抗生素类药—氨基苷类抗生素(药物学课件)
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本类药物为窄谱抗生素，只对某些革兰阴性杆菌 具有强大抗菌活性，如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、 流感嗜血杆菌、沙门氏菌属等，其中特别是对铜绿假 单胞菌有强大的抗菌作用。
思考题
1.氨基糖苷类抗生素常用的药物及其共同特性有哪些？ 2.氨基糖苷类抗生素的作用机制 3.氨基糖苷类抗生素有哪些不良反应？ 4.链霉素、庆大霉素的临床应用有哪些？
措施：可将维生素K1溶于500ml10%葡萄糖液中，维生素C
溶于500ml5%葡萄糖液中，分别静滴，将庆大霉素剂量改 为16万u，分2次肌注。
氨基糖苷类与多粘菌素
多黏菌素类 （ polymyxins ）
是从多黏杆菌培养液中分离获得的一组多肽类抗生素。 含有多黏菌素A、B、C、D、E、M几种成分，临床使用 多黏菌素B(polymyxin B)、多黏菌素E(polymyxin E， colistin，抗敌素)，二者药理特点相似。
本品分子中的醛基受电子效应的影响，既有还原性又有 氧化性。易被氧化成链霉素酸而失效，也可被还原性药 物如维生素C等还原失效。这在临床配伍使用时须注意。
典型药物
链霉素
NH HO NH C NH2
H2N C HN
NH HO
OH
OH 链霉胍
H3CHN
OH
HO
O
OH
O
OH O
CHO
CH2OH
CH3 链霉双糖胺
杀菌作用呈浓度依赖性 具有明显的PAE 具有初次接触效应 在碱性环境下作用增强
FEE（frist exposure efffct），即指抗菌药 物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，能 迅速杀死细菌，再度接触或连续与细菌接 触，并不明显地增强或再次出现这种明显地 效应，需要间隔相当时间（数小时）以后， 才会再起作用。
【性状】本品为白色或类白色粉末，味微苦，有பைடு நூலகம்湿
性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。
典型药物
【稳定性】
HO
HO
NHCH3
NH
O
H2NCHN
HO
O
O
HO
O
OH
O
OH NH OH NHCNH2
本品含苷键，在酸性和碱性条件下容易水解失效。
在碱性溶液中迅速完全水解；
在酸性条件下分步水解：先水解生成链霉胍和链霉双 糖胺，后者进一步水解生成链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。
李××，男，36岁，手术后制止出血并预防感染使用 下列药物。
Rp：
5%葡萄糖注射液 10%葡萄糖注射液 维生素C注射液 维生素K1 庆大霉素注射液
500ml 500ml 2g 20mg 16万u
iv gtt
典型药物
此处方属不合理处方。
维生素C具有较强的还原性，与醌类药物维生素K1混合后， 可发生氧化还原反应，而致维生素K1疗效降低。实验证明： ①维生素K1与维生素C混合放置一定时间后，维生素K1即 被完全破坏，而不能发挥治疗效果。 ②维生素K1注射液可使庆大霉素对金黄色葡萄球菌、大肠 杆菌的抑菌能力降低。
部分药物抗结核杆菌和鼠疫杆菌
氨基糖苷类抗生素
【作用机制】
本类药能阻碍细菌蛋白质合成的多个环节，对蛋白 质合成的三个阶段（起始阶段、肽链延伸阶段、终止阶 段）都有影响。抑制蛋白质合成或造成蛋白质合成紊 乱； 能增加细菌细胞膜的通透性，使菌体内重要物质外漏而 死亡，为静止期杀菌剂。
氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类与多粘菌素
【体内过程】
吸收：注射给药，30-90min达到峰浓度 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在
内耳淋巴液和肾皮质中浓度高（耳毒、肾毒）可透过 胎盘屏障，不易透过血脑屏障；碱性环境中作用增强 消除：不被代谢，主要经肾小球原形排泄(90%)
