一个关键蛋白。
抑制性蛋白I J B 家族共有5种亚型:I J B A 、I J B B 、I J B E 、I J B C 和Bcl -3。
有时p 100和p 105也被列入I J B 家族,它们的特异性结构是锚蛋白的重复序列,形成与NF -J B 中RHD 的结合位点,通过覆盖RHD 上的NLS 的C 末端来控制NF -J B 的亚细胞定位。
除了在胞膜浆中,I J B A 和I J B B 还可在细胞核内结合NF -J B,尤其是I J B A 在结合p50/p65二聚体后使NF-J B 从结合区释放,反向转移至胞膜浆中,从而抑制NF-J B 的转录活性。
1.2 NF -J B 信号通路的激活 NF-J B 的激活机制目前尚未完全阐明。
静息状态下,NF-J B 二聚体以RHD 与抑制蛋白I J B 结合,以无活性的三聚体形式存在于细胞膜浆中。
当细胞在紫外线、氧自由基、C 射线、病毒、TNF A 等刺激因子的作用下,I J B 激酶复合体(IKKs )被激活,使I J B 分子在IKK 的作用下发生丝氨酸位点磷酸化,磷酸化的I J B 选择性地被E 3泛素连接酶泛素化,然后被26S 蛋白酶体识别并降解,促使NF -J B 从I J B 中释放出来,暴露核定位信号区(NLS ),转移到核内与特定基因的启动子或增强子的J B 基序GGGRNNYYCC 结合,启动或调节多种因子的转录和基因的表达。
这些受调控的基因很多与肿瘤的发生、发展、转移及药物耐受有关[1],其中包括细胞增殖基因C yclinD 1、c -m yc ;抗凋亡基因Bcl -2、Bcl -XL 、A 1/Bf 11、XI AP 、CIAP -1、CI AP -2、T RAF 1、T RAF 2、CFLI P 等;细胞黏附因子ICAM-1、VCAM -1;炎症反应因子T NF A 、IL -1A 、IL -2、IL -6、COX -2;血管形成因子VEGF 及多药耐药基因MDR1。
1.3 NF-J B在乳腺癌中的异常表达和作用 在正常乳腺上皮细胞中,NF-J B/Rel蛋白与特异性的抑制物I J B结合被隔离在胞膜浆而不能进入细胞核。
在乳腺癌,无论是人乳腺癌细胞系、组织标本还是致癌物诱导的乳腺癌动物模型,都发现NF-J B的高水平表达。
早在1997年,Sovak等[2]的研究表明,人乳腺癌组织、细胞系和DMBA诱导的鼠模型中都有p65、p50和c-Rel多种NF-J B蛋白的高表达,并启动细胞增殖基因c-myc和抑制凋亡基因Bcl-2、Bcl-X L 的转录。
同时,NF-J B也能促进CyclinD1的过表达。
对动物模型的研究发现[3],N F-J B在ER阴性的乳腺上皮细胞癌变过程中被激活并诱导CyclinD1的过表达,从而导致肿瘤的发生。
而且,这种现象能被IKK B的显性等位基因阴性突变剂(dnIKK B)所阻断,这进一步证实NF-J B在乳腺癌形成中的促细胞增殖作用。
然而,有更多的研究结果支持N F-J B在乳腺癌中的抗凋亡作用,而且这种作用与乳腺癌ER和HER-2的表达状态相关[4-5]。
在ER阴性、HER-2阳性的人乳腺癌SKBr3细胞系中,免疫荧光法显示p65的核表达率为86%,HER-2过表达时的抗凋亡通过Akt调节[6]NF-J B的活性并诱导Bcl-2的表达。
同时,NF-J B的激活还调控CFLIP、CI AP1、CI AP2等一些抗凋亡基因的转录,它们通过抑制凋亡酶原或各种凋亡酶而抑制细胞的凋亡,从而促使肿瘤的发生、发展。
关于基因合成鼠乳腺癌的研究进一步证实了这一点[7]。
应用蛋白激酶抑制剂Go6976不仅阻止了肿瘤生长或使肿瘤消退,cDNA微阵分析还显示,它上调TNF途径的凋亡前基因如死亡相关基因(DAP)激酶、P53、P21/Waf1;下调凋亡抑制基因如I AP-1、X-I AP1、X-I AP2和T NF受体相关因子TRAF2等,这些都与NF-J B的活性抑制有关。
最新的研究还表明[8],在人乳腺癌MCF-7细胞系中,咖啡酸苯乙醚酯(CAPE)能抑制N F-J B诱导的Fas途径的凋亡和Bax的表达。
