Idelalisib的合成研究进展
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第47卷第2期2019年1月
广 州 化 工
Guangzhou Chemical Industry
Vol.47No.2
Jan.
2019
Idelalisib 的合成研究进展
龚雅挺
(浙江乐普药业股份有限公司,浙江 台州 318000)
摘 要:Idelalisib是全球首个高选择性口服磷脂酰肌醇3-激酶delta(PI3K-δ)抑制剂㊂Idelalisib本身并不能杀死癌细胞,其疗效主要来自于改变肿瘤细胞的免疫环境㊂近年来虽然发展了多条合成路线,但都存在着一定的局限性,比如需要高温㊁无水体系等苛刻的反应条件;用到大量的金属试剂及一些价格昂贵的试剂;需要大量的反应溶剂;反应收率低;提纯困难等等㊂本文主要对Idelalisib近年来的研究进展做一个综述㊂
关键词:Idelalisib;喹唑啉酮;合成
中图分类号:R979.1+4 文献标志码:A文章编号:1001-9677(2019)02-0014-03
作者简介:龚雅挺(1985-),男,助理工程师,主要从事药物开发和生产㊂
Research Progress on Synthesis of Idelalisib
GONG Ya-ting
(Zhejiang LEPU Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zhejiang Taizhou318000,China)
Abstract:Idelalisib is the first highly selective oral phosphatidyl inositol3-kinase delta inhibitor.Idelalisib can change the immune environment of cancer cells but can’t kill them by itself.In recent years,several synthetic routes have been developed,but there are certain limitations,such as high temperature,anhydrous system,using a lot of metal reagents,expensive reagents and solvent,low yield,hard to be purified.The research progress on synthesis of Idelalisib was reviewed.
Key words:Idelalisib;quinazolinone;synthesis
Idelalisib是由美国艾科斯公司(Icos Corporation)原研㊁吉
利德科学(Gilead Sciences)开发的全球首个高选择性口服磷脂
酰肌醇3-激酶delta(PI3K-δ)抑制剂㊂其作用于PI3K通路,可
选择性阻断PI3K-δ亚基(p110-d),Idelalisib本身并不能杀死
癌细胞,疗效主要来自于改变肿瘤细胞的免疫环境㊂该药于
2014年7月经美国FDA批准上市,商品名为Zydelig,用于和
利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病
(CLL)㊁作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)
和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)㊂
Idelalisib化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-
6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮,结构式如图1所示
㊂
图1 Idelalisib结构
Fig.1 The structure of Idelalisib
1 Idelalisib的研究进展
关于Idelalisib的合成最早是由美国艾科斯公司(Icos
Corporation)报道[1],该方法以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原
料,经酰胺化反应之后,与N-Boc-L-2-氨基丁酸缩合,再经
还原㊁环化㊁水解得到喹唑啉酮中间体,再去6-溴嘌呤偶联得
到目标化合物,其过程如图2所示
㊂
图2 艾科斯公司报道的合成路线
Fig.2 Synthetic route of Idelalisib by Icos Corporation
该方法虽然成功地合成出了Idelalisib,并对其结构进行了
确证,但是仍然存在一些显著的缺陷,比如:
(1)在合成中间体4的过程中必须经历中间体3,而中间体3
极其不稳定,遇水即刻分解,导致这步收率偏低;
(2)还原硝基采用的是Zn/HOAc体系,反应得到的副产物
第47卷第2期龚雅挺:Idelalisib 的合成研究进展15
锌盐难以处理,并易造成重金属残留;
(3)最后一步偶联反应用的是6-溴嘌呤,其价格昂贵,且该步反应收率不高,产物需要经过柱层析才能提纯㊂