氨基糖苷类抗生素
【抗菌作用】
主要抗需氧G- 杆菌,（大、铜、变、克、志等）
OH
H3C H3CNH
O
H2N
HO
O
R
OH O
O
H2N
NH2
结构改造
典型药物
阿米卡星 （丁胺卡那霉素）
属氨基糖苷类抗生素中抗 菌谱最广的一种。
突出的优点是对许多肠道 G-和铜绿假单胞菌所产生 的钝化酶稳定
适用于对庆大霉素或妥布 霉素耐药的革兰氏阴性菌 感染，尤其是铜绿假单胞 菌的感染。
典型药物
【不良反应】
耳毒性：前庭功能损害—头晕，眼震颤，呕吐；耳蜗 神经损害—耳鸣，听力减退，永久性耳聋。
肾毒性 神经肌肉接头阻断 过敏反应
新斯的明或钙剂治疗
胆碱+ 乙酰辅酶 A
Ach（ 贮存型） Ca2+
Ach
氨基糖苷类
MN
突触后膜
乙酰胆碱在胆碱能神经末梢释放
氨基糖苷类抗生素
【耐药性】
细菌对氨基糖苷类耐药性主要是病原菌可产生钝化酶， 使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性；
其次是通过改变细胞壁通透性或是细胞转运系统功能异 常，阻止抗生素进入。
此外，通过基因突变使菌株核糖体靶位蛋白改变，影响 进入细胞内的抗生素与核糖体的结合。
细菌对各药之间存在部分或完全交叉耐药性。
典型药物
HO
HO
O
HO
硫酸链霉素
NHCH3
NH
H2NCHN
O
O
HO
O
OH
O
OH NH OH NHCNH2
CH3
O
CH3
麦芽酚
紫红色配合物
麦芽酚反应
典型药物
【临床应用】
本品临床主要用于抗结核，对尿道感染、肠道感染、
败血症等也有效，与青霉素联合应用有协同作用。 链霉素是治疗鼠疫和兔热病的首选药物。
缺点：易产生耐药性，对八对脑神经有损害，可引起
永久性耳聋。
典型药物
庆大霉素
（gentamicin）
是目前常用于治疗 各种革兰氏阴性菌 感染的主要氨基糖 苷类抗生素。
链霉素的水解反应式
HO
OH
O
OH
CHO
CH3 链霉糖
H3CHN
OH
HO
OH
O
CH2OH
N-甲基葡萄糖胺
硫酸链霉素
【鉴别】
本品在碱性条件下，水解生成的链霉糖经脱水重排， 产生麦芽酚，麦芽酚在微酸性溶液中与铁离子形成紫 红色配合物。此为链霉素特有的反应，称麦芽酚反应
O
OH
H+
+ Fe3+
O
Fe/3
O
O
氨基糖苷类抗生素
肺结核病人胸部X光照片
Waksman(瓦克斯曼)：俄裔美国微生物学家 1943年发现链霉素，1952年获Nobel Prize
氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类
是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷 结构的抗生素。 天然类:链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、大 观霉素和小诺霉素等； 半合成的:阿米卡星、奈替米星等。
氨基糖苷类抗生素 · 化学结构
氨基糖
苷键 氨基环醇
氨基糖苷类抗生素
【构效关系】
由氨基糖（单or双糖）与氨基醇形成的苷。 含氨基，显弱碱性，临床常被制成结晶性硫酸盐或盐酸
盐。 含多个羟基，为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，
故口服给药不易吸收，须注射给药。 由于结构上的共性，决定这类抗生素具有一些共同特点。
氨基糖苷类抗生素的耳毒性
据北京临床药学研究所分析1039例聋哑患者，在各种 致聋原因的人数中，因药物致聋的竟高达618人(59.5%)， 而药物致聋又都是小儿时因病使用氨基糖苷类抗生素引起 的。特别是多种氨基糖苷类抗生素联合应用，使很多发育 正常的儿童造成终生残疾。
实例分析
下列处方合理吗？
某男，38岁，严重呼吸道感染，药敏试验对青霉素和 庆大霉素敏感。医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治 疗。试分析该用药是否合理？
实例分析
分析：不合理。
