三代EGFRTKI耐药机制及应对策略

三代EGFRTKI耐药机制及应对策略
三代EGFRTKI是一类针对表皮生长因子受体（EGFR）突变而设计开发
的靶向药物，已经成为非小细胞肺癌治疗的首选药物。

然而，长期使用EGFRTKI会导致耐药性的产生，限制了其临床应用。

本文将对三代EGFRTKI耐药机制进行探讨，并提出相应的应对策略。

首先，常见的三代EGFRTKI耐药机制有细胞上游信号通路的激活、EGFR突变基因的演化和外显子20插入突变。

一种常见的耐药机制是通过细胞上游信号通路的激活来逃逸EGFR的
抑制作用，从而导致EGFR的抗癌作用被削弱。

其中，KRAS突变是最常见
的机制，研究发现约30%的EGFR突变阳性患者出现KRAS突变。

其次，
MET基因的扩增和活化也是一种常见的耐药机制。

此外，HER2和MEK信号
通路的激活也与EGFRTKI的耐药性有关。

另一种重要的耐药机制是EGFR突变基因的演化。

EGFR突变基因可通
过原突变、二次突变和新突变等方式演化，以逃避EGFRTKI的抑制作用。

原突变是指EGFR突变基因的原有突变从而引起药物敏感性的丢失。

二次
突变则是指在EGFR突变基因的存在下，进一步发生突变改变药物结合的
构象，从而导致药物失效。

而新突变则是指在接受EGFRTKI治疗期间，EGFR突变基因发生新的突变。

相关研究表明EGFRT790M突变和C797S突
变是常见的演化机制。

第三个主要的耐药机制是外显子20插入突变。

这种突变通常发生在
治疗期间，导致EGFR的活性增强，从而增加肿瘤细胞的生存和增殖能力。

针对三代EGFRTKI的耐药机制，可以考虑以下应对策略。

首先，可以
通过联合使用不同机制的靶向药物来绕过耐药机制，例如可以联合使用
EGFRTKI和MET抑制剂、HER2抑制剂或MEK抑制剂。

此外，还可以通过靶
向新的耐药机制来开发新的药物，例如针对EGFR外显子20插入突变的抑
制剂。

另外，可以通过在EGFRTKI治疗中定期监测EGFR突变基因的演化，以及及时调整治疗方案来延缓耐药的进程。

综上所述，三代EGFRTKI的耐药机制包括细胞上游信号通路的激活、EGFR突变基因的演化和外显子20插入突变等。

针对这些耐药机制，可以
采取联合使用靶向药物、靶向新的耐药机制以及定期监测及调整治疗方案
的策略来应对耐药问题。

这些策略将有助于提高EGFRTKI的治疗效果，延
缓肿瘤的进展并提高患者的生存率。