Xu [2]报道了以R -2-羟基丁酸酯与6-氨基-9H -嘌呤在离去试剂及缚酸剂的作用下先发生亲核取代反应,生成中间体S -2-(N -9H -嘌呤-6-基)氨基丁酸酯,之后与2-甲酸-3-氟苯胺在催化剂的作用下发生酰胺化反应生成中间体S -2-(N -9H -嘌呤-6-基)氨基-N -(2-甲酸-3-氟苯基)丁酰胺,最后在醋酐的作用下与苯胺发生环合,得到目标产物,其过程如图3所示
㊂
图3 Xu 报道的合成路线
Fig.3 Synthetic route of Idelalisib by Xu
该方法的局限性在于,第一步R-2-羟基丁酸酯与6-氨基-9H -嘌呤反应以及第三部环合时,都需要在120~130℃的条件下进行,反应条件比较苛刻;第二步S-2-(N -9H -嘌呤-6-基)氨基丁酸酯与2-甲酸-3-氟苯胺的反应需要用到三甲基铝或者正丁基锂,对反应体系的水分要求非常高,且存在较大安全隐患,不利于操作;因此该方法也不适用于工业生产㊂
Dong [3]报道了以2-氨基-6-氟苯甲酸为起始原料,先与N-叔丁氧羰基-L-2-氨基丁酸在吡啶和亚磷酸三苯酯的作用下发生缩合反应,之后再与苯胺环合,得到中间体1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基-(S )-叔丁氧羰基甲酸酯,该中间体不经过纯化直接在三氟乙酸的作用下发生水解反应,得到中间体(S )-2-(1-氨基苯基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H )-酮,之后再与6-氯嘌呤在三乙胺作用下发生偶联,得到目标产物,其过程如图4所示
㊂
图4 Dong 报道的合成路线
Fig.4 Synthetic route of Idelalisib by Dong
该方法的局限性在于溶剂用量非常大,比如第一步缩合反应,溶剂用量达到了2-氨基-6-氟苯甲酸投料量的50倍,同时最后偶联时的溶剂用量也达到了投料量的13倍,后续溶剂回收的压力非常大;另外,与苯胺的环合反应以及与6-氯嘌呤的缩合反应的反应温度都超过了100℃,反应的总收率只有48%,因此该方法也不适用于工业化生产㊂
Li 等[4]报道了以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料,在缩合剂的催化下与苯胺发生酰胺化反应,之后继续在缩合剂的催化下与N -Boc-L-2-氨基丁酸反应,得到中间体(S )-[1-(2-氟-6-硝基-苯甲酰)-苯基-氨基羰基]-丙基-氨基甲酸叔丁酯,之
后在金属试剂的作用下发生还原反应,再在三氟乙酸的作用下发生水解反应,最后与6-卤代嘌呤进行偶联得到目标产物,其过程如图5所示
㊂
图5 Li 报道的合成路线
Fig.5 Synthetic route of Idelalisib by Li
该方法总体设计思路上与美国艾科斯公司报道的路线相似,虽然在酰胺化反应以及与N -Boc-L-2-氨基丁酸缩合反应时,使用了缩合剂代替酰化试剂,减少了对设备的腐蚀,但是在还原硝基的时候依然用到了大约于投料量7倍金属还原剂,产生大量固废的同时对环境造成较大污染,也不利于工业化生产㊂
Huang 等[5]报道了一种更加简便㊁有效地合成Idelalisib 的方法,该方法以2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺为起始原料,经过还原㊁缩合㊁环化㊁偶联及水解五步得到目标产物,总收率可以达到53%,其过程如图6所示
㊂
图6 Huang 报道的合成路线
Fig.6 Synthetic route of Idelalisib by Huang
该方法新颖之处在于,在氯甲酸异丁酯(IBCF)与N -甲基吗啡啉(NMM)的作用下,N -Boc-L-2-氨基丁酸是与氨基的氮原子缩合,而不是像其他文献报道的一样,与酰胺的氮原子缩合,因此在分子内环合时会有较大的难度,只有在六甲基二硅氮烷(HMDS)与碘的作用下才能顺利环合㊂
该方法的局限性在于,用到了如六甲基二硅氮烷(HMDS)及碘等昂贵试剂,并且大大过量,导致整个反应的成本比较高,不利于产业化㊂
Oruganti 等[6]报道了以2-氨基-6-氟苯甲酸为起始原料,先与2-乙酰氧基丁酰氯发生酰化反应,之后与苯胺在三氯化磷的
(下转第27页)
第47卷第2期张倩:气体水合物相平衡研究进展27
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(上接第15页)
作用下发生环合反应,再经过水解反应脱去乙酰基保护,之后有两种选择,一是与保护的氨基嘌呤进行偶联,最后脱去保护基得到目标产物;二是直接在手性试剂的作用下与6-氨基嘌呤偶联得到目标产物[6],其过程如图7所示
㊂
图7 Oruganti 报道的合成路线
Fig.7 Synthetic route of Idelalisib by Oruganti
该方法的局限性在于整个反应步骤比较长,经历了多次保护与脱保护,整个反应过程原子经济性差,成本高;同时又用到了诸如三氯化磷等高腐蚀性的原料,对环境污染较大;另外,使用路线二的时候还需要用到手性试剂来得到光学纯的产
物,不利于工业化生产㊂
2 结 语
综上所述,Idelalisib 虽然是一类非常有用的药物,但是在其生产过程中始终存在着一定的局限性,主要体现在原料成本高㊁反应能耗高㊁条件苛刻㊁高污染㊁操作性差,因此,开发一条低成本㊁低能耗㊁环境友好㊁操作性好的路线,将是未来对Idelalisib 感兴趣的药物工作者必须要攻克的难题㊂
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