若将青霉素和庆大霉素在同一输液中静滴，两药混合 后，前者的β-内酰胺环可与后者的氨基糖连接而致后 者失活。凡β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素体外混合 时，均产生类似结果。若临床需联用时，可将β-内酰 胺类抗生素静滴，氨基糖苷类抗生素肌注。
处方分析
分析下列处方是否合理，为什么？
思考题
1.氨基糖苷类抗生素常用的药物及其共同特性有哪些？ 2.氨基糖苷类抗生素的作用机制 3.氨基糖苷类抗生素有哪些不良反应？ 4.链霉素、庆大霉素的临床应用有哪些？
措施：可将维生素K1溶于500ml10%葡萄糖液中，维生素C
溶于500ml5%葡萄糖液中，分别静滴，将庆大霉素剂量改 为16万u，分2次肌注。
氨基糖苷类与多粘菌素
多黏菌素类 （ polymyxins ）
是从多黏杆菌培养液中分离获得的一组多肽类抗生素。 含有多黏菌素A、B、C、D、E、M几种成分，临床使用 多黏菌素B(polymyxin B)、多黏菌素E(polymyxin E， colistin，抗敌素)，二者药理特点相似。
本品分子中的醛基受电子效应的影响，既有还原性又有 氧化性。易被氧化成链霉素酸而失效，也可被还原性药 物如维生素C等还原失效。这在临床配伍使用时须注意。
典型药物
链霉素
NH HO NH C NH2
H2N C HN
NH HO
OH
OH 链霉胍
H3CHN
OH
HO
O
OH
O
OH O
CHO
CH2OH
CH3 链霉双糖胺
杀菌作用呈浓度依赖性 具有明显的PAE 具有初次接触效应 在碱性环境下作用增强
FEE（frist exposure efffct），即指抗菌药 物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，能 迅速杀死细菌，再度接触或连续与细菌接 触，并不明显地增强或再次出现这种明显地 效应，需要间隔相当时间（数小时）以后， 才会再起作用。
【性状】本品为白色或类白色粉末，味微苦，有பைடு நூலகம்湿
性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。
典型药物
【稳定性】
HO
HO
NHCH3
NH
O
H2NCHN
HO
O
O
HO
O
OH
O
OH NH OH NHCNH2
本品含苷键，在酸性和碱性条件下容易水解失效。
在碱性溶液中迅速完全水解；
在酸性条件下分步水解：先水解生成链霉胍和链霉双 糖胺，后者进一步水解生成链霉糖和N-甲基葡萄糖胺。
李××，男，36岁，手术后制止出血并预防感染使用 下列药物。
Rp：
5%葡萄糖注射液 10%葡萄糖注射液 维生素C注射液 维生素K1 庆大霉素注射液
500ml 500ml 2g 20mg 16万u
iv gtt
典型药物
此处方属不合理处方。
维生素C具有较强的还原性，与醌类药物维生素K1混合后， 可发生氧化还原反应，而致维生素K1疗效降低。实验证明： ①维生素K1与维生素C混合放置一定时间后，维生素K1即 被完全破坏，而不能发挥治疗效果。 ②维生素K1注射液可使庆大霉素对金黄色葡萄球菌、大肠 杆菌的抑菌能力降低。
部分药物抗结核杆菌和鼠疫杆菌
氨基糖苷类抗生素
【作用机制】
本类药能阻碍细菌蛋白质合成的多个环节，对蛋白 质合成的三个阶段（起始阶段、肽链延伸阶段、终止阶 段）都有影响。抑制蛋白质合成或造成蛋白质合成紊 乱； 能增加细菌细胞膜的通透性，使菌体内重要物质外漏而 死亡，为静止期杀菌剂。
氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类与多粘菌素
【体内过程】
吸收：注射给药，30-90min达到峰浓度 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在
内耳淋巴液和肾皮质中浓度高（耳毒、肾毒）可透过 胎盘屏障，不易透过血脑屏障；碱性环境中作用增强 消除：不被代谢，主要经肾小球原形排泄(90%)
氨基糖苷类抗生素
【抗菌作用】
主要抗需氧G- 杆菌,（大、铜、变、克、志等）
OH
H3C H3CNH
O
H2N
HO
O
R
OH O
O
H2N
NH2
结构改造
典型药物
阿米卡星 （丁胺卡那霉素）
属氨基糖苷类抗生素中抗 菌谱最广的一种。