除此之外,NF-J B还与JN K 途径的细胞凋亡过程有关[9],或通过其它一些途径如钙调蛋白依赖的蛋白激酶(CaMK)诱导的NF-J B 及其靶基因Bcl-2的过表达而抑制凋亡[10],但它们在乳腺癌中的作用机制有待于进一步阐明。
NF-J B在乳腺癌中除了促细胞增殖和抑制凋亡,在乳腺癌的发展和转移中也有重要作用[11]。
近几年的研究已经证明,NF-J B对乳腺癌转移潜能的影响不仅与转移相关基因MMP-9、COX-2的表达有关[12-13],更重要的是通过肿瘤细胞进行上皮-间质转换(EMT)[14]。
对Ras转导的EpH4动物模型研究发现,NF-J B/Rel的异常激活在乳腺上皮细胞向恶性表型的转变过程(EMT)中起着早期的、关键性的作用[15]。
最近的研究还表明[16],NF-J B与ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗的耐药有关。
尤其是p50,可能是ER阳性乳腺癌患者潜在的预后因子[17]。
在ER阳性、他莫昔分治疗耐药的乳腺癌BT474和MCF-7/ HER-2细胞系中,用NF-J B阻断剂PA或PS-341治疗,能明显提高它们对他莫昔分的敏感性。
这可能为乳腺癌内分泌治疗提供一个新的靶点[18]。
由此可见,NF-J B在乳腺癌细胞增殖、抑制凋亡、浸润转移和治疗耐药等多方面、多环节都起着重要的作用,应用NF-J B抑制剂可能会是乳腺癌治疗的一个新的方向[19]。
2 Wnt信号转导2.1 Wnt信号通路的主要成员 Wnt信号通路的主要成员包括:Wnt蛋白及其受体、B-连环素(B-catenin)、糖原合成激酶-3B(GSK-3B)、Axin、A PC、T CF/LEF-1、Dsh等。
其中Dsh是Wnt信号通路最上游的细胞内成分,它和B-catenin是Wnt信号通路的正向调节因素,而GSK-3B、Axin、APC是负向调节因素。
TCF/LEF-1是序列特异的DNA结合蛋白,并将B-catenin定位于Wnt靶基因的启动子部位。
Wnt蛋白是一种调节细胞生长、发育和分化的糖蛋白,以旁分泌的形式激活不同的信号转导通路而在靶细胞内起作用。
现已明确Frizzled基因家族的成员是Wnt蛋白的受体。
B-catenin是一种细胞骨架蛋白,它的相对分子质量约为94000,氨基末端含有130个氨基酸,富含Ser/T hr残基位点,控制着分子的稳定性;羧基端含有100个氨基酸,负责激活靶基因的转录;中心区域42个氨基酸含有12个不完全重复序列,称为Ar m r epeats,它在与钙黏蛋白、APC、TCF等的结合过程中有重要作用[20]。
无Wnt信号时,细胞质内的GSK-3B能与其它蛋白如Axin、APC等以复合物的形式磷酸化B-catenin氨基末端Ser/Thr位点,使B-catenin降解。
当Wnt信号通路被激活后,Wnt蛋白与其受体结合活化Dsh并促使Dsh抑制GSK-3B对B-catenin的磷酸化,导致大量B-catenin在细胞质内积聚,最后进入细胞核激活下游基因的转录。
B-catenin除了参与Wnt信号转导,也参与细胞间黏附的调节[21],通过钙黏蛋白与细胞黏附分子连接或与肌动蛋白细胞骨架连接。
GSK-3B是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它在破坏B-catenin的复合体中起关键作用。
AP C是一种与大肠癌的发生相关的抑癌基因,它和Axin相似,在Wnt信号通路中起到支架蛋白的作用,它们都能刺激GSK-3B与B-catenin结合,促进B-catenin被GSK-3B磷酸化而降解,在调节B-catenin的稳定性中起负性作用。
2.2 Wnt信号通路及其调节 Wnt信号通路有3个主要分支:(1)经典Wnt/B-catenin通路:通过调节T淋巴细胞因子/淋巴样增强因子-1(TCF/LEF-1)家族的DNA结合蛋白转录性质来调控细胞的行为,其核心是胞质内B-catenin的稳定。
当B-catenin处于低水平时,Wnt通路关闭,反之,Wnt通路开启。