突出的优点是对许多肠道 G-和铜绿假单胞菌所产生 的钝化酶稳定
适用于对庆大霉素或妥布 霉素耐药的革兰氏阴性菌 感染，尤其是铜绿假单胞 菌的感染。
典型药物
【不良反应】
耳毒性：前庭功能损害—头晕，眼震颤，呕吐；耳蜗 神经损害—耳鸣，听力减退，永久性耳聋。
肾毒性 神经肌肉接头阻断 过敏反应
新斯的明或钙剂治疗
胆碱+ 乙酰辅酶 A
Ach（ 贮存型） Ca2+
Ach
氨基糖苷类
MN
突触后膜
乙酰胆碱在胆碱能神经末梢释放
氨基糖苷类抗生素
【耐药性】
细菌对氨基糖苷类耐药性主要是病原菌可产生钝化酶， 使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性；
其次是通过改变细胞壁通透性或是细胞转运系统功能异 常，阻止抗生素进入。
此外，通过基因突变使菌株核糖体靶位蛋白改变，影响 进入细胞内的抗生素与核糖体的结合。
细菌对各药之间存在部分或完全交叉耐药性。
典型药物
HO
HO
O
HO
硫酸链霉素
NHCH3
NH
H2NCHN
O
O
HO
O
OH
O
OH NH OH NHCNH2
CH3
O
CH3
麦芽酚
紫红色配合物
麦芽酚反应
典型药物
【临床应用】
本品临床主要用于抗结核，对尿道感染、肠道感染、
败血症等也有效，与青霉素联合应用有协同作用。 链霉素是治疗鼠疫和兔热病的首选药物。
缺点：易产生耐药性，对八对脑神经有损害，可引起
永久性耳聋。
典型药物
庆大霉素
（gentamicin）
是目前常用于治疗 各种革兰氏阴性菌 感染的主要氨基糖 苷类抗生素。
链霉素的水解反应式
HO
OH
O
OH
CHO
CH3 链霉糖
H3CHN
OH
HO
OH
O
CH2OH
N-甲基葡萄糖胺
硫酸链霉素
【鉴别】
本品在碱性条件下，水解生成的链霉糖经脱水重排， 产生麦芽酚，麦芽酚在微酸性溶液中与铁离子形成紫 红色配合物。此为链霉素特有的反应，称麦芽酚反应
O
OH
H+
+ Fe3+
O
Fe/3
O
O
氨基糖苷类抗生素
肺结核病人胸部X光照片
Waksman(瓦克斯曼)：俄裔美国微生物学家 1943年发现链霉素，1952年获Nobel Prize
氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类
是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷 结构的抗生素。 天然类:链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、大 观霉素和小诺霉素等； 半合成的:阿米卡星、奈替米星等。
氨基糖苷类抗生素 · 化学结构
氨基糖
苷键 氨基环醇
氨基糖苷类抗生素
【构效关系】
由氨基糖（单or双糖）与氨基醇形成的苷。 含氨基，显弱碱性，临床常被制成结晶性硫酸盐或盐酸
盐。 含多个羟基，为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，
故口服给药不易吸收，须注射给药。 由于结构上的共性，决定这类抗生素具有一些共同特点。
氨基糖苷类抗生素的耳毒性
据北京临床药学研究所分析1039例聋哑患者，在各种 致聋原因的人数中，因药物致聋的竟高达618人(59.5%)， 而药物致聋又都是小儿时因病使用氨基糖苷类抗生素引起 的。特别是多种氨基糖苷类抗生素联合应用，使很多发育 正常的儿童造成终生残疾。
实例分析
下列处方合理吗？
某男，38岁，严重呼吸道感染，药敏试验对青霉素和 庆大霉素敏感。医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治 疗。试分析该用药是否合理？
实例分析
分析：不合理。
若将青霉素和庆大霉素在同一输液中静滴，两药混合 后，前者的β-内酰胺环可与后者的氨基糖连接而致后 者失活。凡β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素体外混合 时，均产生类似结果。若临床需联用时，可将β-内酰 胺类抗生素静滴，氨基糖苷类抗生素肌注。
处方分析
分析下列处方是否合理，为什么？